全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 21 期 2015 年 11 月

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·综 述·
中药新型给药系统局部药动学研究概况
张洪兵 1, 2，张铁军 2，李亚卓 2，刘昌孝 2*
1. 天津中医药大学，天津 300193
2. 天津药物研究院 释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 300193
摘 要：随着现代科技的飞速发展，新型高分子材料不断涌现，多学科知识的融合使中药新型给药系统的研究取得了较大进
展。与传统制剂相比，新型给药系统药物体内分布具有较高的选择性，血药浓度与药效的关联度不明显，有必要对其在效应
局部靶组织中的动力学过程进行较为系统的研究。综述了中药新型给药系统局部药动学研究的技术方法和发展现状，并探讨
了其所面临的问题和挑战。
关键词：中药；新型给药系统；局部药物动力学；整合药动学；靶向给药系统
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)21 - 3258 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.21.024
Research progress on local pharmacokinetics of novel drug delivery system of
Chinese materia medica
ZHANG Hong-bing1, 2, ZHANG Tie-jun2, LI Ya-zhuo2, LIU Chang-xiao2
1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
2. The State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research,
Tianjin 300193, China
Abstract: With rapid development of modern science and technology, much progress has been made in novel drug delivery system of
Chinese materia medica (CMM), combined with new polymer materials and multidisciplinary knowledge. Compared with the
traditional preparation, novel drug delivery system in drug distribution in vivo presented high selectivity. In addition, there was no clear
correlation between drug concentration in blood and efficacy. Pharmacokinetic process in local target in effect should therefore be
systematically investigated. In this article, the author reviewed the means and technology of local pharmacokinetic study on novel drug
delivery system for CMM, as well as progress made, and further discussed the developmental issues and challenges.
Key words: Chinese materia medica; novel drug delivery system; local pharmacokinetics; integrative pharmacokinetics; targeted drug
delivery system

新型给药系统作为全新的药物制剂释药系统，
是药剂学综合物理化学、生物学、高分子科学、材
料科学、机械科学以及电子学等多学科理论和技术
的产物[1-2]。近年来，中药新型给药系统发展极为迅
速，其能有效地改善药物稳定性、提高靶组织药物浓
度、降低药物不良反应，如聚合物纳米粒、原位凝胶、
水凝胶贴等[3-7]。一般而言，药效与靶组织药物浓度
呈正相关，与传统制剂相比，中药新型给药系统药
物体内分布与剂型因素关系密切，具有较高的选择
