全 文 ：第 ! 卷第 # 期
$%&% 年 && 月
生"物"加"工"过"程
*cF/3! 8F3#
8FM3$%&%
DFC"&%37#7 ,^3C11L3$ ?#6!3$%&%3%#3%&
收稿日期"$%&% ?%( ?%
基金项目"中央高校基本科研业务费专项资金资助项目$WT]4=&%7$7%&工业生物技术教育部重点实验室开放课题$)NO`-)Y$%%!%&%&江南大
学大学生创新训练计划资助项目$&%&#$#&%
作者简介"吴"静$&7!&%#女#江苏盐城人#博士#副教授#研究方向"生物制药#Z-J@C/"_G C^LXe C^@LXL@L3HDG3AL
酵母细胞凋亡机制研究进展
吴"静&#$#闵"柔&#雷艳丽&#邬敏辰&#陈"伟&
$&3江南大学 医药学院#无锡 $&0&$$& $3江南大学 工业生物技术教育部重点实验室#无锡 $&0&$$%
摘"要"凋亡是一种主动有序发生)受多基因严密控制的细胞逐渐死亡过程#对维持机体正常的生命活动发挥着重
要作用#酵母因能发生细胞凋亡且凋亡机制与哺乳动物细胞相比具有高度保守性而成为研究细胞凋亡的重要模式
生物( 综述近年来酵母细胞凋亡的关键调节因子)启动机制和信号通路的研究进展#并展望其潜在应用前景(
关键词"酵母&细胞凋亡&调节因子&启动机制&信号通路
中图分类号"97(""""文献标志码".""""文章编号"$ ?#6!$$%&%%%# ?%%#6 ?%#
X01054:-942;401127K051F:065929F21.15/G.F1I0:-5/.1I
[TWCLX
&#$
#QO84FG
&
#NZOU@L-/C#[TQCL-A&
#*SZ8[HC
&
$&3]AOLDG1BEC@/`CFBHA*J1F45:F"5OB2/@K1@L CJ2FEB@LBEF/HFL BB<@BA@L :HCLDGAHD BFGLDHEXF@2F2BF1C1#BC1G1HD @1B@LC1J@LD 1CXL@/2@B<_@K1@EH1GJJ@EC;HD3YCL@/K# BIFECB12FBHLBC@/@22/CA@BCFL3
M0K N24G1"KH@1B&AH/@2F2BF1C1&EHXG/@BFEKI@ABFE1&@ABCM@BCFL JHA<@LC1J&1CXL@/2@B<_@K1
""凋亡是细胞内一种主动有序发生)受基因严密
调控的细胞逐渐死亡现象#对维持生物体内微环境
的稳定和多细胞生物的生存发挥着重要作用( 细
胞凋亡过程涉及多种调节因子及其效应物的相互
作用#由多种细胞内活动$如 \8.修复失败等%和
外来信号$如氧压力等%激活( 如果细胞凋亡出现
紊乱#则导致机体出现严重的疾病#如肿瘤)白血
病)自身免疫性疾病$类风湿性关节炎)系统性红斑
狼疮)强直性脊柱炎等%)免疫缺陷等*&+ ( 因此细胞
凋亡及其生理机制研究成为生命科学领域的热点(
单细胞真核生物酵母具有与动物细胞相似的
凋亡过程#同时因 B#++4#&()*+,-+,&,?-#,具有以下
优点"&%属于单细胞真核微生物#易利用简单培养
基快速生长&$%存在单倍体与双倍体 $ 种形式而易
于基因工程改造和筛选&%可通过多种代谢工程策
略进行生长或代谢表型改造&0% 具有丰富的生理功
能信息$]V\%和组学分析技术#因此 B:+,&,?-#,成
为研究细胞凋亡的重要模式生物*&+ ( 研究酵母细
胞凋亡机制#如关键调节因子)启动机制和信号转
导通路#具有重要的医药与工业应用价值" &%人类
多种疾病与细胞凋亡密切相关#而许多重要疾病的
基因与酵母基因具有很高的同源性*$+ #研究这些基
因编码蛋白质的生理功能以及蛋白质之间的相互
作用将有助于加深对这些疾病的了解#从而提高人
