全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 8期 2014年 4月

·1184·
黄连素治疗阿尔茨海默病的研究进展
左 茹 1, 2, 3，曹雪滨 2，张文生 1*
1. 北京师范大学 中药资源保护与利用北京市重点实验室，北京 100088
2. 中国人民解放军第 252医院，河北 保定 071000
3. 河北大学中医学院，河北 保定 071000
摘 要：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，以学习、记忆能力减退和认知功能障碍
为主要临床表现。β淀粉样蛋白（Aβ）毒性级联损伤及 Tau蛋白的磷酸化是其主要病理改变。黄连素（小檗碱）是从黄连中提
取的一种天然的异喹啉类生物碱，具有广泛的药理作用。实验研究表明，黄连素具有抗炎、抗氧化应激、抑制胆碱酯酶活性、
抑制 Aβ蛋白聚集和 Tau蛋白的过度磷酸化等作用。综述近年来黄连素治疗 AD的研究进展，以期为黄连素治疗 AD提供借鉴。
关键词：黄连素/小檗碱；阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；Tau蛋白；炎症
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)08 - 1184 - 04
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.08.025
Research progress on treatment of Alzheimer’s disease by berberine
ZUO Ru1, 2, 3, CAO Xue-bin2, ZHANG Wen-sheng1
1. Beijing Key Laboratory of Protection and Utilization of Chinese Materia Medica Resources, Beijing Normal University, Beijing
100875, China
2. No. 252 Hospital of People’s Liberation Army, Baoding 071000, China
3. College of Traditional Chinese Medicine, Hebei University, Baoding 071000, China
Key words: berberine; Alzheimer’s disease; amyloid β-protein; Tau protein; inflammation

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是
一种进行性的中枢神经系统退行性疾病，临床表现
为认知功能减退、精神症状、行为障碍和日常生活
能力的逐渐下降。针对 AD 的发病机制有多种学
说，主要包括 β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）
级联假说和 Tau蛋白学说，Aβ级联假说认为脑组织
细胞外Aβ沉积形成的老年斑（senile plaques，SPs）
是 AD主要病理特征；而 Tau蛋白学说认为脑组织
神经细胞内过度磷酸化的 Tau蛋白聚集形成的神经
元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）是 AD
主要的病理特征；此外还有中枢胆碱能损伤学说、
自由基和氧化应激学说、免疫炎症反应学说等。AD
的发病机制的多样性及不确定性，为其治疗带来困
难，并且涉及靶点众多，主要包括 Aβ 聚集、神经
元纤维缠结、炎症、氧化应激、胆碱酯酶和单胺氧
化酶等。黄连是毛茛科植物黄连 Coptis chinensis
Franch的干燥根茎，具有清热燥湿、泻火解毒等功
效。黄连素（berberine）又称盐酸小檗碱，是从黄
连中提取的一种天然的异喹啉类生物碱，具有多种
药理作用，包括抗炎、抗癌、抗病毒、抑菌及降糖、
调脂等。近年来研究表明，黄连素对 AD具有良好
的治疗作用。实验研究发现黄连素可明显提高 AD
模型鼠的学习记忆能力，改善认知功能障碍；并且
具有减少 Aβ 的形成、抑制 Tau 蛋白的磷酸化、抗
炎、抗氧化应激等作用。本文主要探讨了黄连素治
疗 AD的研究进展及潜在的作用靶点。
1 黄连素治疗 AD 的作用机制
1.1 对 Aβ的作用
老年斑是AD主要病理特征之一，其核心成分是
Aβ。Aβ是由存在于细胞膜上的Aβ前体蛋白（amyloid

收稿日期：2013-11-14
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81274118）
