全 文 ：第25卷 第10期
2013年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 10
Oct., 2013
文章编号：1004-0374(2013)10-1008-07
收稿日期：2013-03-31；修回日期：2013-05-29
基金项目：国家自然科学基金项目(31000960)；云南
省应用基础研究项目(2010ZC054)
*通信作者：E-mail：yuzhusong@kmust.edu.cn；Tel：
0871-5939528
细菌对抗菌肽的耐受机制
刘　娃，纪森林，宋玉竹*
(昆明理工大学生命科学与技术学院分子诊断工程技术中心，昆明 650500)
摘　要： 抗菌肽广谱、高特异、高生物活性等特点决定其具极大的临床应用潜力，然而抗菌肽的耐受是其
药物开发必须重视和亟待克服的问题。从生物学的观点看，部分细菌可以产生抗菌肽，其必定存在逃避自
身抗菌肽作用的机制；从进化的观点看，宿主和病原体之间是相互抑制、相互逃避、相互适应的关系，细
菌在漫长的进化中会形成应对抗菌肽的特殊机制。抗菌肽对细菌存在多种作用机制，其核心是依赖于与细
胞膜相互作用或进入细胞，进而改变膜完整性或干扰胞内生理生化反应导致细菌死亡；而细菌通过减弱抗
菌肽结合、降低抗菌肽有效浓度等方式产生对抗菌肽的耐受。这些耐受机制也为抗菌肽类药物开发提供重
要的启示。
关键词：抗菌肽；耐受机制；协同进化
中图分类号：Q516；R978.16　　文献标志码：A
Mechanisms of antimicrobial peptide resistance
LIU Wa, JI Sen-Lin, SONG Yu-Zhu*
(Engineering Research Center for Molecular Diagnostics, Faculty of Life Science and Technology, Kunming University of
Science and Technology, Kunming 650500, China)
Abstract: Antimicrobial peptides (AMPs) are considered as potential anti-infective agents because of their broad-
spectrum, highly effective and specific activities. Resistance to AMPs is an obstacle that must be paid more attention
and overcome. From biological viewpoint, some bacteria can produce AMPs, so they should own certain strategy to
tolerate their own AMPs. Moreover, in evolutionary perspective, host-pathogen interaction is the result of mutual
struggle, evasion and adaptation over millions of years, so microbes might develop some strategies against AMPs.
There are a variety of mechanisms that AMPs act on bacteria, among which the most important mechanisms are that
the AMPs interact with cell membrane or enter into bacteria, resulting in the death of bacteria by altering the
integrity of the membrane or disturbing intracellular physiological and biochemical reactions. On the contrary,
bacteria can tolerate AMPs by weakening the binding of AMPs and decreasing the effective concentration of AMPs.
These resistance mechanisms provide us inspiration for the drug development of AMPs.
Key words: antimicrobial peptides; resistance mechanisms; host-pathogen co-evolution
抗菌药物是 20世纪化学治疗药物中最伟大的
发现之一，该类药物的发现极大地降低了感染性疾
病死亡率 (以美国为例，从 1900年的 7.97‰下降
到了 1980年的 0.36‰)。但是，抗菌药物大量使用
也导致日益严重的微生物耐药现象。据统计，2007
年美国人口中由甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌
(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA)
感染致死人数达到 1.7万，远超过艾滋病 (acquired
