全 文 ：生物转化中药化学成分的研究进展
张羽飞，吴 洪，姜忠义!
（天津大学 化工学院，天津 !"""#$）
摘 要：生物转化是实现中药现代化的重要途径之一。阐明了生物转化中药化学成分的研究内容和应用范围，讨
论了目前存在的问题和解决办法，并对生物转化中药化学成分的发展趋势进行了展望。
关键词：中药；化学成分；生物转化
中图分类号：%&!’ () 文献标识码：* 文章编号：’)#$ + !)#,（$""-）"! + ""$& + ".
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找有效成分，但是随着药物筛选技术的发展，特别是
高通量筛选技术的出现，从现有资源中发现结构新
颖并有药用价值的化合物已经越来越难了。此外，
一部分中药有效成分的水溶性或稳定性不好，又或
者毒副作用太强，严重影响了它们的应用。要解决
以上问题，最有效的途径便是进行中药化学成分的
结构转化。
由于中药化学成分的结构比较复杂，分子中往
往有多个手性中心，用化学方法进行结构转化选择
性差，极易发生氧化、环化和聚合等副反应［’］。而生
物转化法是利用生物体系（包括微生物，植物或动物
组织的培养体系）［$］或生物体系的相关酶制剂［!］对
外源性［.］的中药化学成分进行结构修饰［-］，因此具
有位置选择性和立体选择性，反应底物不需要基团
保护［)］，目的产物的产量高、副产物少［-］，反应条件
温和，并且无毒、无污染、能耗低。
中药化学成分的生物转化有多种分类方法，按
照转化的研究对象不同，可分为针对某一种化学成
分的生物转化、针对某一类化学成分的生物转化和
全成分转化。按照转化的目的不同，生物转化又可
分别用于开发中药新药，改善中药有效成分的水溶
性或稳定性，降低毒副作用，提高中药产品的附加值
和研究药物代谢的机制等。
本文按照后一种分类方式对国内外中药化学成
分生物转化的研究现状进行综述，为开发有中国特
! 收稿日期：$""-5",5"$
基金项目：教育部跨世纪优秀人才培养计划资助
作者简介：张羽飞（’&,"5），女，博士研究生，从事生物转化领域研究。
联系人：姜忠义，K7D W XGV："$$5$#,&$’.!，H5FG8D：R@AL8G<=Y OL4 ( 7J4 ( C<
第 ! 卷第 ! 期
$""- 年 , 月
生 物 加 工 过 程
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万方数据
色的新型中药提供研究思路。
! 开发中药新药
以多种不同催化功能的酶体系对中药化学成分
进行生物转化，可产生新的天然化合物库，再通过与
药理筛选手段相结合，可从中寻找新的高活性或低
毒性的天然活性先导化合物。
雷公藤二萜是卫矛科植物雷公藤（!"#$%&"’(#)*
+#,-."/## 0..1 2 - 2）的主要有效成分，属松香烷型二
萜，具有免疫抑制、抗炎、抗生育、抗肿瘤等多种显著
的生理活性，但由于肾毒性大［3］，其临床应用一直受
限制。利用植物细胞悬浮培养体系和微生物体系对
雷公藤的主要成分雷公藤甲素和雷公藤内酯酮进行
结构修饰［4 5 66］，所得的 63 种产物中 66 种为新化合
物，除 678位羟基化产物外，大多数转化产物表现出
较强的细胞毒活性。
为了制备高活性的生物碱类似物，9, :;’&/
等［6<］采用小克银汉霉 =!>> 7)*)%’#+ =!>> 7> <66?@（,-.’/0$’
A$ 2 =!>> <66?@）< 种微生物细胞，对蒜藜芦碱和黎
芦胺的生物转化进行了研究。在蒜藜芦碱的转化产
