全 文 ：第24卷 第7期
2012年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 7
Jul., 2012
文章编号：1004-0374(2012)07-0680-06
Stat5及JAK-Stat5通路
杨　磊1,2，韩曜平1，顾志良1*
(1常熟理工学院生物与食品工程学院，常熟 215500；2苏州大学基础医学与生命科学学院，苏州 215123)
摘　要： 信号转导与转录因子 (Stats)家族是一个由 7个成员组成的转录调控家族，其中 Stat5由于在多种
细胞因子刺激时均可起到重要作用而引起了广泛的关注。Stat5具有两种不同类型，即 Stat5a和 Stat5b，它
们均可被多种细胞因子所激活，启动 JAK-Stat5信号通路，从而调节相应基因的表达。在两种 Stat5的激活中，
特殊位点的丝氨酸和酪氨酸的磷酸化对 Stat5的激活起重要的作用。对信号通路严格的控制对于生物体来说
具有重要的意义，在 JAK-Stat5信号通路中，以 SOCS3为代表的 SOCS家族对 JAK-Stat5的负反馈调节具
有重要作用。
关键词：Stat5；信号通路；磷酸化；反馈抑制
中图分类号：R392.11　　文献标志码：A
Stat5 and JAK-Stat5 pathway
YANG Lei1, 2, HAN Yao-Ping1, GU Zhi-Liang1*
(1 College of Biology and Food Technology, Changshu Institute of Technology, Changshu 215500, China; 2 College of
Basic Medicine and Life Science, Soochow University, Suzhou 215123, China)
Abstract: Signal transducers and activators of transcription (Stats) are a family of latent transcription factors, which
is comprised of 7 members and mediate multiple signals. Among Stats, Stats5 was highly concerned for it key role
in multiple external and internal stimuli. Stat5 has two different types: Stat5a and Stat5b, both can be activated by
various cytokines and hormones, activated Stat5 can promote JAK-Stat signal pathway, and then regulate the ex-
pression of target gene. In both types of Stat5, phosphorylation of some serines and tyrosines are important for the
activation of Stat5. Strict control of the signal pathway is important for organism. In JAK-Stat5 signal pathway, the
SOCS family plays an important role in negative feedback.
Key words: Stat5; signal pathway; phosphorylation; negative feedback
收稿日期：2012-03-13； 修回日期：2012-05-14
基金项目：国家自然科学基金项目(31072025)
*通信作者：E-mail: zhilianggu88@hotmail.com; Tel:
