全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 23 期 2015 年 12 月

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基于药动学的甘草配伍减毒机制研究进展
李志华 1, 3，颜 苗 1, 2，张毕奎 1, 2*，李焕德 1, 2，方平飞 1, 2
1. 中南大学湘雅二医院药学部，湖南 长沙 410011
2. 中南大学临床药学研究所，湖南 长沙 410011
3. 中南大学药学院，湖南 长沙 410013
摘 要：甘草在中药方剂中使用相当普遍，通常作为佐药和使药，起着制约主药毒性、调和诸药的作用；甘草作为“和诸药，
解百毒”药物，常与有毒中药配伍使用，但其中的配伍原理还未明确。研究甘草对有毒中药主要成分体内过程的影响，能够
更加深入地认识方剂配伍使用的原理和规律，以及该过程与其配伍减毒的关系。主要总结近年来关于甘草配伍对有毒中药体
内过程的影响及其药动学减毒机制的研究进展。
关键词：甘草；药动学；减毒机制；药物代谢酶；外排转运体
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)23 - 3611 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.23.026
Advances in study on compatibility of licorice and its mechanism of detoxification
based on pharmacokinetics
LI Zhi-hua1, 3, YAN Miao1, 2, ZHANG Bi-kui1, 2, LI Huan-de1, 2, FANG Ping-fei1, 2
1. Department of Pharmacy, the Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011, China
2. Institute of Clinical Pharmacy, Central South University, Changsha 410011, China
3. School of Pharmaceutical Science, Central South University, Changsha 410013, China
Abstract: Licorice is one of Chinese materia medica (CMM) widely used in Chinese medicinal formulae as assistant and guiding
medicines, it plays a role in restricting the main drug’s toxicity and moderating the property of herbs. Licorice is regarded as a herb that
can moderate the property of each herb and remove the hundreds of toxicants. Based on the above characteristics, toxic CMM is always
used with licorice. However, the mechanism of the compatibility of licorice is not very clear. It is a good way for us to understand the
principle and law of the compatibility of licorice, and to know the relationship between the process and compatibility detoxifying
mechanism of licorice through studying on how the licorice has an effect on intracorporal process of the main components in the toxic
CMM. The paper mainly summarizes the study on the pharmacokinetics of toxic CMM by compatibility of licorice and its mechanism
of pharmacokinetic detoxification.