immunodeficiency syndrome, AIDS)致死率 [1]。因此，
新型抗菌药物研发成为近年研究热点。抗菌肽是生
物天然免疫重要的效应分子，具有广谱性、高特异
性、高生物活性等特点，同时还具有调节宿主免疫
刘　娃，等：细菌对抗菌肽的耐受机制第10期 1009
的作用，有着极大的临床应用潜力 [2]。目前已有多
种抗菌肽进入临床试验，其是否会导致严重耐受现
象备受关注。从生物进化的角度来看，抗菌肽耐受
现象极可能发生，目前已有细菌耐受抗菌肽及相关
机制的报道。
1　细菌极可能耐受抗菌肽——理论观点
1.1　生物学的观点
很多细菌可产生抗菌肽 (称为细菌素，bacter-
iocins)[3]，目前已发现的细菌素约 120种，部分由
常见病原菌产生。为避免自身伤害，菌株必然存在
逃避自身抗菌肽作用的机制。以 II型细菌素为例，
微生物合成细菌素存在通用基因结构模式，包括前
细菌素编码基因、免疫基因、转运基因以及转移到
胞外相关的辅助基因，其中免疫基因起到逃避自身
细菌素的作用 [3]。研究表明，不同细菌素间存在交
叉耐受现象，如产 Nisin和 Lactococcin A的乳酸乳
球菌 (Lactococcus lactis)对其他细菌来源的 Pediocin
PA-1、Curvacin A、Sakacin P和 Enterocin A敏感性
较低 [4]。而在抗菌肽与抗生素间也存在此现象，
Bayer等 [5]在对金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus
aureus)的研究中发现了达托霉素与阳离子抗菌肽间
的交叉耐受。多数细菌素由质粒编码 [3]，而质粒转
移是抗生素耐受的重要机制。1999年，在 S. aureus
中已发现质粒介导的抗菌肽耐受 [6]；近年来又发现
了在铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)中由
质粒、转座子和整合子介导的抗菌肽耐受 [7]。所以
从理论上推测，抗菌肽大规模投入临床使用可能会
通过耐受质粒的传播而造成耐受扩散。
1.2　进化的观点
宿主与病原体间是相互抑制、相互逃避、相互
适应的关系。病原体需黏附并侵入宿主细胞，逃避
宿主免疫；宿主防止病原体侵入造成组织损坏，这
种相互作用是持续、高度动态的协同进化过程。抗
菌肽是生物内在免疫的重要分子之一，从宿主与病
原体协同进化角度来看，病原体在侵袭宿主过程中
必然发展出应对抗菌肽作用的策略 [8]。
从生态角度来看，微生物产生抗生素的生物学
意义之一是杀灭其周围的微生物，在争夺生存资源
中取得优势。抗生素临床应用加速了微生物的进化，
导致抗生素耐受。与之类似，抗菌肽是一类具高度
多样性的分子，它们是在宿主与微生物协同进化中
产生的，可能是防止或延迟微生物耐受的一种策
略 [9]，如将某些抗菌肽大规模应用于临床可能会加
速微生物对抗菌肽的耐受，进化生物学家已用数学
模型证明了此种可能 [10]。Perron 等 [11]使用含有低
于最小抑菌浓度的 Pexiganan培养基对荧光假单
胞菌 (Pseu-domonas fluorescens)和大肠埃希氏菌
(Escherichia coli)进行连续传代培养，诱导出了对
Pexiganan的耐受。2012年，Habets等 [12]发现经实
验诱导产生的耐 Pexigannan 的 S. aureus对人类防
御素 (defensin)产生交叉耐药性，这进一步提示抗
菌肽药物临床应用也可能面临与经典抗生素一样的
耐受现象。
总之，从生物和进化角度来看，微生物应有特
殊机制应对抗菌肽的杀灭，而抗菌肽的临床应用则
可能会加速耐受现象产生。
2　抗菌肽对细菌的作用机制
目前对抗菌肽的作用机制尚未完全明了，公认
的观点是抗菌肽通过静电与细菌结合进而发挥作用
(图 1)。抗菌肽在生理条件下一般带正电荷，与细
菌表面的脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS)、磷壁酸
(teichoic acids)等带负电荷的分子之间发生静电吸
引。另外，抗菌肽与细菌之间的结合也可能由受体
介导 [13]。随后，抗菌肽与膜表面的脂质头部 (带负
电荷 )结合，以平行于膜的方向与靶细胞膜相互作
用，当达到一定浓度后产生后续生物学效应，即细
菌膜完整性缺失，胞内物质外漏进而死亡。
关于抗菌肽如何破坏细胞膜完整性有多种模
型。其中，聚集模型 (aggregate model)与虫洞模型
(toroidal pore model)较为相似，认为抗菌肽与脂质
之间形成微团样结构，导致靶细胞出现大小不定、
维持时间长短不一的孔道，不同的是聚集模型中
抗菌肽没有固定的方向而虫洞模型中抗菌肽沿垂直
于细胞膜的方向排列。抗菌肽也可通过桶板模型
(barrel-stave model)形成孔道，这种孔道较为致密，
不含细胞膜脂质成分，大小均一，抗菌肽亲水面朝
向孔腔，疏水面朝向膜 [14]。地毯模型 (carpet model)
认为抗菌肽以平行于细胞膜的方向排列于细胞表
面，当聚集到一定浓度时，磷脂稳定性下降进而造
成细胞膜完整性丧失 [15]，这种作用模型与去污剂作
用相似。
部分抗菌肽并不引起膜通透性变化，但仍能导
致细菌死亡，表明抗菌肽存在胞内作用机制。来源
于牛中性粒细胞的 α螺旋抗菌肽 indolicidin可以抑
制 E. coli DNA和 RNA的合成 [16]，PR-39能影响 E.