们的诊断和治疗水平&$%在工业生物过程中#通过
酵母凋亡机制研究#发展相应的代谢或生化工程策
略#尽可能避免凋亡的产生#从而有效地提高工业
生物过程效率*+ ( 本文综述近年来酵母细胞凋亡
相关的关键调节因子)启动机制和信号通路的研究
进展(
D?酵母细胞凋亡调节关键因子
Q@DHF等*0+首次报道了 B:+,&,?-#,具有显著的
凋亡特征( 随着研究的深入#发现酵母细胞的凋亡
具有与高等生物细胞非常相似的形态和生化特征"
细胞膜完整但磷脂酰丝氨酸$=]%外翻)线粒体膜电
位下降)细胞色素A$*KBA%释放)活性氧物质$4+]%
释放)细胞核染色质收缩)\8.片段化等( 此外#
B:+,&,?-#,具有高等生物细胞相似的关键调控因
子"哺乳动物 *@12@1H蛋白酶的同源物 U*.&)细胞
核介导因子$8J@&&&2%的同源物 SBE.$)凋亡诱导
因子$.OY%同源物 .OY&)凋亡诱导因子样线粒体相
关死亡诱导蛋白$.QO\%同源物8DC&2)线粒体内切
酶V$ZLDFV%同源物 8GA&2)缬酪肽蛋白$c*=%同
源物*\*0! 等*$+ #详细阐述如下(
D=D?,519510蛋白酶Yb,*D
*@12@1H蛋白酶是一类具有特异天冬氨酸的半
胱氨酸蛋白酶家族#已发现 &0 种家族成员( 依据是
否依赖 A@12@1H#将细胞凋亡分为.A@12@1H依赖型/
和.非 A@12@1H依赖型/( 而根据起始激活 A@12@1H
的不同#A@12@1H依赖型凋亡途径又分为"&%内源性
途径$线粒体途径%"由线粒体细胞色素 *的释放来
启动#导致A@12@1H7 切割活化&$%外源性途径$死亡
受体途径%"由细胞表面死亡受体如 Y@1来启动#导
致A@12@1H! 切割活化&%内质网途径"内质网应激
导致A@12@1H&$ 切割活化#激活 A@12@1H7( 上述活化
的A@12@1H!)7)&$ 均切割激活 A@12@1H#最终导致细
胞凋亡*0 ?(+ ( 虽然在 B:+,&,?-#,全基因组中没有发
现A@12@1H基因#但 +4Y序列分析发现存在编码半
胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的序列#即 O型 JHB@A@12@1-
H1#系统命名 U+4&76_( 目前#U+4&76_蛋白被认
为是 B:+,&,?-#,真正的 A@12@1H基因#命名为 *+#M
$KH@1BA@12@1H%#在酵母细胞凋亡中发挥核心作
用*(+ ( Q@DHF等*0+研究发现#过量表达 *+#M 基因的
B:+,&,?-#,裂解产物可有效水解起始 A@12@1H$$)!)
7 和 &%%的底物 OZ5\-.Q*多肽#而对效应 A@12@1H
$)# 和 6%的底物 \Zc\-.Q*则没有作用( 同时#
过量表达 *+#M 的菌株对凋亡刺激更加敏感#而
A@12@1H抑制剂RM@D-IJa 则显著抑制了突变株的凋
亡#这一结果表明 U*.& 与 A@12@1H! 等具有相似的
功能( 组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸在低剂量
时$ v$( JJ%可诱导野生型 B:+,&,?-#,凋亡#而对
*+#M 基因缺陷型却没有诱导作用#表明丙戊酸诱导
的酵母凋亡是*+#M 基因依赖型*#+ ( 类似地#采用砷
处理 B:+,&,?-#,*+#M 缺陷型菌株 \8.片段化程度
仅为 &g(f#远小于野生型的 0g!f#且 *+#M 缺陷
型菌株存活率$7&gf%远高于野生型$(%gf% *6+ (
此外#*+#M 基因依赖型酵母凋亡还包括由高渗透压