作者简介：左 茹（1987—），女，硕士生，研究方向为中西医结合治疗心脑血管疾病。Tel: (010)62205282 E-mail: zuoru19871124@163.com
*通信作者 张文生（1966—），男，教授，博士生导师，研究方向为神经退行性疾病分子机制及神经药理。
Tel: (010)62200669 E-mail: zws@bnu.edu.cn
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 8期 2014年 4月

·1185·
β-protein precursor，APP）经 β、γ分泌酶水解生成
的 39～43个氨基酸残基的多肽片段，Aβ产生以后
可由脑啡肽酶（neprilysin，NEP）、内皮素转化酶
（endothelin converting enzyme，ECE）、胰岛素降解
酶（insulin degrading enzyme，IDE）等降解。根据
γ 分泌酶剪切方式的不同，生成后的 Aβ 主要包括
Aβ1-40和 Aβ1-42两种形式，Aβ可自发聚集形成可溶
性的寡聚态和不可溶性的纤维态，纤维态的 Aβ 在
大脑神经细胞外沉淀聚集形成老年斑。Aβ具有神经
毒性，可导致神经元细胞凋亡，且寡聚态的 Aβ 毒
性最强。在脑室内注射寡聚态 Aβ1-42造成的痴呆模
型小鼠中，连续 ig黄连素治疗 14 d后，Morris水迷
宫发现小鼠寻找平台时间缩短，显著提高了痴呆模
型小鼠的空间学习记忆能力[1]。说明黄连素对 Aβ
损伤有保护作用[2]。
此外，黄连素还可通过减少 Aβ 的生成及加速
Aβ的降解对 AD起到治疗作用。Asai等[3]证实黄连
素可上调 α分泌酶的活性，影响 β分泌酶对 APP的
剪切，减少 Aβ 的形成。已往研究发现细胞膜上 β-
淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein, APP）
的磷酸化促进了APP剪切片段 C-末端的聚集和 Aβ
的产生，加速老年斑的形成[4]。但其具体机制尚未
清楚，进一步实验发现黄连素能通过 PI3K/AKT途
径磷酸化糖原合成酶激酶 3（GSK3），P-GSK3直接
抑制神经元细胞内 APP 的磷酸化，降低 P-APP 在
神经元轴突内的传递速度及神经末端 Aβ的释放，
减少 AD模型鼠脑内老年斑的数目，并对脑内神经
细胞起到保护作用[5]。
黄连素在 Aβ的降解过程中也发挥重要作用。
IDE是降解和清除 Aβ的主要酶类之一，是胰岛素
受体信号传导下游区的一个靶点，在糖代谢异常
促使 AD 发病的过程中发挥重要的作用。胰岛素
抵抗以及过量表达的胰岛素与 Aβ 竞争结合 IDE
致使 IDE的活性下降，从而减缓脑组织中 Aβ的降
解和清除，促进 AD的发病过程[6]。因此上调 IDE
的表达可促进 Aβ的降解，减轻 AD的发生。朱飞
奇等[7]向大鼠双侧海马注射寡聚态的 Aβ1-40后，ig
黄连素治疗 14 d，检测大鼠海马区 IDE的水平，发
现黄连素组明显高于正常组及模型组；即寡聚态
的 Aβ1-40可导致大鼠海马部位 IDE 的蛋白表达增
加，因此，推测黄连素可通过上调 IDE 的表达而
促进 Aβ的降解，减少 Aβ的聚集沉积，对 AD起
到治疗作用。
1.2 对 Tau 蛋白的作用
Tau 蛋白是量最高的微管相关蛋白，调节多种
细胞的功能。正常脑中 Tau蛋白的细胞功能是与微
管蛋白结合促进其聚合形成微管；并与形成的微管
结合，维持其稳定性。AD 患者脑内神经细胞中正
常 Tau蛋白减少，异常过度磷酸化 Tau蛋白大量增
加。异常过度磷酸化的 Tau蛋白丧失了其正常的生
物功能，导致微管稳定性降低，破坏正常的微管系
统，并聚集形成 PHF/NFT结构，是导致 AD发病的
主要原因之一。
研究发现受损神经元内蛋白激酶/蛋白磷酸酯
酶动态平衡失调是导致 Tau异常过度磷酸化的主要
生化机制。已报道黄连素可通过降低神经元内蛋白
激酶 GSK-3β 的活性和升高磷酸酯酶 PP-2A 的活
性，从多个位点抑制 Tau蛋白的磷酸化，减少神经
元纤维缠结，抑制神经细胞的凋亡。为明确其具体
作用机制，Durairajan等[5]经系列研究发现黄连素可
通过 PI3K/Akt途径引起 GSK3的磷酸化，磷酸化的
GSK3 抑制了 AD 模型鼠脑内神经元细胞中
PHF-Tau蛋白的表达，降低了磷酸化 Tau蛋白水平，
减少了细胞内神经元纤维缠结的形成，对脑内神经
细胞起到保护作用，进而预防和治疗 AD。
1.3 抗炎症作用
Aβ 沉积导致的炎症反应是 AD 发病的重要因
素。在 AD患者脑内老年斑的周围及核心可见到大
量的星形胶质细胞、小胶质细胞、急性反应蛋白和
炎性细胞因子[8]。实验发现，注射了 Aβ的 AD动物
模型可诱导小胶质细胞产生细胞因子 C3[9]。Aβ 可