coli蛋白质的合成 [17]。除影响 DNA、RNA和蛋白
生命科学 第25卷1010
质合成外，抗菌肽也可影响蛋白质正确折叠，使错
误折叠蛋白质堆积导致靶细胞死亡，如 Pyrrhocidin
可与 E. coli分子伴侣 DnaK结合导致蛋白质不能正
确折叠，这种结合作用具有立体结构特异性 [18]。
Schroeder等 [19]报道，在厌氧条件下，通过硫氧还
蛋白系统降低分子内二硫键能增强人类防御素对肠
道共生菌的杀灭作用。
除上述机制外，抗菌肽还可通过抑制细菌生物
膜 (biofilm)的形成辅助杀灭细菌。在对 P. aeruginosa
的研究中发现，LL-37能够正调节 IV 型菌毛基因
提高细胞能动性，细胞表面持续运动代替了生物膜
形成，降低了 P. aeruginosa生物膜总量，减弱了细
菌自我保护能力，使其在感染过程中易被抗菌肽杀
灭 [20] 。
虽然抗菌肽有多种作用机制，其核心是依赖于
与细胞膜相互作用或进入细胞，进而改变膜完整性
或干扰胞内生理生化反应导致细菌死亡。
3　细菌耐受抗菌肽的机制
抗菌肽通过静电相互作用结合并积聚于细菌细
胞膜上进而发挥作用是抗菌肽的优势，同时也是细
菌对其产生耐受的重要靶点。细菌可以通过以下主要
方式抵御抗菌肽的作用 (图 1)：分泌蛋白酶降解胞
外抗菌肽、降低细胞外膜负电荷减少抗菌肽的结合、
修饰细胞外膜屏蔽抗菌肽、排出已进入细胞内的抗
菌肽、改变膜流动性以及调节宿主抗菌肽表达等。
3.1　分泌蛋白酶降解抗菌肽
抗菌肽富含碱性氨基酸残基，易被蛋白酶水解，
尤其是线性抗菌肽和 α螺旋抗菌肽。S. aureus分泌
V8蛋白酶与金属蛋白酶 Aureolysin，肠道沙门氏菌
(Salmonella enterica) 分泌 PgtE, P. aeruginosa 分泌
弹性蛋白酶与碱性蛋白酶，E. faecalis分泌明胶酶，
化脓性链球菌 (Streptococcus pyogenes)分泌半胱氨
酸蛋白酶，这些蛋白酶都可使 LL-37降解 [21-23]。
细菌对抗菌肽的耐受不全依赖于蛋白酶的产
生。龈紫单胞菌 (Porphyromonas gingivalis)可耐受
多种抗菌肽，可能与其表达的蛋白酶有关。然而，
Bachrach等 [24]构建的抗菌肽 D异构体对 P. gingivalis
蛋白酶耐受，但对 P. gingivalis仍无明显抑制作用。
Senyürek 等发现 P. aeruginosa分泌的蛋白酶可以水
解 Dermcidin 衍生肽，但蛋白酶基因缺失的 P.
aeruginosa仍对 Dermcidin衍生肽耐受。所以，细
菌对抗菌肽的耐受可能不依赖于蛋白酶的产生，或
存在其他机制诱导细菌对抗菌肽的耐受 [24]。
3.2　改变细胞外膜所带电荷
改变细胞外膜成分降低其电负性，从而降低抗
菌肽与膜结合是细菌对抗菌肽耐受的另一重要机
制。Peschel等 [25]通过对抗菌肽耐受的 S. aureus和
木糖葡萄球菌 (Staphylococcus xylosus)进行诱变，
得到了对抗菌肽敏感的菌株，其细胞壁磷壁酸 D-
丙氨酰化 (D-alanylation)含量下降，细菌表面负电
荷增加导致了对抗菌肽的敏感，这种 D-alanylation
图1 抗菌肽作用于细菌与细菌耐受抗菌肽主要机制
刘　娃，等：细菌对抗菌肽的耐受机制第10期 1011
含量下降由 dlt操纵子缺失所致。S. aureus通过
D-alanylation介导增加细胞壁密度，进而增强对阳
离子抗菌肽的耐受，原子力显微技术显示野生型 S.
aureus细胞壁刚性比 dlt突变株增加了近 20倍 [26]。S.