$#%f葡萄糖或山梨醇等%)低剂量过氧化氢和乙酸
等诱导*0#!+ (
D=B?$I5DDD9Y"F4*B
]G;GaC等*7+发现哺乳动物线粒体通过释放丝氨
酸蛋白酶家族凋亡抑制蛋白拮抗物+JC,SBE.$#对
抗凋亡抑制蛋白 O.=$内源性 A@12@1H1抑制物%#促
进A@12@1H活化#调节细胞凋亡过程( +JC,SBE.$ 还
可直接利用其蛋白酶活性发挥促凋亡作用( 在 B:
+,&,?-#,中发现丝氨酸蛋白酶 SBE.家族的细胞核
介导因子 8J@&&&2#是酵母细胞凋亡的调节因子#
其促凋亡活性依赖其丝氨酸蛋白酶活性而定(
8J@&&&2缺陷型酵母菌株在 (% j下的存活率高于
野生型菌株#S
$
+
$
诱导凋亡时#细胞不表现明显的
凋亡特征#如染色质浓缩和片段化)产生4+] 等&相
反#过量表达8J@&&&2的突变株则大大提高了细胞
凋亡的敏感性( 上述研究结果表明#8J@&&&2 与其
哺乳动物同源物SBE.$ 一样#介导细胞凋亡*&%+ ( 最
近 H`/@LXHE等*&&+发现#8J@&&&2在细胞核中的定位
不随外界因素的刺激而发生位置改变#其 8 末端
一半的蛋白质就足以提供诱导凋亡的活性#核定位
信号$8N]%序列和 $( 位的催化丝氨酸是其具有诱
导凋亡活性所必需的(
D=O?*)QY*)QD
.OY是一类位于线粒体内外膜间隙的具有高度
保守性的黄素蛋白#当细胞受到特定的凋亡诱导信
号刺激后#线粒体膜上的通透性孔道$Q=5=%打开#
!# 生"物"加"工"过"程"" 第 ! 卷"
允许.OY从线粒体释放到胞浆#并转位到核内( 在
细胞核内#.OY可通过其\8.结合区直接作用于核
\8.#和另外一个线粒体蛋白HLDFLGA/H@1HV$ZLDF
V%一起导致\8.片断化$平均 (% a:% *&$+ ( 除了能
引起非 A@12@1H依赖的细胞凋亡之外#.OY还可与
A@12@1H及细胞色素 A$*KBA%协同作用引起细胞凋
亡*&$+ ( .CI&2是调控酵母细胞凋亡的 .OY同源物#
位于线粒体( 当发生凋亡刺激时#则转位到细胞核
中( 研究发现"#.M 缺陷型菌株可延缓氧压力引起
的凋亡&相反##.M 过量表达的突变菌株在过氧化氢
或乙酸刺激下更易于凋亡*&+ #但通过敲除亲环素 .
或*+#M 基因则可减弱这种促凋亡作用*&0+ ( 此外#
发现抗菌肽 \HEJ@1H2BCL 诱导的凋亡依赖 .CI&2 和
核酸结合蛋白 ]BJ&2 *&(+ (
D=P?*\)[Y$G.D9
细胞凋亡诱导蛋白.QO\大部分位于线粒体外
膜#少数位于胞浆( 与 .OY诱导的细胞凋亡相似#
.QO\引起细胞染色体的固缩和在核周的聚集#但
.QO\诱导的凋亡不依赖于 A@12@1H和 2( 的活性#
不能被 A`/-$ 蛋白所抑制*&#+ ( 在酵母细胞中#.QO的同源物是编码8.\S脱氢酶的基因$2%M%( 2%M
基因过量表达的酵母菌株在葡萄糖培养基上生长
时#细胞周期受到抑制#部分发生凋亡( 在非发酵
型培养基$如甘油%上生长时则没有这种现象&而且
2%M 基因在锰超氧化物歧化酶$QL]+\%缺陷型菌
株中过量表达也引起细胞死亡#但电子传递链缺陷
型菌株较 2%M 基因过量表达菌株具有更高的存活
率#说明葡萄糖抑制线粒体来源的 ]+\$#同时
8.\S脱氢酶活性作用产生的 4+] 也导致细胞死
亡( 研究还发现"敲除 2%M 基因的突变株产生的
4+]减少#酵母生存周期也有所延长*&#+ (
D=R?#/G2%Y$3:D9
ZLDFV是由细胞核基因编码的存在于线粒体膜
间隙的一种 \8.酶#在细胞凋亡时#转位至细胞核
内#诱导细胞 \8. 核小体间断裂形成凋亡特征性