激活小胶质细胞，活化的小胶质细胞可以产生补体
成分，通过激活补体经典途径及旁路途径导致神经
元变性。炎症也可激活星形胶质细胞，星形胶质细
胞通过释放细胞因子介导炎症反应。这些被激活的
星形胶质细胞能够产生诱导Aβ神经毒性的 ROS，
从而形成恶性循环加速细胞的凋亡；也可通过释放
白细胞介素-1（IL-1）促进神经元纤维缠结的形成，
在 AD的病理过程中发挥重要作用。
近年来，愈来愈多的研究发现黄连素可通过抑
制炎症反应对 AD起到预防和治疗的效果。Zhu等[1]
在大鼠海马区注射 Aβ1-40后，连续 ig给予黄连素 50
mg/kg 14 d 后，检测到大鼠海马区 IL-1β 及诱导型
NO合酶（iNOS）的表达量与对照组相比明显减少，
同时水迷宫实验发现治疗组大鼠的空间记忆能力得
到显著改善，但其具体机制尚未明确。进一步研究
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 8期 2014年 4月

·1186·
发现黄连素可通过阻断 PI3K 和 MAPK 途径，减少
核因子-κB（NF-κB）的入核，从而降低前炎性细胞
因子 IL-6、单核细胞趋化因子（monocyte chemoat-
tractant protein）、COX-2和 iNOS的表达，抑制 Aβ
沉积诱导的炎症反应，对 AD 的预防和治疗起到重
要作用[10]。
2 黄连素治疗 AD 潜在作用靶点的展望
2.1 抗氧化应激作用
氧化应激是指体内活性氧的产生和清除失衡，
导致自由基堆积过多，从而对生物体造成氧化损
伤。AD患者脑内老年斑、神经元纤维缠结的形成
及神经元的凋亡均与自由基产生过多有关。黄连素
的抗氧化应激作用已得到广泛证实。首先，有研究
报道黄连素可以清除活性氧（ROS）和活性氮
（RNS），也可清除 NO和过氧硝酸盐（ONOO-），
其中过氧硝酸盐与Aβ的形成和聚集有关[11]。其次，
黄连素能抑制脂质过氧化反应并对低密度脂蛋白
（LDL）的氧化起到保护作用[12]。此外，黄连素能
扭转花萼海绵诱癌素（calyculin A，CA）诱导的
HEK293 细胞中丙二醛的增加和超氧化物歧化酶
（SOD）的减少[13]，更加证实黄连素的抗氧化作用。
但目前仍未报道黄连素可通过抗氧化途径对 AD
起到治疗作用，其具体作用及机制需进一步研究。
2.2 对代谢的影响
2.2.1 对脂代谢的影响 Simous 等[14]提出胆固醇
可调节 Aβ斑块的形成，因此降低神经元内胆固醇
水平能抑制Aβ淀粉样蛋白的形成。同时Wolozin[15]
也发现了胆固醇和 AD发病之间的分子机制，并提
出抗胆固醇药物具有治疗 AD 的潜在作用。Kong
等[16]证实了口服规定剂量的黄连素能有效减少高
脂血症小鼠血清胆固醇的水平，亦可通过基因转录
后水平上调低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达。
进一步实验发现了黄连素的良性调血脂作用机制
可能与促进脂质代谢相关的 CPTIA 基因和维生素
D受体表达有关[17-18]。综上所述，调脂作用可作为
研究黄连素治疗 AD的潜在靶点。
2.2.2 对糖代谢的影响 胰高血糖素样肽 -1
（GLP-1）是一种内源性的促胰岛素肽，能保护神经
细胞免于毒性损害[19]。以往有研究发现黄连素能提
高链脲霉素诱导的糖尿病模型鼠体内 GLP-1 的分
泌，并且能调控 GLP-1在体内外的分布[20]。因此推
测黄连素对GLP-1的调节作用可能有助于AD的治
疗，成为治疗 AD的新靶点。
2.3 对神经递质的作用
2.3.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶（acetyl
cholinesterase，AchE）主要存在于中枢神经系统，
催化神经递质乙酰胆碱水解生成胆碱。乙酰胆碱
（Ach）是脑组织中重要的神经递质，AD 患者脑脊
液和脑组织中 Ach的合成、释放、摄取等功能下降，
脑组织中胆碱能神经元数量减少，胆碱能受体（如
M和 N受体）密度降低，胆碱能活性与 SPs数量呈
负相关。许多药理研究均以抑制 AchE 为靶点，通
过改善胆碱能神经元的神经传递达到缓解 AD的作
用[21]。研究发现黄连素具有抑制 AchE的作用[22]。
Ji等[23]报道了黄连素对 AchE的半抑制浓度是 0.44
μmol/L，并发现黄连素是通过疏水作用力和 AchE
的疏水性残基结合，抑制 AchE 的活性。体内实验
证实黄连素能通过抑制 AchE 活性改善链脲霉素
（STZ）诱导的糖尿病鼠记忆功能的损害，这为黄连
素作为 AchE抑制剂治疗 AD提供了有力证据[12]。
2.3.2 单胺氧化酶抑制剂 单胺氧化酶（monoamine
oxidase，MAO）是位于线粒体外膜上的一种黄素蛋
白，负责神经递质的氧化脱氨。人体内有 2种单胺氧