aureus 还可通过 L-赖氨酸或 L-丙氨酸修饰磷脂酰
甘油的方式增加膜表面正电荷，降低抗菌肽与膜结
合，催化这个过程的酶由 mprF基因编码。mprF基
因存在于多种微生物基因组内，可能是微生物抵御
抗菌肽的一种普遍机制 [27]。但 Staubitz等 [28]用含
有 S. aureus mprF基因的质粒转染 E. coli使其也可
合成赖氨酰磷脂酰甘油 (L-PG)，却未获得对抗菌肽
的耐受性，可能是产生 L-PG较少的缘故。脂质
A(lipid A)是革兰氏阴性菌 LPS的重要组成部分，
鼠伤寒沙门氏菌 (Salmonella typhimurium)可将带正
电的氨基阿拉伯糖 (aminoarabinose)组装于 lipid A
上降低其电负性，从而导致其与抗菌肽结合减弱起
到保护自身的作用。除了氨基阿拉伯糖修饰外，
LPS磷酸氨基乙醇修饰 (phosphoethanolamine, PEA)
也与抗菌肽耐受相关。在对空肠弯曲杆菌 (Campy-
lobacter jejuni)的研究中发现，通过添加 PEA到 lipid
A和鞭毛蛋白上可增加细菌对抗菌肽的耐受 [29]。
3.3　修饰细胞外膜
细菌存在一些外膜结构，如荚膜多糖 (capsule
polysaccharides, CPS)、菌毛 (pilus)、表多糖 (exopo-
lysaccharide, EPS)和 LPS，它们通过与抗菌肽结合
使细菌产生耐受。
无 CPS包裹的脑膜炎球菌 (Neisseria meningitidi)
对 α-defensins、β-defensins、LL-37 和 mCRAMP敏
感 [30]，可能是 CPS的形成阻隔抗菌肽对细菌的静
电吸附和力学作用。 P. aeruginosa的 EPS能够抑制
LL-37的活性，其机制是 EPS与 LL-37结合降低了
LL-37在靶位点的浓度 [31]。O-特异多糖可起到保
护屏障作用，阻止抗菌肽与细胞膜进一步接触，
缺失细胞壁 O-特异多糖的支气管败血波氏杆菌
(Bordetella bronchiseptica)对抗菌肽十分敏感 [32]。
除了上述多糖类物质外，菌毛也对抗菌肽耐受有一
定作用。尿路致病性大肠埃希氏菌 (uropathogenic E.
coli, UPEC)的卷曲菌毛是由生物膜表达出的一种蛋
白样淀粉，能够调节宿主免疫系统，促进细胞的黏
附，诱导 IL-8 (人类促炎细胞因子 )与 LL-37结合
进而抑制 LL-37的杀菌活性 [33]。
3.4　外排抗菌肽
1998年，Shafer等首次发现淋病奈瑟球菌
(Neisseria gonorrhoeae)对抗菌肽的耐受与外排泵
MtrCDE有关。之后陆续发现许多细菌通过泵外排
抗菌肽产生耐受。例如白色念珠菌 (Candida albicans)
CDR、单核李斯特菌 (Listeria monocytogenes)ABC
泵、小肠结肠炎耶尔森菌 (Yersinia enterocolitica)
RosAB、E. coli AcrAB-TolC、S. aureus QacA以及 P.
aeruginosa mexCD-oprJ在抗菌肽耐受中发挥重要
作用 [34]。目前发现外排泵介导的耐受可能依赖于肽
特异性或结构特异性 [6]。值得注意的是，有研究证
明，加入外排泵抑制剂氯苯腙 (chlorophenylhydrazone)
后并不影响含 QacA基因质粒的 S. aureus对 tPMP
的耐受 [35]。而在另一研究中却发现加入氯苯腙后
TolC泵活性被抑制，降低了非伤寒沙门氏菌 (nonty-
phoidal Salmonella)对氟喹诺酮 (fluoroquinolone)的
耐受 [36]。
3.5　改变细胞膜的流动性
细菌还可通过改变外膜流动性来抵御抗菌肽。
目前对 S. typhimurium PhoPQ二元调控系统研究比
较透彻。PhoPQ是一个Mg2+ 传感器，对 pH和抗菌
肽较为敏感。胞外 DNA (extracellular DNA, eDNA)
与二价金属离子结合能激活 Mg2+ 传感器 PhoPQ，
而 PhoPQ系统对抗菌肽耐受具有重要作用 [37]。
PhoPQ能影响Mg2+转运蛋白MgtA、MgtB和 SlyA
的表达，介导细菌对抗菌肽的耐受；由 PhoPQ介
导的 lipid A酰化作用连续进行使得细菌外膜流动性
及通透性降低，也能增加细菌对抗菌肽的耐受 [38]。
然而，进一步研究表明，短时间的抗菌肽诱导并不
能降低细菌对其耐受，即使是移除 PhoPQ也仅对
小部分抗菌肽有效，这就证明抗菌肽能抵抗 PhoPQ
介导的 lipid A酰化作用 [39]。
3.6　调节抗菌肽表达
细菌代谢产物能够直接或间接调控宿主抗菌肽
表达。CD14是调节抗菌肽表达的一个靶点，P.