的\8.片段*&6+ ( ZLDFV在酵母中的同源类似物
8GA&2从线粒体转位时也可以有效地介导细胞凋
亡#其诱导凋亡作用与 *+#M 和 #.M 基因无关#但需
与线粒体通透性转运孔)亲和素家族蛋白 )@2&$2
和组蛋白S$`等协同作用#导致凋亡发生( 上述结
果表明#8GA&2调控细胞凋亡的机制与线粒体转运
孔开放)核流入和染色质浓缩聚集等过程相关*&!+ (
缺失 2/+M 基因时#细胞凋亡减弱#线粒体呼吸增加#
同时增强了坏死性死亡#抑制氧化磷酸化#进一步
研究发现"2/+M 基因缺失#会使酵母对数生长期的
四倍体细胞完全消除*&7+ (
D=@?9a]Y,[,P>
哺乳动物含缬酪肽蛋白$c*=%#即 276#是一种
广泛存在的膜结合糖蛋白#以分子伴侣的形式参与
内质网相关的蛋白降解及细胞周期调控*$%+ ( 276
在 B:+,&,?-#,中的同源蛋白*\*0! 是在B:+,&,?-#,
中发现的第一个凋亡调节因子#温度敏感的酵母突
变株*\*0! 转移到 6 j生长时#出现许多典型的
凋亡特征( 在*\*0! 的第二 .5=酶结构域取代保
守的丝氨酸残基#形成 ADA0!](#(V突变菌株#该菌
株在外界因子的刺激下较野生型菌株更易于死亡#
死亡细胞显示明显的凋亡形态学特征( 在培养液
中添加特异性核糖体抑制剂放线菌酮则有效地阻
止上述细胞凋亡特征的出现*$&+ ( 线粒体通过释放
致死性4+] 在ADA0!](#(V突变菌株凋亡中起决定
作用#另外#线粒体超极化或去极化导致线粒体肿
胀#释放AKBA到细胞质#出现A@12@1H样酶活性#表明
*+#M 基因也在ADA0!](#(V突变菌株凋亡中发挥作
用*$&+ ( 在ADA0!](#(V突变菌株中#敲除线粒体 AK-
A/F2不影响4+] 释放#对乙酸诱导的细胞凋亡也没有作
用*$$+ ( ADA0!](#(V突变菌株凋亡时并不影响细胞
周期#而+%+NO 等位基因 +%+NO P7-阻滞细胞周期#
但不诱导凋亡*$$+ (
D=]?F-D9
/74M 位于线粒体外膜#是酵母老化基因#是介
导寿命)自由基产生和线粒体依赖细胞凋亡和自噬
的中间枢纽( 自体吞噬是细胞凋亡的机制之一#
TB<&2被认为是线粒体自噬降解所必需的首要蛋
白( 研究发现#饥饿或雷帕霉素作用可以诱导酵母
产生线粒体自噬性死亡#但在 B:+,&,?-#,中敲除
/74M 基因#则无论是饥饿或雷帕霉素都不能诱导线
粒体自噬的产生&TB<&2 还参与促凋亡基因 9#A介
导的细胞凋亡*$+ ( 研究发现#/74M 基因缺陷型酵母
菌株抑制9#A基因表达#在 /74M 突变株中# 9#A仍定
位于线粒体外膜并具有促进 +*7+释放的功能#但丧
失了线粒体脂质氧化)4+] 产生和质膜修复等 9#A
基因表达的功能#提示 9#A介导的细胞凋亡可能通
过 $ 种途径"TB<&2 依赖型的自噬性死亡或线粒体
凋亡诱导通路$Q.*% *$0+ (
7#"第 # 期 吴"静等"酵母细胞凋亡机制研究进展
B?酵母细胞凋亡的诱导机制
B=D?外源诱导因素
自从Q@DHF等发现酵母细胞凋亡现象以来#人
们发现多种外源因素均能导致酵母细胞凋亡#包括
酵母生长的环境条件$紫外线照射)渗透压)氧压力
和温度变化等%)多种常见化学物质$过氧化氢)乙
酸)次氯酸)氯化钠和葡萄糖等%)各种抗肿瘤和抑
菌药物$砷)阿霉素)紫杉醇)依地福新)博莱霉素)
两性霉素)阿司匹林以及植物逆渗透蛋白等% *&(+ (
野生型酵母细胞在高浓度的8@*/培养液中生长#产
生核标记样细胞凋亡#但通过敲除*+#M 基因可以消
除细胞凋亡*$(+ &砷处理野生型酵母细胞#出现 \8.