化酶亚型，分别是单胺氧化酶 A（MAO-A）和单胺
氧化酶 B（MAO-B）。Adolfsson 等[24]发现大脑和血
小板中MAO-B的活性越高，患AD的可能性就越大。
进一步研究发现MAO-B抑制剂对神经元的凋亡起到
保护作用，与自由基的形成和清除有关[25]。因此，推
测 MAO-B 抑制剂可能是潜在的治疗 AD 的有效药
物。黄连素对MAO-A及MAO-B均有抑制作用[26]。
Ji等[23]研究发现黄连素对MAO-A的半数抑制浓度是
126 μmol/L，对 MAO-B 的半数抑制浓度是 98.4
μmol/L。因此，推测黄连素可作为MAO抑制剂，成
为治疗AD的新靶点。
3 结语
黄连素具有多种潜在的治疗 AD的作用，包括
降低 Aβ 水平、抑制 Tau 蛋白的磷酸化、抗炎、抗
氧化、抑制 AchE及MAO的活性和调脂、降糖等。
黄连素治疗 AD 的研究，主要是以 Aβ 为核心，涉
及 Aβ 的神经毒性，Aβ 诱导的炎症反应，Aβ 的生
成等方面，但对 Aβ 的降解及跨血脑屏障转运方面
研究报道极少。因此，以 Aβ 代谢为核心研究黄连
素治疗 AD可成为今后研究黄连素治疗 AD的重要
靶点。此外，黄连素已作为抗炎、抑菌药物在临床
应用多年，具有有效性和安全性；且研究发现黄连
素能够通过血脑屏障[27-28]，对中枢神经系统性疾病
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 8期 2014年 4月

·1187·
起到治疗作用[29]。这为研究黄连素预防治疗 AD提
供了理论基础。但黄连素作为一种多效的治疗 AD
的药物，其具体作用机制有待进一步研究。
参考文献
[1] Zhu F, Qian C. Berberine chloride can ameliorate the
spatial memory impairment and increase the expression
of interleukin-1beta and inducible nitric oxide synthase in
the rat model of Alzheimers disease [J]. BMC Neurosci,
2006, 78(7): 1471-2202.
[2] 王 静, 张艳军, 常亮堂. 小檗碱对 Aβ25-35 损伤大鼠皮
层神经元的保护作用 [J]. 中草药, 2011, 42(4): 728-733.
[3] Asai M, Iwata N, Yoshikawa A, et al. Berberine alters the
processing of Alzheimer’s amyloid precursor protein to
decrease Abeta secretion [J]. Biochem Biophys Res
Commun, 2007, 352(2): 498-502.
[4] Lee M S, Kao S C, Lemere C A, et al. APP processing is
regulated by cytoplasmic phosphorylation [J]. J Cell Biol,
2003, 163(1): 83-95.
[5] Durairajan S S, Liu L F, Lu J H, et al. Berberine
ameliorates beta-amyloid pathology, gliosis, and
cognitive impairment in an Alzheimers disease transgenic
mouse model [J]. Neurobiol Aging, 2012, 33(12):
2903-2919.
[6] Cook D G, Leverenz J B, McMillan P J. Reduced
hippocampal insulin-degrading enzyme in late-onset
Alzheimer’s disease is associated with the apolipoprotein
E-ε4 allele [J]. Am J Pathol, 2003, 162(1): 313-319.
[7] 朱飞奇, 马 英, 孙永安. 小檗碱对阿尔茨海默病大鼠
模型胰岛素降解酶表达的影响 [J]. 中华神经医学杂
志, 2010, 9(12): 1201-1203.
[8] Finch C E, Morgan T E. Systemic inflammation,
infection, ApoE alleles, and Alzheimer disease: a position
paper [J]. Curr Alzheimer Res, 2007, 4(2): 185-189.