性，使其中的药物呈现出靶向富集、透皮吸收、内
病外治等作用，血药浓度与药效的关联度不明显[8]。
经典药动学多通过采集血液的方法，以血药浓
度-时间曲线表征体内药物水平，前提是假设“药物
在血液和组织间液、细胞间液达到平衡状态，血药
浓度-药效变化趋势一致”；而局部药动学（local
pharmacokinetics）以局部组织为研究对象，着重局
部组织中的药物“量-时”或“浓-时”动态变化规
律，并同时阐明整体与局部药物变化过程的区别及
联系（图 1）[9-11]。
中药新型给药系统药物在生物体内效应靶部位

收稿日期：2015-05-23
基金项目：国家自然科学基金重点项目（81430096）
作者简介：张洪兵（1988—），男，博士研究生。E-mail: zhanghb626@163.com
*通信作者 刘昌孝，中国工程院院士。E-mail: liuchangxiao@163.com
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图 1 新型给药系统药物动力学研究
Fig. 1 Pharmacokinetics of novel drug delivery system
的分布具有特异性，采用经典药动学的评价方法并
不可行，因此需要能反映制剂特色的局部药动学评
价方法研究新型给药系统药物的体内行为。局部药
动学在中药新型给药系统研究与开发中的应用为实
现中药现代化带来了新的机遇[12-13]。本文综述了中
药新型给药系统局部药动学研究的技术方法及现
状，并详细地探讨了其发展所面临的问题和挑战。
1 局部药动学研究方法和技术
1.1 组织匀浆法
组织匀浆法是目前测定药物在体内分布的常用
方法[14]。给药后不同时间点处死动物，取不同组织
器官称质量并捣成匀浆，测定药物的量。但其最大
缺点是 1 只模型动物只能获得 1 个数据点，需要大
量实验动物才能得到完整的组织药量-时间数据，无
法消除个体差异、实验重复性差。
1.2 微透析法
微透析是一种基于液流扩散原理将灌流采样技
术与透析技术结合起来的动态连续取样技术[15]。在
组织中植入具有半透膜的探针，其半透膜允许水和
小分子物质透过，从而达到从活体组织中取样的目
的。微透析技术可在麻醉或清醒的生物体上使用，
在体检测外源性或内源性物质在组织细胞外液浓度
随时间动态变化的过程，特别适合于深部组织和重
要器官的活体生化研究，在脑、心脏、皮肤、眼、
肺等组织的取样分析中广泛应用[16-21]。
1.3 同位素示踪法
同位素示踪法利用放射性核素及其标记物作为
示踪剂来研究各种药物在生物体内的动力学过程，
灵敏度高、分析速度快，尤其适用于体内低浓度药
物的测定，在药物吸收、分布、代谢、排泄（ADME）
研究中发挥着重要作用。美国 FDA 已将同位素标
记药物给药后研究所得的药动学数据应用于新药安
全性评价，并制定了相关指南[22-23]。近年来，有不
少同位素示踪技术应用于药物体内组织分布研究的
报道[24-26]，常用的放射性核素有 14C、3H，但该方
法无法确认药物原型与其代谢产物。
2 新型给药系统中局部药动学研究
2.1 靶向给药系统
针对疾病的发生部位，靶向给药系统药物能选
择性分布于靶器官、靶组织、靶细胞，靶区药物浓
度相比高于普通制剂，动力学过程也不同于血液中
药物[27-28]。近年来，有不少关于肝、肺、结肠及肿
瘤等靶组织部位局部药物动力学研究的报道，综合
采用了微透析采样、同位素示踪等技术，克服了传
统药动学方法的缺陷，更科学、方便地反映靶向制
剂的优势及对药物靶向性的评价。
Ren 等[29]分别以气管吸入和 iv 方式给予小鼠相
同剂量盐酸氨溴醇（AH），微透析取样测定肺上皮
细胞衬液（ELF）药物浓度和血浆药物浓度，结果气
管吸入组 ELF 与血浆药时曲线下面积（AUC）的比
值显著大于 iv 组，表明气管吸入是 AH 治疗肺部疾
病比较理想的给药方式，药物在靶部位具有较高的
浓度。Jeng 等[30]给大鼠 iv 纳米粒后，采用微透析结
合显微成像技术，评价其在大鼠肝脏的释药情况，
结果显示，给药后纳米粒迅速富集于肝组织，且 2 h
内保持形态完整，为在体评价纳米制剂的靶向性及
其靶组织的释药行为提供了借鉴。王建明等[31]进行
丁香提取物结肠定位片家兔体内药动学研究，结果
药物的体内时滞较普通片明显延长，达峰时间也有
显著性延迟，表明药物在消化道内的吸收效率明显
降低，高度浓集于结肠段，显示出理想的结肠定位
能力。Sani 等[32]以荷瘤裸鼠为模型动物，采用微透
析取样技术研究单独或联合服用转运抑制剂丙磺舒
和环孢霉素A（CsA），对肿瘤组织内甲氨喋呤（MTX）
动力学过程的影响，瘤内透析液分析结果表明，CsA
可显著提高MTX在瘤内的量，丙磺舒不能提高MTX
瘤内的量，但可延长其半衰期。