片段化和线粒体膜电位下降等明显的细胞凋亡现
象#但对 *+#M 缺陷型酵母菌株的诱导不明显*&(+ &阿
司匹林可以诱导乙醇培养基上生长的锰超氧化物
歧化酶$QL]+\%缺陷型酵母菌株的凋亡*&(+ ( 这些
外源因素诱导的酵母凋亡通常需要通过内源性诱
导因素$如*+#M)\8.损伤等%而发挥作用(
B=B?异源促凋亡基因表达
9+M-Q 基因家族包括促进细胞凋亡$8#A和 8#K
等%和抑制细胞凋亡$9+M-Q 和 9+M-A$等%两大类成
员#是哺乳动物细胞凋亡的重要调节因子( 这些蛋
白通常位于线粒体外#遇有凋亡刺激#则转移至线
粒体内#与 9+M-Q 家族其他蛋白共同作用导致线粒
体损伤)凋亡蛋白释放( 然而#在 B:+,&,?-#,和粟
酒裂殖酵母$ B+4+(-+,+4#&()*+,-6()9,%的全基因
组中却没有找到 9+M-Q 基因家族的同源物( 而在酵
母细胞中表达上述调节基因则引起酵母凋亡#过量
表达 9#A基因#观测到线粒体 *KBA释放)4+] 产生
等典型的凋亡特征*$#+ &利用酵母模型表达异源9+M-$
基因#发现与 9+M-Q 或 9#A等相互作用的基因或蛋
白#如人 O`-& 蛋白是细胞内多膜覆盖蛋白和细胞死
亡的抑制剂#能抑制异源表达9#A引起的酵母凋亡#
也能抑制过氧化氢引起的酵母细胞凋亡*&7+ &研究还
发现 A`&-PN蛋白下游途径在酵母和高等生物中是
保守的#共表达抗凋亡蛋白 A`&-PN或 A`&-$ 可以阻
止表达促凋亡蛋白 @`b或 @`a引起的细胞凋亡*$#+ &
在裂殖酵母中表达 A`&-PN蛋白#能够抑制 \8.损
伤药物如 ( 氟尿嘧啶等介导的细胞凋亡*$6+ (
B=O?[$*损伤和复制缺陷
当\8.损伤发生时#细胞周期检查点被激活#
使细胞周期停滞#待细胞修复系统修复这些损伤
后#细胞周期恢复运转&当 \8.损伤不能被有效修
复时#细胞发生凋亡( \8.复制叉解聚是凋亡过程
中的一个重要特征#主要与复制起始蛋白*DA# 水解
导致复制先导复合物解聚有关#*\)1家族蛋白在
凋亡过程中通常被激活#或部分被*DA# 或其他起始
蛋白抑制#许多抗肿瘤药物通过抑制\8.复制先导
分子的合成而抑制 \8.复制叉延伸#如阿特来新)
羟基脲等*$(#$6+ ( 抑制\8.复制的药物诱导细胞凋
亡还与\8.检查点有关( [HCL:HEXHE等*$!+报道温
度敏感性酵母突变株(&+Q高于野生型菌株#主要表现为 4+] 产生)染色质浓
缩)片段化&在(&+Q或),+M#则部分减少 4+] 释放以及药物诱导的凋
亡#表明药物诱导(&+Q检查点&(&+Q最为敏感#主要与 \8.复制起始复合物 +4*的功
能缺失有关( 另外#B:+,&,?-#,+%+MP 基因突变也可
导致\8.损伤积累引起凋亡#而且研究还发现这种
凋亡与*+#M基因以及线粒体4+]释放无关#只与细
胞周期阻滞相关*$7+ (
B=P?拓扑异构酶靶点
\8.拓扑异构酶$5+=%是细胞核内催化 \8.
链断裂和结合从而控制 \8.拓扑形状的一类酶(
在哺乳动物中主要存在 $ 种拓扑异构酶#5+=+O和
5+=+O( 5+=+O通过形成短暂的单链裂解 结合循
环#催化拓扑异构状态的变化&相反#5+=+
$
通过引
起瞬间双链酶桥的断裂#然后打通和再封闭#以改
变\8.的拓扑状态( 5+=+O对单细胞真核生物如
酵母的生存并不是必需的#但对高等生物的发育必
不可少*%+ ( 喜树碱能抑制 B:+,&,?-#,生长#但对敲
除5+=+O的缺陷型酵母菌株没有作用#表明5+=+O
是喜树碱毒性作用的唯一靶点*%+ ( 5+=+O型抑制
剂通过阻滞5+=+O的某一特定功能或催化反应中
的某一步骤#进而抑制5+=+O总的催化活性#如阿
柔比星)新生霉素和 :C1DCFbF2C2HE@;CLH1$O*4Y-&7#
O*4Y-&(7 和O*4Y-&(0%等*&+ ( 4FA@等*&+研究抗肿
瘤药物 :C1DCFbF2C2HE@;CLH1O*4Y-&7 作用于5+=+O
的机理#在没有Y%Y&-.5=酶存在情况下# O*4Y-&7
对5+=+O与\8.的结合没有影响#当O*4Y-&7 和
Y%Y&-.5=酶同时存在时#则形成盐稳定的环形
\8. 酶复合物( 5+=+O开环和闭环之间的转变
为以其为靶点的抗肿瘤药物的筛选和设计提供了