0512-52251562
细胞因子刺激可以激活多种信号转导途径包括
Ras-Raf-MEK-MAPK途径、JAK-Stat信号途径等。
其中，JAK-Stat信号途径最初是在研究干扰素受体
时发现的，目前已发现多种细胞因子刺激可以激活
这个途径。在正常生理状况下，JAK和其下游的
Stats被一系列正负调控机制所调节，从而保持着动
态稳定 [1]。在细胞因子刺激时，受体偶联的 JAKs
被激活，从而磷酸化 Stat蛋白 C端的 Tyr残基，磷
酸化的 Stats通过其 SH2区形成同源或异源二聚体
后转移到细胞核内和靶基因结合，从而调控靶基因
表达 [2]。
信号转导与转录因子 (signal transducers and acti-
vators of transcription, Stats)广泛存在于细胞浆中，
目前发现 Stats家族有 7个成员：Stat1~4、Stat5a、
Stat5b和 Stat6，研究表明 Stats家族成员都具有高
度保守的分子结构 [2]，并且都可在多种信号途径中
发挥作用，对先天性免疫、获得性免疫、细胞增殖、
分化、存活等产生重要影响 [3]。Granillo等 [4]研究
表明，不同 Stat家族成员在信号通路上可以互相影
响，从而影响其调节基因表达的能力。在 Stats家
杨　磊，等：STAT5及JAK-STAT5通路第7期 681
族中，Stat5由于在调节细胞增殖、细胞分化、动物
生长及癌症相关信号途径中发挥重要的作用而引起
了广泛的关注。研究表明，Stat5包括两种由不同基
因编码的亚型，即 Stat5a和 Stat5b。对不同物种
Stat5a和 Stat5b的研究表明，两者具有高度同源性，
最高可达 96%。Stat5的两种形式可形成同源或异
源二聚体，二聚体形式的 Stat5可转移到细胞核内，
具有转录激活能力。虽然对 Stat5的研究已有了一
段时间，但是随着近几年很多相关新技术的不断成
熟，对 Stat5的研究也越来越深入。最近，Zhu等 [5]
使用 ChIP-seq技术对整个基因组范围内与 Stat5相
结合的基因进行研究表明，在 GH (生长激素 )刺
激时， Stat5过表达的MEF (小鼠胚胎成纤维细胞 )在
基因组范围内 Stat5的结合位点比野生型高 5倍，
表明 Stat5 在调节基因表达中发挥着重要作用，同
时与以前的研究相比，与 Stat5相关的基因表达调
控模式尚有很多未被完全阐明。因此，本文对 Stat5
两种不同亚型的结构、作用机制及 JAK-Stat通路等
方面做一综述，以便能更好的把握 Stat5的作用机
制，为今后进一步研究 Stat5及 JAK-Stat通路对动
物体的作用机制等打下基础。
1　Stat5及其结构特点
1.1　Stat5的结构简介
Stat5最初是从绵羊乳房的表皮细胞中分离出
来的，由于其对催乳素刺激有特异的反应而被确定
为信号转导因子。氨基酸序列分析表明，Stat5和 Stat
家族的其他成员具有保守的氨基酸序列，并且都包
含有一个 SH2结构域和 一个 SH3结构域 [6]。Stat5
蛋白具有 6个保守的结构域，包括氨基端结构域、
卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、
SH2/酪氨酸活化结构域和羧基端的转录活化结构
域 [7]。研究表明，有两种不同的 Stat5 蛋白，即
Stat5a和 Stat5b ，在氨基酸序列上，它们有 96%的
同源性，两者的主要不同点位于 C端的磷酸化区域
和转录激活区域。人类编码 Stat5b的基因位于染色
体 17q21.2上 [8]，大鼠的位于 10q32.1上，小鼠的
位于 11号染色体，鸡的位于 27号染色体上。Stat5b
在人类和啮齿动物具有高度同源性 [9]。未被修饰的
蛋白相对分子质量约为 92 000，去羧基端修饰后的
相对分子质量为 80 000，修饰后蛋白比未修饰的更
稳定，表明其羧基端在转录调控中起去磷酸化作用。