gingivalis分泌的蛋白酶可降解巨噬细胞外膜受体
CD14，使其失去应答能力，从而阻止抗菌肽表达 [40]。
Islam等 [41]发现，痢疾志贺氏菌 (Shigella dysenteriae)
和福氏志贺氏菌 (Shigella flexneri)能下调 LL-37和
HBD-1的表达，其分子机制未明。另有研究表明，N.
gonorrhoeae能下调 LL-37在颈部上皮细胞ME180
中的表达，可能是 N. gonorrhoeae和ME180之间存
在一些特殊作用抑制 LL-37表达 [42]。
细菌对抗菌肽耐受存在多种不同机制，主要是
减弱静电吸引、降低抗菌肽浓度等。尽管在各种机
制中存在不同观点，但对于同一种细菌来说，极可
能是通过多种机制联合作用。
生命科学 第25卷1012
4　抗菌肽药物研究的出路——细菌耐受带来
的思考
细菌对抗菌肽耐受是抗菌肽类药物开发必须正
视的问题。
首先，充分利用抗菌肽与传统抗生素间的协同
作用。乳铁蛋白 Lactoferrin可以提高万古霉素对形
成生物膜的 S. epidermidis的作用，降低最小杀菌浓
度 (minimal bactericidal concentration, MBC)和最小
抑菌浓度 (minimal inhibitory concentraton, MIC)[43]。
Pep2 和 Hst5能促进 C. albicans阴离子通道相关的
ATP外排，降低胞内 ATP水平，进而导致 ATP依
赖的外排泵 CDR-1和 CDR-2失活，减少 C. albicans
对两性霉素 B和伊曲康唑的外排，从而提高胞内两
性霉素B和伊曲康唑的浓度，增强其抗真菌活性 [44]。
第二，开启抗菌肽“鸡尾酒”疗法。联合应用
抗菌肽可在一定程度上减缓微生物耐受。漫长的进
化过程中，抗菌肽仍然保持对微生物的有效性，同
一物种其生物多样性可能具重要作用，即生物体内
抗菌肽的组合对应对耐受有一定的意义。但也要避
免大剂量使用，抗菌肽在宿主体内的生物效能很复
杂，大量使用可能导致不良反应 [45]。
第三，提高抗菌肽靶向能力，以提高其选择性，
开发多种靶向分子减少耐受可能性。Shi 等设计了
针对假单胞菌属和变异链球菌 (Streptococcus mutans)
靶向特异抗菌肽，其中 S. mutans 特异肽利用 S. mutans
的一种外激素 (competence stimulating peptide)作为
抗菌肽的靶点 [46]。之后，他们又提出多头靶向特异
性抗菌肽 (multiple-headed specifically targeted antimi-
crobial peptide)的概念，并成功设计了两种分别特
异作用于 P. aeruginosa和 S. mutans的多肽 [47]。
最后，对微生物耐受抗菌肽机制进行深入研究，
提高临床利用率，减缓或避免微生物耐受现象产生。
如对抗菌肽结构进行改造，缩短其长度，减少氨基
酸残基数，使其在临床运用中达到最佳效果 [48]。也
可改变其构型。研究发现与 L-LL-37相比，D-LL-37
不易被胰蛋白酶降解，这种蛋白酶耐受性使其在创
伤后蛋白酶释放过程中依然保持活性，可进一步运
用于体内感染治疗和抑制细菌生物膜形成 [20]。而
D-LL-37对于红细胞也没有明显的溶血作用，对宿
主细胞的毒副作用较低，有利于临床运用 [49]。
当然，抗菌肽临床运用后，临床工作者严格控
制临床应用适应症，并采取适当的临床使用方法也
是核心因素。
[参　考　文　献]
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