借鉴(
%6 生"物"加"工"过"程"" 第 ! 卷"
O?酵母细胞凋亡相关信号通路
至目前为止#对酵母细胞凋亡的研究主要集中
于凋亡启动因子和调控因子的发现#对凋亡信号通
路的研究主要涉及和哺乳动物中相似的通路#很少
有主要针对酵母细胞凋亡信号通路的报道( 本文
也仅概括 B:+,&,?-#,中与哺乳动物具有高度保守
性的信号通路(
O=D?X51Y:*\S途径
4@1蛋白是癌基因&#-的表达产物#主要参与受
体酪氨酸激酶的信号传递过程( 在酵母细胞中#
SHHEHL等*$+研究了 4@1,A.Q=途径和酵母细胞内
氧化还原性能之间的关系#发现在酵母细胞中表达
组成型&#-基因会导致活性氧的积累和细胞生存周
期的缩短( VFGE/@K等*+通过敲除 ]/@&2 和 ZLD2#
使细胞骨架肌动蛋白稳定化#导致 4@1信号通路的
高度活化)A.Q=水平升高)线粒体膜电位下降)4+]
积累#最终引起细胞凋亡( 进一步研究发现#在肌
动蛋白稳定的细胞中4+]产生依赖于V 肌动蛋白
结合区环化酶相关蛋白 ]EM$2,*.=的存在&人为提
高A.Q=水平可使肌动蛋白稳定的细胞出现凋亡表
型#可能与蛋白激酶 .$=).%的 52a2 亚基功能有
关#表明肌动蛋白通过激活 4@1信号通路#诱导
B:+,&,?-#,细胞凋亡( ==).途径激活显著加速白色念珠菌细胞凋亡&反
之#则延长细胞生存周期(
O=B?\*SM途径
丝裂原活化蛋白激酶$Q.=)%级联是细胞内重
要的信号转导途径之一( 细胞通过这一途径将胞
外刺激信号传递给胞核#调节细胞生长)发育)分化
和凋亡等生理病理过程#Q.=)1成员主要包括
Z4)1)W8)1和 2!Q.=)1( 研究发现# Q.=)途径
在酵母和哺乳动物细胞中高度保守( 在 B:+,&,?-#,
细胞中#Q.=)途径和细胞凋亡的相关性是在植物
防御素诱导细胞凋亡时发现的"防御素改变细胞壁
通透性#增强其细胞毒性#通过激活 4.]$,A.Q=依
赖的Q.=)激酶途径引起4+]的积累#抑制抗氧化
应激反应#导致线粒体功能变化#最终引起细胞凋
亡*0+ ( 交配信息素则通过结合于V蛋白偶联受体#
进而激活Q.=)级联反应途径#产生特异的交配基
因#在高浓度或缺少交配伙伴的情况下启动凋亡程
序*(+ ( ]HMHECL 等*#+发现#]BH$%2 是交配信息素激
活的交配途径中重要成员( 此外#该级联途径还包
括一个钙调磷酸酶控制的 Q.=)激酶通路#导致
4+]产生和线粒体膜通透性转换孔的形成#*KBA释
放和细胞死亡( =F;LC@aFM1aK等*6+报道#高浓度交
配信息素不仅能激活 Q.=)级联反应#还引起细胞
质内*@$k浓度升高)线粒体超极化)4+] 释放#最终
导致细胞凋亡(
P?展?望
凋亡机制从酵母到哺乳动物细胞高度保守#酵
母作为一种简单的模式生物#为人们展现了反映哺
乳动物细胞凋亡关键步骤的调控网络( 尽管酵母
中可能缺乏某些哺乳动物细胞凋亡的重要调控因
子的同源物$如 A`/-$)2( 等%#但是酵母易于进行
基因工程改造的优势为异源表达这些基因提供了
可能( 同时#通过比较酵母和人类基因组序列#可
以发现酵母和人类基因有着许多的同源类似物#而
且两者之间很多途径都是保守的#因此#通过研究
酵母同源基因可以推断出人类蛋白质的功能( 另
外#人类疾病相关的基因可以在酵母中表达并研究其
与酵母中其他成分的相互作用#以此推断人类疾病的
分子机理( 目前#以酵母为模型研究的人类疾病已经
有很多#包括癌症)\8.代谢)细胞凋亡)细胞周期控
制)心脏病)胆固醇代谢)糖尿病)线粒体功能障碍性
疾病)逆转录病毒感染和朊病毒疾病以及大量的神经
退行性疾病#如帕金森氏症)阿尔茨海默氏症和亨廷
顿舞蹈症等( 因此#以酵母为研究细胞凋亡和疾病发
生的工具#有利于新的凋亡调控因子的发现#也为人
类疾病治愈筛选有效靶点提供了可能酵母模型中新
的凋亡调控因子和疾病靶点的发现#必将为研究和医
疗应用带来广阔的前景(
参考文献"
*&+"Q@DHFY#ZLXH/<@EDB]#SHEaHEZ#HB@/3.2F2BF1C1CL KH@1B"@LH_
JFDH/1K1BHJ_CB< @22/CA@BCFL1CL AH/:CF/FXK@LD JHDCACLH*W+3
*GEVHLHB#$%%$#0&$0%"$%!-$