Key words: licorice; pharmacokinetics; mechanism of detoxification; drug metabolic enzymes; efflux transporters

甘草 Glycyrrhiza Radix 为豆科（Leguminosae）
植物甘草 G. uralensis Fisch.、胀果甘草 G. inflate Bat.
和光果甘草 G. glabra L. 干燥根或根茎入药，性甘、
味平，中医理论认为其入脾、胃、肺经，具有清热
解毒、润肺止咳、调和诸药的作用；甘草多用于脾
胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、
四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。
《千金方》言其“解百药毒，如汤沃雪，有人中乌头、
巴豆毒，甘草入腹即定，验如反掌”。基于甘草“解
百药毒”的特性，在中药方剂中使用相当普遍，素
有“十方九草”之说。甘草在这些方剂中通常作为
佐药和使药使用，起着制约主药毒性和调和诸药的
作用，但其配伍机制还不十分明确，随着对这一问
题的关注，越来越多的研究结果显示，与甘草配伍

收稿日期：2015-03-20
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81202985，81473411）
作者简介：李志华（1990—），男，硕士研究生，研究方向为临床药学。Tel: (0731)85292098 E-mail: li_zh13@163.com
*通信作者 张毕奎，男，博士，教授/主任药师，硕士研究生导师，研究方向为体内药物分析及新制剂体内评价研究。
Tel: (0731)85292098 E-mail: zhbk68@163.com
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使用确实能够减轻有毒中药的毒性，主要体现在减
轻毒性药物的器官损伤[1]、改善毒性损伤指标[2-3]、
减少毒性药物不良反应[4]等，通过进一步的深入研
究发现，甘草能够通过影响吸收、代谢和排泄几个
环节从而影响药物的体内过程，可能是甘草配伍减
毒机制之一。现代研究发现，甘草中含有多种活性
成分，不同成分的药理作用各异，田庆来等[5]对甘
草有效成分及其药理作用进行了综述，其中甘草主
要成分有黄酮类成分，包括甘草素（liquiritigenin）、
甘草苷（liquiritin）、异甘草素（isoliquiritigenin）等；
三萜类成分包括甘草酸（glycyrrhizic acid）、甘草甜
素（glycyrrhizin）、甘草次酸（gycyrrhetinic acid）
等；此外还有多糖、生物碱等成分。甘草减毒机制
与其活性成分密切相关，本文总结近年来甘草配伍
对药物体内过程的影响及其减毒机制。
1 甘草配伍对药动学的影响
中药方剂中的有毒中药常与甘草配伍使用以缓
解其药性，常见与甘草配伍使用的有毒中药有附子、
雷公藤和马钱子等。研究发现甘草配伍附子、雷公
藤和马钱子使用时可以增加附子[6-7]的半数致死量
（LD50）和半数中毒量（TD50），以及雷公藤[8]和马钱
子[9]的 LD50，说明甘草配伍确实能够缓解有毒中
药的毒性。但甘草的配伍机制还不十分明确，可
从药动学的角度探讨甘草配伍组方规律及其物质
基础[10]。王志琪等[11]研究附子甘草配伍对乌头碱在
大鼠体内药动学的影响，通过 ig 给予大鼠附子、甘
草单煎液和合煎液，结果显示甘草配伍使用后附子
的毒性成分乌头碱在大鼠体内的 tmax 推迟，Cmax 和
AUC 降低，t1/2缩短，表明附子配伍甘草后乌头碱的
吸收受到抑制，吸收速度变慢，吸收量减少，消除
加快。但有研究结果与之不同，章津铭等[12]借助
LC-MS/MS 检测分析方法考察附子甘草配伍后次乌
头碱在大鼠体内药动学的变化，分别 ig 给予大鼠附
子单煎液和附子甘草合煎液，发现次乌头碱在大鼠
体内 tmax 显著延长，清除率（CL）显著减小，AUC
显著增大。导致研究结果差异的因素有许多，如实
验大鼠的数量、甘草的产地及配伍比例等。
刘建群等[13]、张锐等[14]分别研究了甘草对雷公
藤主要成分雷公藤甲素和雷公藤内酯酮药动学和组
织分布、排泄的影响，通过先给大鼠 ig 甘草提取物，
然后尾 iv 雷公藤甲素或雷公藤内酯酮，与单独给药
组比，联合给药组雷公藤甲素的 AUC 与 Cmax减小
约 1 倍，而 CL 增大约 1 倍，但两者的 t1/2 差别不大，
同时还发现联合给药组尿液和粪便排出总量比单独