物中发现了两种新化合物，命名为（8）8B&"C#D.D& 和 E8
表8蒜藜芦碱（E8&$#8B&"C#D&）。黎芦胺转化后生成的 E
种新化合物中，有 6 种对恶性疟原虫 F< 有微弱的
抗性。
" 改善中药化学成分的性质
一部分中药有效成分的水溶性或稳定性不好，
或者毒副作用太强，影响了它们的应用，对这些化合
物进行结构转化，从而改善其性质是非常必要的［G］。
天然活性成分作为天然药物发挥药效活性的物质基
础往往含量较低。利用生物转化技术可将一些与活
性成分生源关系相近或结构类似的无效成分或低活
性成分进行转化，从而提高资源的利用度和中药产
品的附加值。
< 26 提高中药有效成分的水溶性
葛根素是葛根中含量最为丰富的异黄酮，也是
葛根的主要有效成分，其水溶性差，因此不能通过注
射给药。为提高其水溶性，利用多种酶进行结构改
造，发 现 来 源 于 嗜 热 脂 肪 芽 孢 杆 菌（ 1’.$**"+
+2)’/-2&)/(-3&$*"+）的麦芽糖淀粉酶（*;,%.(&D#H ;*’8
,;A&）最为有效，得到两种主要产物，分别为!8I8葡萄
糖基8（6!G）8葛根素（!8I8(,)H.A’,8（6!G）8$)&";"#D）和
!8I8麦芽糖基8（6!G）8葛根素（!8I8*;,%.A’,8（6!G）8
$)&";"#D），溶解度分别是葛根素的 6? 倍和 6G4
倍［6E］。
< 2< 降低中药有效成分的毒性
喜树（ !’(32-2&).’ ’."($#’2) 4).#)）是珙桐科
（,5++’.)’）乔木，其有效成分喜树碱具有较强的抗肿
瘤活性，但其严重的胃肠毒性、抑制骨髓功能和引起
出血性膀胱炎等毒副作用制约了它进一步的临床应
用［6?］。6J8羟基喜树碱是喜树碱的结构类似物，对
多种癌症具有显著的疗效［6@］，且毒副作用很低［6G］。
但是它在喜树中的含量仅为十万分之二，提取分离
费时、费力。采用无毒黄曲霉菌株 !8?67，可将喜树
碱转化为 6J8羟基喜树碱，转化率达 @JK以上［63］。
近些年，中国药科大学的科研人员发现了能定向将
喜树碱转化成 6J8羟基喜树碱的多种微生物［64］。
< 2E 提高中药有效成分的活性
通过对中药中有效成分进行修饰，可以获得更
为有效的成分以提高治疗效果。淫羊藿为常用中
药，是 1)/6)//$0’.)’) 科淫羊藿属（ 73$()0$"( %)#"+）
植物。主要成分为淫羊藿苷，有增强内分泌，促进骨
髓细胞 IL=合成和骨细胞生长的作用。淫羊藿苷
均有 E 个糖基，研究表明低糖基淫羊藿苷和淫羊藿
苷元活性均明显高于淫羊藿。利用曲霉属（ 8+9
3)/%$**"+ (&D)A）霉菌产生的诱导酶水解淫羊藿苷可制
得低糖基淫羊藿苷或淫羊藿苷元，且转化率高［67］。
< 2? 改变中药有效成分的活性
将化学与生物学手段相结合，可将具有抗癌活
性的
孵化反8"（67，
紫杉醇是从红豆杉属（ :’;"+）植物树皮或针叶
分离提取的 6 种二萜类化合物，它被认定为最有效
的抗乳癌药物。红豆杉生长缓慢，且紫杉醇含量极
低，仅为干重的 J 2J6K，所以紫杉醇的来源一直是
一个亟待解决的问题［<6］。果德安教授的课题组多
年来致力于生物转化法生产紫杉醇的研究，他们发
现了一株特殊的中国红豆杉（ : 2 .&$#)#+$+）的愈伤组
织，它丧失了合成紫杉醇和紫杉烷的能力，却能产生
·EJ· 生物加工过程 第 E 卷第 E 期
万方数据
具有紫杉醇类药物骨架的 !"#"$%&’&(，并且产量很
高，这使得它成为生产紫杉醇及活性紫杉烷类物质
的极具潜力的前体。对它的结构改造已有很多报
道［))，)*］，并获得了多种新化合物，其药理活性的研