*$+"姜俏#林琳#汪天虹3研究细胞凋亡的新模式生物"酵母*W+3
生物化学与生物物理进展#$%%!#($0%"#&-#63
WC@LX9C@F#NCL /CL#[@LX5C@L1H@EA<"KH@1B*W+3=EFXEH11CL C`FA($0%"#&-#63
*+" w`BLHE]#ZC1HL:HEX5#SHEaHEZ#HB@/3[XF@2F2BF1C1"DH@B< CL BCJH1FI2H@AH#/FMH#@LD _@E*W+3W*H/ C`-
F/#$%%##&6($0%"($&-($(3
*0+"Q@DHFY#*@EJFL@-VGBCHEH;\#4CLXW#HB@/3*@12@1H-DH2HLDHLB
@LD A@12@1H-CLDH2HLDHLBAH/DH@B< 2@B<_@K1CL KH@1B*W+3` CF-
&6"第 # 期 吴"静等"酵母细胞凋亡机制研究进展
A*(+"Q@;;FLC*#Y@/AFLH*3*@12@1H-DH2HLDHLB@2F2BF1C1CL KH@1B*W+3
C`FA*#+"]GL 9# C`N#]G P#HB@/3c@/2EF@BHCLDGAH1@2F2BF1C1:KCLDGACLX
@AAGJG/@BCFL FILHGBE@//C2CD1_B(!&$$&%"77&-77(3
*6+"\G N#UG U#*DEC@-JHDC@BHD @2F2BF1C1CL B#++4#&()*+,-+,&,?-#,*W+3YZQ]
UH@1B4H1#$%%6#6$#%"!#%-!#(3
*!+"]C/M@4\#]FBFA@4#WF<@L11FL #`HB@/3SK2HEF1JFBCA1BEH11CL-
DGAH1JHB@A@12@1H-@LD JCBFA+4#&()*+,-+,&,?-#,*W+3QF/QCAEF:CF/#$%%(#(!$%"!$0-!03
*7+"]G;GaCU#5@a@<@1+JC,SBE.$ HL<@LAH1A@12@1H@ABCM@BCFL B*W+3*H/\H@B< \CIHE#$%%0#&&$$%"$%!-$
*&%+ Y@BHCL 8J@&&&2 C1@LGA/H@E1HECLH2EFBH@1HB<@BJHDC@BH1KH@1B@2-
F2BF1C1*W+3W*H/]AC#$%%0#&&6$&%"&&(-&$#3
*&&+ H`/@LXHE)\#[@/BHE\#SHLDHE1FL 5.#HB@/38GA/H@E/FA@/C1@BCFL
C1AEGAC@/IFEB@1H8J@&&&2*W+3W*H/]AC#$%%7#&$$$$&%"7&-70&3
*&$+ QFD B^@I@ABFE"MCB@/@LD /HB<@/*W+35EHLD1*H/ C`F/# $%%## &# $ ( %"
$#0-$6$3
*&+ [C11CLX]#NGDFMCAF=#SHEaHEZ#HB@/3.L .OYFEB/@BH1@2F2BF1C1CL KH@1B*W+3W*H/ C`F/#$%%0#&##$6%"7#7-7603
*&0+ *@LDH*#c@<1HL 8#)FGE@LBCO#HB@/3.OY@LD AKA/F2HE@BHCL @2F2BF1C1@11FAC@BHD A$$!%"&(&0-&($&3
*&(+ ./JHCD@` #]C/M@.#QH1dGCB@.#HB@/3\EGX-CLDGAHD @2F2BF1C1CL
KH@1B*W+3`CFA*&#+ NC[#]GL N#NC@LX9#HB@/3UH@1B.QO\2/@K1EH12CE@BCFL-EH1BECABHD @2F2BFBCA@ABCMCBK@LD C1CLMF/MHD CL
A*&6+ w`BLHE]#ZC1HL:HEX5#*@EJFL@-VGBCHEH;\#HB@/3ZLDFLGA/H@1H
VEHXG/@BH1:GDDCLXKH@1B/CIH@LD DH@B<*W+3QF/*H/#$%%6#$(
$$%"$-$0#3
*&!+ ZC1HL:HEX5# w`BLHE]#)EFHJHEV#HB@/35_@KCL KH@1B@2F2BF1C1*W+3.2F2BF1C1#$%%6#&$$(%"&%&&-&%$3
*&7+ YEuBF2@B<_@K1*W+3]HJCL *@LAHE` CF/#$%%6#&6$$%"&&$-&$&3