给药组多近 1 倍；合用甘草组雷公藤内酯酮 AUC
与 t1/2 明显小于单独给药组，而 CL 则增大，排泄总
量也较单独给药组多约 1 倍，推测甘草配伍雷公藤
的减毒机制可能通过加速雷公藤甲素和雷公藤内酯
酮的代谢和排泄，减少组织分布浓度，从而降低其
对组织的损伤。Gu 等[15]研究甘草提取物对马钱子
成分士的宁和马钱子碱在大鼠体内毒代动力学的影
响，实验先给予大鼠甘草提取物 7 d，第 8 天给予马
钱子提取物，与空白组比较，甘草组中士的宁药动
学参数 tmax 增大，AUC 和 Cmax 均减小，而马钱子碱
的 Cmax 减小。士的宁在马钱子主要成分中所占比例
大，且毒性也比马钱子碱大，甘草对马钱子中士的
宁的影响或许是其减毒的机制。基于目前研究结果，
甘草配伍有毒中药对药动学的影响主要特点是延长
tmax，减少毒性成分 AUC 和 Cmax，t1/2缩短，即一方
面延缓药物吸收、减少吸收量，另一方面加快药物
代谢排泄，但由于中药的活性成分往往也是其毒性
成分，甘草的这种配伍减毒是否降低药物的药效依
然是关注的重点。张广平等[7]的研究结果显示，附
子配伍甘草后对附子抗炎和镇痛药效没有明显影
响，因此甘草配伍附子在减轻附子毒性的同时不影
响附子的药效。马哲[8]进行雷公藤甘草配伍减毒增
效研究，结果表明甘草与雷公藤配伍后增大 LD50
值，同时增加雷公藤抗炎、镇痛的疗效。
2 甘草配伍的药动学减毒机制
相关文献报道甘草配伍可改变有毒中药毒性成
分的体内药动学，但甘草通过影响体内过程的哪些
环节发挥减毒作用值得深入研究，近年关于甘草体
内减毒机制成为甘草研究热点之一。
2.1 对药物吸收、分布的影响
吸收和分布是药物进入机体到达作用部位的重
要过程，药物吸收的多少及快慢直接影响到药物在
体内发挥的作用。Caco-2 细胞模型是模拟药物在小
肠吸收的经典体外模型，广泛用于研究药物体外吸
收过程。何丹等[16]研究显示甘草提取物及其主要成
分甘草甜素、甘草次酸和甘草苷能增强 Caco-2 细胞
膜上 P-糖蛋白（P-gp）的功能和表达。彭燕等[17-18]
的研究结果也进一步验证了甘草调控 P-gp 的作用。
甘草配伍减毒的一个特征是延缓和减少药物吸
收，而甘草减少药物吸收是否与 P-gp 有关？叶敏[19]
通过 Caco-2 细胞模型研究了甘草苷对马钱子碱、次
乌头碱体外吸收的影响，发现甘草苷与马钱子碱合
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用时，能够显著抑制马钱子碱的转运，说明甘草苷对
马钱子碱的吸收有抑制作用；甘草苷与次乌头碱合用
后，能增强 P-gp 对次乌头碱的外排作用。但有些体
外研究结果与体内实验结果不一致，王俊俊等[20]研究
甘草苷对士的宁在 Caco-2 细胞中吸收的影响，结果
显示与空白组相比，甘草苷能增加士的宁的表观渗透
系数（Papp），即甘草苷促进士的宁的吸收，这与动物
实验结果[14]不一致，甘草含有多种活性成分，可能单
一成分的作用与甘草的作用存在差异。
改变药物的分布在某种程度上可以减少非靶部
位的药物量，从而减少药物的暴露和毒副作用。刘
艳文等[21]研究甘草酸对中毒剂量下马钱子碱药动学
的影响，结果表明持续给予甘草酸可使脑/血浓度比
值曲线下面积较对照组减少 37.6%，同时发现其可诱
导小鼠脑组织多药耐药基因（MDR1a）mRNA 的表
达，因此认为甘草酸可能通过 P-gp 加速马钱子碱的
脑部转运，减少其在脑内的分布，而维拉帕米可能
通过抑制 P-gp 进而阻断了马钱子碱从脑部的排出。
甘草配伍对药物吸收、分布的影响可能与 P-gp
有关，但这方面的研究目前报道的文献不多，且
P-gp 介导甘草对有毒中药毒性成分的影响研究还
存在空白，因此甘草配伍对药物吸收、分布的影响
还需深入研究和验证。
2.2 对药物代谢、排泄的影响
甘草配伍减毒一直是关注的热点，其减毒机制
的研究也越来越多，文献报道，与甘草配伍可以加
速有毒中药毒性成分的代谢和排泄。刘建群等[22]研
究甘草对雷公藤甲素和雷公藤内酯酮体内代谢的影
响，发现雷公藤甲素、雷公藤内酯酮单独给药和与
甘草合用给药后，大部分代谢产物相同，但与单独
给药组相比，合用甘草组各代谢产物的量增多，说
明甘草可以加速雷公藤甲素和雷公藤内酯酮的体内
代谢。进一步研究发现，甘草体内可以诱导药物代
谢酶，包括 I 相和 II 相药物代谢酶；甘草可以逆转
有毒中药对药物代谢酶的诱导作用。在研究马钱子
与甘草配伍减毒机制中，高倩[23]研究马钱子主要成
分士的宁与甘草主要成分甘草次酸、甘草苷配伍对
大鼠肝脏细胞色素 P450（CYP450）酶表达和酶活
性的影响，结果显示甘草次酸、甘草苷可以减弱士
的宁对 CYP2E1 酶活性的诱导作用，推测这可能是