在小鼠中，Stat5a基因全长 30 kb，包括 20个外显子，
其中初始密码位于外显子 3上，终止密码位于外显
子 20上。与人类基因组 DNA进行比较，它的内含
子和外显子基因边界与人类的基因完全相同。
1.2　Stat5中重要的氨基酸位点
在 JAK-Stat5信号通路中，Stat5 C端的 Tyr (Stat5a
Tyr694和 Stat5bTyr699[10])的磷酸化对于 Stat5二聚
体的形成、核转移及 Stat5的 DNA结合能力具有重
要的作用。用不同的激素或生长因子刺激细胞时，
Stat5还具有不同的 Ser磷酸化形式。Barash[11]研究
发现，在 PRL刺激的细胞中，Stat5a的 Ser725、
799和 Stat5b的 Ser730可被磷酸化。Park等 [12]的
研究表明，在 GH刺激细胞时，Stat5中 Ser同样可
被磷酸化，这些磷酸化的 Ser可以调节 Stat5的转
录活性，并且这种调节是依赖于启动子的调节方式，
即在不同的启动子中，Stat5的调节作用是不同的，
这对调节 Stat5不同靶基因的表达具有重要意义。
尽管这些 Ser位点的磷酸化对于转录活性最大化并
不是必需的。Yamashita等 [13]在 Stat5b中还发现了
另外一个 Ser磷酸化位点，即 Ser715，该位点对转
录活性最大化具有重要作用。同时，Kloth等 [14]通
过代谢标记和位点特异性突变研究表明，在 EGF
刺激的细胞中，除了 Tyr699对于 Stat5b转录调节
活性是必需的之外，还有 3个 Tyr的磷酸化对于转
录调节具有重要的作用，即 Tyr725、Tyr740、Tyr743。
最近，又在 Stat5b中发现一个新的 Ser磷酸化位点
即 Ser193，Mitra 等 [15]研究表明，Ser193的持续激
活可能与造血系统疾病有关 。
另外，对 Stat5基因位点多态性的研究表明，
Stat5b序列核苷酸的突变和机体发育有密切的关系。
Zhao等 [16]对京海黄鸡的研究表明，京海黄鸡C-1591T
的突变与首次产卵的时间有密切的关系，而 G-250A
的突变与孵化重量及 300日龄鸡的体重有关。
2　Stat5的作用及JAK-Stat5通路
2.1　Stat5作用简介
Stat5是在研究催乳素刺激乳房上皮细胞时发
现的，由于在催乳素刺激乳房上皮细胞时它能起到
主要的调节作用，并对 β-酪蛋白启动子的激活具
有重要作用而被命名为乳腺特异的转录因子 (mam-
mary gland factor, MGF)。后来研究发现它和 Stat家
族其他成员具有很高的相似性而被命名为 Stat5。
Stat5的两种不同形式在功能上具有很多的重叠性，
在许多细胞因子包括催乳激素、生长激素、促红细
胞生成素、白血病抑制因子 (LIF)、睫状神经因子
(LIF)、瘦素、血小板生成素和白介素 2、3、5、6
生命科学 第24卷682
等刺激时，Stat5都可被激活 [17-18]，激活的 Stat5可调
控一系列下游靶基因包括细胞调节因子 cyclin D1、
cyclin D2、p21WAF/Cip1和 p27kip，抗凋亡基因 Bcl-xl、
Bcl-2以及一些分化调节基因等的表达，从而对维
持细胞正常功能、调节细胞增殖与分化起到重要的
作用 [19]。尽管在大多数物种中，Stat5均可促进细
胞生长，但Yu等 [20]研究表明，在某些特殊的细胞类
型中，Stat5的缺失可以促进细胞增殖。另外，有研
究表明，Stat5与癌症具有密切的联系，抑制 Stat5a
和 Stat5b可诱导培养癌细胞大量死亡，抑制癌细胞
生长 [21-22]。Tang等 [23]的研究表明，Stat5a和 Stat5b
可通过不同的方式调节乳腺癌细胞的行为。
虽然在大多数情况下 Stat5的两种不同形式在
功能上具有重叠性，但是通过 Stat5单一或同时敲
除的研究表明，两种不同的 Stat5发挥的作用并不
是完全相同的。Liu等 [24]通过对 Stat5a敲除的小鼠