[9] Gasque P, Fontaine M, Morgan B P. Complement
expression in human brain. Biosynthesis of terminal
pathway components and regulators in human glial cells
and cell lines [J]. J Immunol, 1995, 154(9): 4726-4733.
[10] Jia L, Liu J, Song Z, et al. Berberine suppresses
amyloid-beta-induced inflammatory response in microglia
by inhibiting nuclear factor-kappaB and mitogen-
activated protein kinase signalling pathways [J]. J
Pharm Pharmacol, 2012, 64(10): 1510-1521.
[11] Jung H A, Min B S, Yokozawa T, et al. Anti-Alzheimer
and antioxidant activities of Coptidis Rhizoma alkaloids
[J]. Biol Pharm Bull, 2009, 32(8): 1433-1438.
[12] Bhutada P, Mundhada Y, Bansod K, et al. Protection of
cholinergic and antioxidant system contributes to the
effect of berberine ameliorating memory dysfunction in
rat model of streptozotocin-induced diabetes [J]. Behav
Brain Res, 2011, 220(1): 30-41.
[13] Yu G, Li Y, Tian Q, et al. Berberine attenuates calyculin
A-induced cytotoxicity and Tau hyperphosphorylation in
HEK293 cells [J]. J Alzheimers Dis, 2011, 24(3): 525-535.
[14] Simons M, Keller P, Dichgans J, et al. Cholesterol and
Alzheimer’s disease: Is there a link? [J]. Neurology, 2001,
57(6): 1089-1093.
[15] Wolozin B. Cholesterol and the biology of Alzheimer’s
disease [J]. Neuron, 2004, 41(1): 7-10.
[16] Kong W, Wei J, Abidi P, et al. Berberine is a novel
cholesterol-lowering drug working through a unique
mechanism distinct from statins [J]. Nat Med, 2004,
10(12): 1344-1351.
[17] 王 红, 师凌云, 尹华峰, 等. 小檗碱的调脂作用与
CPTIA基因表达的关系研究 [J]. 中国中药杂志, 2011,
36(19): 2715-2718.
[18] 罗 映, 金 磊, 何 琦, 等. 小檗碱对兔血脂代谢及
维生素 D 受体和胰岛素诱导基因 2 基因表达的影响
[J]. 中草药, 2011, 42(8): 1566-1570.
[19] Holscher C. The role of GLP-1 in neuronal activity and
neurodegeneration [J]. Vitam Horm, 2010, 84: 331-354.
[20] Lu S S, Yu Y L, Zhu H J, et al. Berberine promotes
glucagon-like peptide-1 (7-36) amide secretion in
streptozotocin-induced diabetic rats [J]. J Endocrinol,
2009, 200(2): 159-165.
[21] Munoz-Torrero D. Acetylcholinesterase inhibitors as
disease-modifying therapies for Alzheimer’s disease [J].
Curr Med Chem, 2008, 15(24): 2433-2455.
[22] Huang L, Shi A, He F, et al. Synthesis, biological
evaluation, and molecular modeling of berberine
derivatives as potent acetylcholinesterase inhibitors [J].
Bioorg Med Chem, 2010, 18(3): 1244-1251.
[23] Ji H F, Shen L. Molecular basis of inhibitory activities of
berberine against pathogenic enzymes in Alzheimer’s
disease [J]. Sci World J , 2012, 2012: 823201.
[24] Adolfsson R, Gottfries C G, Oreland L, et al. Increased
activity of brain and platelet monoamine oxidase in
dementia of Alzheimer type [J]. Life Sci, 1980, 27(12):
1029-1034.
[25] Riederer P, Danielczyk W, Grunblatt E. Monoamine
oxidase-B inhibition in Alzheimer’s disease [J].
Neurotoxicology, 2004, 25(1/2): 271-277.
[26] Kong L D, Cheng C H, Tan R X. Monoamine oxidase
inhibitors from rhizoma of Coptis chinensis [J]. Planta
Med, 2001, 67(1): 74-76.
[27] Wang X, Wang R, Xing D, et al. Kinetic difference of
berberine between hippocampus and plasma in rat after
intravenous administration of Coptidis rhizoma extract
[J]. Life Sci, 2005, 77(24): 3058-3067.
[28] Wang X, Xing D, Wang W, et al. Pharmacokinetics of
berberine in rat thalamus after intravenous administration
of Coptidis Rhizoma extract [J]. Am J Chin Med, 2005,
33(6): 935-943.
[29] Kulkarni S K, Dhir A. Berberine: a plant alkaloid with
therapeutic potential for central nervous system disorders
[J]. Phytother Res, 2010, 24(3): 317-324.