*$%+ E`@GL 4W#RC1ADH@B<"IEFJKH@1B@2F2BF1C1BF.AB@#$%%!#&6!$6%"&0&!-&0(3
*$&+ =HEHCE@*#*@JFGXE@LD 8#Q@LFL ]#HB@/3.\=,.5=A@ECHEC1EH-
dGCEHD IFEJCBFAAKBFA##$%"(6&-(!$3
*$$+ E`@GL 4W#RC1A2@CEJHLBG2FL *\*0! JGB@BCFL CL @2F2BFBCAKH@1B*W+3W C`F/
**$+ *@JFGXE@LD 8#)C11FM@O#cH/FGE1V#HB@/3TB<&2"@KH@1BJCBF-
ADH@B<*W+3YZQ] UH@1B4H1#$%%0#($$%"&-&0%3
*$0+ )C11FM@O#\HICHG Q#Q@LFL ]#HB@/3TB<&2 C1CLMF/MHD CL B2<@XCADHXE@D@BCFL FIJCBFA$6%"7%#!-7%603
*$(+ Q@DHFY#SHEaHEZ#[C11CLX]#HB@/3.2F2BF1C1CL KH@1B*W+3*GE
+2CL QCAEF:CF/#$%%0#6$#%"#((-##%3
*$#+ =F/ACA=#YFEBHQ34H12FL1HFIKH@1BBFBBHCL1CL B*$6+ G`E<@L1[*#[HCL:HEXHEQ#Q@EAKH@1BAH/DH@B< CL EH12FL1HBF\8.D@J@XH@LD EH2/CA@BCFL DHIHAB1
*W+3QGB@B4H1#$%%#($$&,$%"$$6-$03
*$!+ [HCL:HEXHEQ#4@J@A<@LDE@L N#YHLXN#HB@/3.2F2BF1C1CL :GD-
DCLXKH@1BA@G1HD :KDHIHAB1CL CLCBC@BCFL FI\8.EH2/CA@BCFL*W+3W
*H/]AC#$%%(#&&!$&(%"(0-((3
*$7+ [K1FAaC4#)EFL ] W3UH@1BAH/DH@B< DGECLX\8.D@J@XH@EH1BC1
CLDH2HLDHLBFIA@12@1HFEEH@ABCMHFbKXHL 12HACH1*W+3W*H/ C`F/#
$%%0#&##$%"&&-
*%+ =C1@LF*#\H*H1@EHQ# H`EHB@VN#HB@/3=EHA/CLCA@/2EFIC/HFI@L-
BCBGJFE@ABCMCBKFI@LFMH/QF/*@LAHE5*&+ 4FA@W#O1CLIFEJFI@A/F1HD 2EFBHCL A/@J2*W+3=EFA8@B/.A@D ]ACT].#&770#
7&$(%"&6!&-&6!(3
*$+ SHHEHL V#W@EF/CJ]#N@GL =#HB@/35FbKXHL 12HACH1@LD FbCD@BCMH1BEH11CL JFBKH@1B1BE@CL1DHIHABCMHCL BUH@1B4H1#$%%0#($$%"&(6-?
*+ VFGE/@K*[#.K1AFGX< )43.ABCL-CLDGAHD 4@11CXL@/CLX2@B<_@K/H@D1BF@2F2BF1C1CL B#++4#&()*+,-+,&,?-<
#,*W+3QF/*H/ C`F/#$%%##$#$&6%"#0!6-#(%&3
*0+ =HE@BH12EFXE@JJHD AH/DH@B< CL B9+#2-*W+3=EFA8@B/.A@D ]ACT].#$%%##&%$%"6$#-6&3
*(+ R<@LX88#\GDXHFL \\#=@/C_@/]#HB@/3QG/BC2/H1CXL@/CLX2@B<-
_@K1EHXG/@BHKH@1BAH/DH@B< DGECLXBJFLH1*W+3QF/`CF/*H/#$%%##&6$!%"0%7-0$$3
*#+ ]HMHECL YY#SKJ@L ..3=DH@B< CL B:+,&,?-#,*W+3*GE C`F/#$%%$#&$$&%"$-$(3
*6+ =F;LC@aFM1aK.O#)LFEH\.#Q@EaFM@+c#HB@/34F/HFIJCBF-
ADH@B< FIKH@1B*W+3W*H/ C`F/#$%%(#&#!"$(6-$#73
$6 生"物"加"工"过"程"" 第 ! 卷"