研究表明，与野生型的小鼠相比，Stat5a敲除的小
鼠在生长发育及小鼠的大小、体重和繁殖力等方面
没有明显的区别；但进一步研究发现，Stat5a敲除
的小鼠在妊娠结束后乳房小泡发育不足，导致在分
娩后由于乳腺分化不足而不能泌乳。这个结果表明，
Stat5a是乳腺产生和催乳信号途径中的关键因子。
同样地，Udy等 [25]对 Stat5b敲除的小鼠研究表明，
敲除 Stat5b导致由垂体分泌的生长激素引起的和性
别二化性相关的反应缺失。在雄性小鼠中，身体增
长率和雄性特异的肝脏基因的表达量减少到和雌性
中一样多，而一般在雌性中占主导地位的基因则显
著增加，量介于野生型雄性鼠和雌性鼠之间。这些
结果说明，Stat5b在调节由 GH引起的肝脏和其他
靶组织的性别二化性方面起重要作用。另外，对同
时敲除 Stat5a和 Stat5b的小鼠的研究表明，Stat5a
和 Stat5b同时敲除的小鼠卵巢中黄体发育发生缺
陷，雌性小鼠有不育症状；但是雌性不育在 Stat5a
或 Stat5b单独敲除的小鼠中并没有观察到。在基因
层面上，Basham等 [26]还通过 siRNA介导的 Stat5
敲除等技术的发现，Stat5的两种形式所调节的靶基
因并不是完全相同的。
在过去的 10年当中，科学家开始对 Stat家族
中的基因突变所产生的结果进行研究。对 Stat5b基
因突变的患者的研究表明，患者表现出生长激素不
应性综合征 (GHIS)、严重的胰岛素样生长因子 -1
不足 (IGFD)以及严重的出生后生长迟滞 [10, 27]。
2.2　JAK-Stat5信号通路
Stat5作为下游信号因子在细胞因子信号途径
中发挥着重要的作用。细胞未被细胞因子和激素刺
激时，Stat5以单体的形式广泛存在于细胞质中，同
时在细胞膜近端的区域，JAK激酶与许多受体胞内
结构域相结合。配体结合后，JAK激酶被激活而具
有了催化活力，同时，受体胞浆区的酪氨酸残基被
磷酸化，这个磷酸化位点被 Stat5的 SH2区域所识
别，从而促使 Stat5在细胞内聚集。激活的 JAK激
酶磷酸化 Stat5的酪氨酸残基，磷酸化的 Stat5与其
受体分离，形成同源或异源二聚体甚至有的情况下
形成四聚体，转移到细胞核中，通过与特异的 DNA
序列结合而激活或抑制转录 [28-29]。Farrar等 [29]研究
表明，Stat5不同聚体形式是影响其转录活性的关键。
Stat5转录激活的特异性是由其 SH2结构域和特异
的受体磷酸化酪氨酸的结合所决定的。Stat5转录激
活活性需要辅因子 CBP/p300(8)和 NCoA-1，并且
还需要去乙酰化酶活性 [30-31]。
在 JAK-Stat5信号通路中，Stat5被激活后进入
细胞核调控靶基因表达的机理，目前仍在研究阶段。
以 GH/IGF-I生长轴为例，在有 GH刺激时，体内
的 JAK激酶被磷酸化而激活，激活的 JAK激酶磷
酸化 Stat5b，磷酸化的 Stat5b形成同源或异源二聚
体，然后转移到细胞核内，与 IGF-I基因的启动子
结合，促进 IGF-I基因的表达。在有 GH刺激时，
磷酸化的 Stat5b可以和 IGF-I启动子不同位点结合，
结合位点在不同物种中是具有保守性的 [32-33]。JAK-
Stat5信号通路见图 1。
2.3　JAK-Stat5通路的负向调控
在机体内，所有的信号通路都必须受到严格的
调控，以免引起过度的激活或失活，产生紊乱。
Wakao等 [35]研究表明，持续激活的 Stat5a和 Stat5b
可通过 PPARγ在没有胎牛血清 (FBS)的情况下促进
脂肪细胞分化。在体内，JAK-Stat5的负向调控主
要是反馈抑制型的，即在细胞因子的刺激下促进某
种蛋白的表达，而这种蛋白反过来又可以抑制信号
通路，其中典型的例子就是 SOCS家族成员，SOCS
家族成员可通过使 JAKs失活、阻碍 Stats接近受体
结合位点以及使信号转导蛋白被蛋白酶体降解等多
种途径来抑制信号通路 [36-38]。近期又发现另外一个