究以及进一步的生物转化工作仍在进行中。
! 作为研究药物代谢机制的辅助手段
中药化学成分多种多样，当作为口服药物应用
时，必然在消化道中与肠道菌接触。有些中药成分
可直接吸收［+］，而有些成分在代谢过程中转变为无
活性的物质，导致药理学上的失活［),］，还有些成分
可能通过人体的消化酶或肠道菌的代谢后才起作
用，如消化道对天然药物中的糖苷吸收较差，必须首
先经肠道菌水解为相应的苷元才能被吸收。可见肠
道菌的代谢对中药的作用不容忽视，只有那些能被
吸收的成分才是活性成分研究的目标［)+］。通过研
究肠道菌对中药的转化作用，能开发出可被人体直
接利用的中药制剂，满足一些特殊的用药需求，提高
中药的使用价值。
近年，科研人员又发现了能模拟中药肠道代谢
的替代性消化酶［+］。如替代性!-糖苷酶 ./，它由 *
种专一性不完全相同的!-糖苷酶组成，* 种酶对同
一底物表现出不同的活力，调整 * 种酶的比例，即可
对不同的!-糖苷化合物进行肠道代谢模拟。此法克
服了肠道代谢个体差异大、肠道菌代谢活力有限、受
环境影响大的缺陷。替代性消化酶用于中药次生代
谢产物的研究，在新药开发上具有肠道代谢难以比
拟的优势。
" 去除中药中的大分子杂质
在中药制剂的前处理研究中，除去杂质对减小
制剂用量、克服制剂吸湿性等具有重要意义。有些
大分子杂质，较难剔除，利用微生物或酶来进行大分
子杂质的除杂有较好的特异性。
在对中药多糖类物质的研发中常会遇到蛋白质
杂质的干扰，为此通过利用水解蛋白酶，能较好地除
去这类杂质，使多糖得率大大提高。反之，也可利用
糖苷水解酶除去多肽、蛋白类药物中的糖类杂
质［)+］。
# 存在的问题与发展趋势
将生物转化技术融入中药研究在很大程度上加
速了中药新药的开发和中药现代化的进程。但纵观
全局，绝大部分研究工作仍停留在实验室阶段，缺乏
实现工业化生产的范例，且原始创新项目少。
虽然转化的研究对象已经包括了醌类化合物、
苯丙素类化合物、黄酮类化合物、萜类化合物、三萜
类化合物、甾体化合物及生物碱类化合物等几乎所
有类型的中药成分，但涉及的转化反应类型有限，以
氧化、还原、水解、转换反应居多。因此仍需开发新
的生物催化体系，以适应催化各种反应的需要。此
外，还需加强对转化反应机理的研究。
目前，用于转化的生物体系多在游离状态下催
化反应，存在诸多缺陷。酶或细胞对热、强酸、强碱、
有机溶剂等不够稳定。一般只能进行一次性的生物
转化，难以从反应体系中回收，给产物提纯造成困
难，最终导致生产成本的提高。所以应该充分利用
固定化技术，提高生物体系的利用率。
转化产物的分离仍然使用传统的分离技术，如
萃取、柱层析、薄层层析、制备 0123 等。这些方法
引入的有机溶剂可能破坏化学成分，污染环境，操作
步骤复杂，条件苛刻，能耗高，周期长。此外，生物转
化与药理筛选工作严重脱节也是制约其发展的重要
因素。不辅以快速有效的筛选手段，转化反应便是
盲目的。
中药化学成分的生物转化是多学科交叉的研究
领域。生物催化体系的开发可借助分子定向进化技
术，并且有必要建立生物催化体系文库，为相关研究
人员提供交流信息的平台。为实现反应与分离的同
时进行，为工业化奠定基础，将酶膜反应器引入中药
化学成分生物转化过程不失为一条好的途径。在药
物开发过程中，需进行生物活性的跟踪，开发针对疾
病治疗靶点的命中率更高的筛选体系，如以 456 为
作用靶的生物活性测试方法。
相信生物转化技术定能给中药这一古老的学科
注入活力，为攻克医学上的顽症做出贡献。
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