降低士的宁诱导的由前致癌物质和前毒物向致癌物
和毒物的转化几率的原因，同时还发现甘草酸可以
减弱士的宁对 CYP2C 的抑制作用，从而减少士的
宁引起的不良反应。邢盼盼[24]研究了马钱子碱与甘
草酸、甘草苷配伍对大鼠肝脏 CYP450 酶表达和酶
活性的影响，结果表明马钱子碱和甘草次酸、甘草
苷配伍后，可以一定程度上影响 CYP450 酶表达和
酶活性，因此推测配伍甘草苷对马钱子碱所致
CYP450 酶异常变化的拮抗作用，以及甘草次酸对
CYP2E1 和 CYP1A2 活性的抑制作用，可能是甘草
降低马钱子毒性的重要作用机制之一。
甘草配伍使用还可以诱导 CYP3A 酶表达，加
速有毒中药的代谢，缪萍等[25]研究甘草对大鼠肝脏
药物代谢酶 CYP3A 活性和表达的影响，评价甘草
对双酯型乌头类生物碱在大鼠肝微粒体中的体外代
谢情况，实验结果表明甘草与附子配伍后能加快乌
头碱、新乌头碱和次乌头碱在肝脏中的代谢速率。
Chen 等[26]较为深入地研究甘草各主要生物活性成
分对药物代谢酶 CYP450 的影响，发现大部分活性
成分可以抑制 CYP2D6 和 CYP2A4 的表达。然而也
有不同的研究报道，杨静等[27]研究发现 18α-甘草酸
二铵对 I 相代谢酶（CYP2E1、CYP1A1 和 CYP3A）
主要是抑制作用，程建峰等[28]研究显示甘草酸对小
鼠肝脏 CYP3A 酶活性、蛋白及 mRNA 表达无明显
影响。甘草中的不同活性成分对 I 相药物代谢酶各
亚型的影响各异，其对药物代谢酶影响的减毒机制
可以概括为一方面诱导毒性成分代谢为无毒成分的
药物代谢酶，加快有毒成分代谢；一方面抑制诱导
产生毒性代谢物的药物代谢酶，从而减少毒性代谢
物对机体的损伤。
药物体内代谢过程分为 I 相代谢和 II 相代谢，
II 相药物代谢反应主要是结合反应，为内源性物质
葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等与 I 相代
谢产物结合生成亲水性结合物，从而易于经肾脏排
泄，催化结合反应的酶主要有尿苷二磷酸葡萄糖醛
酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGTs）、
谷胱甘肽 S 转移酶（glutathione S-transferases，
GSTs）、磺基转移酶（sulfotransferases，SULTs）等。
杨静等 [27]研究甘草主要成分 18α-甘草酸二铵对
CYP450 和 II 相酶的影响，结果显示 18α-甘草酸二
铵对 II 相酶 UGTs 和 GSTs 都有诱导作用。Kim等[29]
研究发现甘草中的黄酮类成分甘草素具有诱导肝外
排转运体和 II 相酶的作用，同时还有促胆汁排泄
的作用，推测这可能是其保肝的作用机制。龚慧
等[30]研究发现甘草提取物可诱导小鼠肝脏中 II 相
解毒酶 UGT1A1、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-
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glutamylcysteine synthase，γGCS）和转运体 MRP1、
MRP2，进一步研究发现其机制可能与上调 Nrf2 转
录因子的表达，激活 Nrf2 细胞信号转导通路有关。
Seo 等 [31]在甘草中分离出 dehydroglyasperin C
（DGC），研究结果显示，其可诱导 II 相解毒酶
NAD(P)H 苯醌氧化还原酶 [NAD(P)H: oxidoquinone
reductase，NQO1]，此外还可以诱导其他 II 相抗氧
解毒酶，如谷胱甘肽 S 转移酶（ glutathione
S-transferase，GST）、 γGCS、谷胱甘肽还原酶
（glutathione reductase）和血红素加氧酶 1（heme
oxygenase 1，HO-1）等，作用机制研究发现其对 II
相解毒酶的诱导作用可能与 Nrf2 通路有关。谭亲
友[32]研究甘草酸 18H差向异构体及其水解产物对 II
相解毒酶的影响，发现甘草提取物、18α/β-甘草酸
和 18α/β-甘草次酸可能通过诱导核受体 CAR 或
PXR，从而进一步诱导下游 UGT1A1 和 UGT1A6
等一系列解毒靶基因的表达，进而加快药物代谢排
泄，减少药物蓄积。药物代谢过程中的 I 相代谢使药
物产生或失去 1 个基团，从而使 II 相代谢易于进行，
生成无活性代谢产物从机体排出，因此 II 相代谢常
被认为是真正的解毒过程。甘草可以诱导 II 相代谢
酶，从而加速有毒药物代谢排出，发挥解毒作用。