因子成纤维生长细胞因子 21(FGF21)也可通过反馈
调节的方式来抑制信号通路 [39]。另外，还有以下几
种途径可以负向调控 JAK-Stat5信号通路：依赖于
蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP)的抑制途径、依赖于活化
Stats蛋白抑制因子的抑制途径、依赖于泛素 -蛋白
酶体的蛋白降解途径和依赖于丝氨酸去磷酸化的抑
杨　磊，等：STAT5及JAK-STAT5通路第7期 683
制途径等 [40]。
3　展望
信号转导与转录激活因子作为一个大的家族，
在调节机体对细胞因子和激素刺激时发生的反应中
起重要作用。Stat5a和 Stat5b作为信号转导与转录
因子家族中的成员，在生长激素 (GH)、催乳素、
促红细胞生成素等刺激时，特定位点发生磷酸化反
应，从而激活 JAK-Stat5信号通路以促进或抑制相
应基因的表达，使得机体能够维持稳态。因此，充
分了解 Stat5的结构及 JAK-Stat5信号通路对进一步
研究某些特定的生理功能有重要的意义。众所周知，
在细胞因子刺激下，Stat5蛋白会被磷酸化，但是到
底在生理情况下 Stat5有多少氨基酸可被磷酸化，
不同的磷酸化方式到底起什么作用。这些内容目前
仍在进一步的研究当中，并且不断有新的磷酸化位
点被发现。当然，在 JAK-Stat5通路的研究中，仍
有很多问题尚待探索，如 Stat5作为信号分子是与
下游靶基因的什么位置结合，结合后又如何促进或
抑制靶基因的表达等等，这些工作都需要去探索，
去验证。另外，还可以看到，Stat5在很多和动物体
生长相关的途径中起重要的作用，这就促使我们去
思考如何对 Stat5调节的信号通路进行控制使得人
类能够得到更大的收益，在动物生产中获得更多的
肉、蛋等食品。虽然，已有一些课题组开始在生产
动物 (牛 )上研究 Stat5在 GH-IGFI中的作用机制，
但是当前的主要研究还是在小鼠等模式生物中和
Stat5相关的病理性研究上，而对一些生产相关的动
物，如鸡、猪等的与生产相关的性状上研究较少。
因此，进一步在这些方面进行研究是十分必要的。
在机体内，信号转导必须受到严格的控制，否
则就有可能造成机体紊乱，导致疾病。在 JAK-
Stat5信号通路中，很多的正负调节方式已被揭示，
目前仍有新的调节因子被发现。生物体，特别是高
等生物的转录是被多种途径所调控的，这就促使我
们不断去探索是否有其他途径在 JAK-Stat5途径中
起调节作用，这也为进一步研究某些特殊病理打下
坚实的理论基础。
[参　考　文　献]
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• 简讯 •
世界第一款迈入临床级别的“无血清培养基”问世
一直以来，细胞培养最多只是用到科研级别的无血清培养基，因为，世界范围内，还没有一款临床级
别的无血清培养基出现过，这也是造成国内很多细胞治疗效果差强人意的一个重要原因。
一款由北京京蒙高科干细胞科技有限公司 (简称：京蒙干细胞 )自主研发、生产的迈向临床级别的
“S&XFM-CDTM间充质干细胞无血清培养基”已悄然问世，一举打破了这一严重制约细胞治疗产业向纵深
方向发展的关键技术瓶颈，填补了世界培养基市场的技术空白。
培养基的品质关系到所培养出的细胞的质量，所有人类细胞治疗所用的细胞培养液，都要求必须采用
无动物成分的无血清培养基作为原材料，这也是为在细胞治疗过程中，有效避免因输注含有外来物质的细
胞而引发不可预见的免疫反应。
当前，行业中大多数的细胞培养，都还处于采用胎牛血清培养基的状态中。而京蒙干细胞，已开始针
对脐血干细胞、CIK细胞、T细胞、DC细胞、LAK细胞、各种来源的MSC细胞，进行无动物成分、化学
成分明确的无血清培养基生产。
目前，“S&XFM-CDTM间充质干细胞无血清培养基”已正式进入国家药监局关于第三类医疗器械 (体
外诊断 )的临床级别申报阶段。京蒙干细胞无血清培养基产品与技术的推出对有效规范国内细胞治疗市场
有着极为重大的现实意义。