3 结语
通过诱导药物代谢酶和外排转运体表达，加快
药物代谢和排泄，减少有毒药物在某个器官的分布，
从而减少有毒药物的蓄积和暴露，进而减弱有毒药
物对机体的影响，这是药动学解毒新思路，卫平[33]
对麻黄-甘草药对血浆药动学进行研究，大鼠 ig 麻
黄、甘草单煎液及不同比例麻黄-甘草合煎液，与麻
黄单煎液组相比，麻黄-甘草（12∶3）组缩短了去
甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的体内滞留时间，降低了
伪麻黄碱的体内分布，说明麻黄与甘草配伍使用后，
减少了伪麻黄碱从血浆向组织分布，加快了去甲麻
黄碱和去甲伪麻黄碱的体内消除，从而减少了它们
在体内的蓄积，进而起到减毒作用。本文从药动学
角度总结了近年来甘草配伍减毒机制的研究进展，
甘草配伍减毒主要通过影响药物代谢酶，包括 I 相、
II 相代谢酶，以及 III 相转运体，进而影响药物吸收，
加速有毒药物代谢和排泄从而减毒。本课题组前期
进行了甘草影响 II 相代谢酶和 III 相转运体的研究，
发现甘草及其主要成分可以诱导 II相代谢酶和P-gp
表达[16,32,34-35]，随后研究发现 Nrf2/ARE 信号通路介
导了甘草对 II 相代谢酶和 III 相转运体的影响[36-37]。
但由于甘草配伍对药物体内过程的影响复杂，有些
研究结果甚至是矛盾的。对于甘草 [25]可以诱导
CYP3A 的表达，杨静等[27]和程建峰等[28]的研究显
示甘草酸二铵、甘草酸对 CYP3A 表现为抑制作用
或无明显影响。导致研究结果存在差异的因素有很
多，可能是研究方法的不同、动物种属和数量不同、
甘草的种类和产地不同、药物的配伍比例不同等。
此外，中药配伍减毒是一个复杂的过程，甘草中单
一成分的作用与甘草整体的作用存在差异，这也说
明对甘草配伍减毒的认识还不够深入具体。
基于药动学的甘草配伍减毒机制的研究报道还
不是很多，还有许多问题需进行深入的研究，如甘
草配伍有毒中药，P-gp 对中药毒性成分吸收的影响
如何？其对毒性成分药动学影响如何？I 相、II 相药
物代谢酶和 III 相转运体在甘草配伍对有毒中药毒
性成分的药动学影响如何？此外，还需注意这种配
伍减毒作用是否会引起“减效”的问题。
基于药动学研究甘草配伍减毒机制及其组方规
律，研究报道较多的是甘草与附子的配伍，黄洁[38]
研究甘草对乌头（附子）的解毒作用，通过乌头、
甘草分煎混合及合煎，经 ip 给药，探讨乌头和甘草
合煎对乌头药动学参数的影响，其中乌头单煎液的
药动学参数为 K＝0.585 2 h−1，t1/2＝1.18 h，表观分
布容积（Vd）＝1.088 L/kg，AUC＝5.81 mg·h/mL，
CL＝0.637 kg/h；合煎液药动学参数 K＝0.752 6 h−1，
t1/2＝0.92 h，Vd＝1.587 L/kg，AUC＝6.11 mg·h/mL，
CL＝1.194 kg/h；与单煎液相比，合煎液的 K、AUC、
Vd、CL 增大，t1/2 减小，说明乌头与甘草配伍使其
体内分布更广，消除加快。除了进行甘草两药配伍
研究，研究者们还结合中医临床甘草配伍使用的特
点，对其配伍的方剂进行研究，探讨甘草在方剂中
的作用及其对方剂中成分药动学的影响，通过 ig 给
予附子单煎液、附子甘草合煎液以及四逆汤全方煎
液，结果显示附子配伍甘草合煎液急性毒性 LD50
和心脏毒性 TD50 均高于单用附子及四逆汤全方，说
明甘草在附子配伍中起到减毒作用[39-40]。李莹[41]从
生物药剂学角度研究四逆汤中附子甘草合煎的减毒
增效机制，通过给大鼠 ig 四逆汤及缺甘草四逆汤溶
液，结果显示四逆汤中次乌头碱体内的 tmax 和
AUC0-t 显著高于缺甘草四逆汤，说明与甘草配伍可
以延缓次乌头碱的吸收，使其达峰时间延长，体现
了甘草配伍附子所起的“缓急而减毒”作用。对甘
草配伍的方剂药动学研究更切合中医临床应用特
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点，更能反映其在方剂中的作用，目前基于甘草配
伍方剂药动学减毒的研究报道并不多，且较为集中
在甘草与附子的配伍，甘草与其他有毒中药配伍的
方剂药动学研究还有许多工作可以开展。更为深入
的机制研究，可以进一步认识甘草的减毒作用，基
于甘草配伍的药动学减毒机制研究还存在许多空
缺，需要更多的研究进行阐释。
基于药动学研究中药复方的组方规律是中药现
代化研究的重要部分，甘草作为一味常用中药，研
究其配伍减毒机制对于更好地认识甘草的配伍规律
和应用具有重要意义。
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