2.2 经皮给药系统
皮肤由表皮、真皮和皮下组织 3 部分组成，是
生物体的化学、物理屏障。表皮的角质层是经皮给
药的主要限速层[33]，药物以恒定速度通过皮肤各层
进入人体循环，产生全身或局部治疗作用。根据治
疗目的和作用方式不同，经皮给药制剂既可以“直
达病所”，在皮肤局部发挥作用，也可以“内病外治”
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吸收进入关节腔、心脏乃至肿瘤病灶等靶组织部位
产生治疗作用[34]。因此经皮给药制剂局部药动学研
究包括皮肤局部药动学和经皮吸收靶部位药动学 2
个方面。
张英丰等[35]采用微透析技术-同位素示踪法联
用进行青藤碱贴剂的皮肤局部药动学研究，结果皮
肤药物达峰时间 6.3 h，平均滞留时间约 18 h，半衰
期约 10 h，说明药物在皮肤中较短时间达到峰值，
并维持较长时间，且药物浓度波动不大，表明青藤
碱制成贴剂后可长时间、平稳地渗入并滞留于局部
组织中。刘新国等[36]于新西兰兔心肌壁内植入线性
微透析探针，联合 LC-MS/MS 技术，进行环维黄杨
星-D（CVB-D）贴剂心脏局部药动学研究，结果显
示 CVB-D 经皮给药，在心肌组织内的达峰时间约
为 11 h，药物平均滞留时间较 ig 给药延长，浓度下
降缓慢。Shinkai 等[37]运用微透析技术考察大鼠局部
皮肤给予酮洛芬后，药物在皮肤、膝关节和血液内
的吸收、分布差异，结果给药后，皮肤、膝关节、
血中酮洛芬 Cmax 分别为（297.5±47.8）、（2.7±0.9）、
（65.3±3.7）ng/mL。邵继征等[38]进行青藤碱脂质体
凝胶剂关节腔局部药动学研究，结果显示当经皮给
药 50 mg/kg 时，关节液中的 AUC、平均滞留时间
（MRT）均大于血液，而剂量增大至 150 mg/kg 时，
给药面积相应增大，关节液中的 AUC、MRT 均小
于血液，提示青藤碱从脂质体凝胶中释放后可能由
皮肤垂直吸收和入血后经血液循环再分布 2 种途径
进入关节液。
2.3 黏膜给药系统
黏膜给药系统借助于合适的载体将药物通过机
体黏膜部位如鼻黏膜、口腔黏膜、眼黏膜等，进入
局部或全身血液循环而起效[39]。与经皮给药相似，
黏膜给药既可以直接在黏膜局部发挥作用，也可以
经黏膜吸收进入效应靶器官局部产生治疗作用，尤
其是鼻黏膜给药[40-41]。由于鼻腔在解剖生理上与脑
部存在独特的联系，药物可经鼻腔内的嗅觉系统绕
过血脑屏障（BBB）传递至脑内，增加药物在脑内
的分布，提高疗效。
Jayachandra Babu 等 [42]采用微透析技术联合
HPLC-ECD 检测分析方法，研究不同载体鼻腔给药
后 Wistar 大鼠脑局部外源性褪黑激素（MT）的水
平，结果以卡波姆、羧甲基纤维素、聚乙二醇 400
为载体鼻腔给药，脑中 MT 量分别为 iv 给药的 9.22、
6.77、4.04 倍，表明鼻腔给药能增加脑内 MT 的量。
Liu 等[43]采用乳化超声方法制备黄芩苷固体脂质纳
米粒，并将微透析探针植入清醒兔的眼前房进行体
内药动学研究，结果纳米粒组的 AUC 和 Cmax与溶
液组均具有显著性差异，分别是溶液组 4.0 倍和 5.3
倍，表明黄芩苷固体脂质纳米粒载体形式能够提高
眼部药物的生物利用度。赖宝林等 [44]以川芎嗪
（TMP）为指标成分，评价芎冰微乳经大鼠鼻腔给
药的脑靶向性，分别以 ig、iv、鼻腔给药，测定脑
纹状体中 TMP 浓度，结果表明鼻腔给药后 TMP 在
脑内的 AUC0-∞与 iv 给药相似，生物利用度高于 ig
给药，部分药物可直接转运入脑，具有一定的脑靶
向性，且药物在脑部的驻留时间更长。
中药现代化的重点之一就是利用现代科技的
理论、技术和方法对传统中药去粗取精，实现给药
途径的现代化，符合并达到国际主流市场对产品的
标准和要求[45]。但中药，尤其是中药复方，其化
学组成十分复杂，药效通常是多种化学物质的综合
作用[46]，且不同给药系统的同种药物在生物体内
的动力学过程及其作用强度存在明显差异。因此，
采用局部药动学的方法研究多组分中药在体内病
变部位的动力学过程及与疗效发挥之间的内在关
系，是现代中药新型给药系统开发的关键，也是其
所面临的巨大挑战。
3 中药新型给药系统局部药动学研究的挑战
3.1 选择观测指标
不论单味中药还是中药复方，其所含化学成分
都十分复杂，且每一成分的量极低，且说不清何为
起药效作用的物质，也说不清这样的物质在体内发
生何种变化，很难得到清晰可靠的药动学参数，是
中药局部药动学研究的难点。近年来，HPLC、LC-
MS 及 LC-NMR 等现代分析技术的发展，为认识中
药体内过程提供了有力武器。但对每种药物成分都
进行动力学过程研究既无必要也不可能，目前多通
过测定 1 个或几个已知活性成分的药动学参数，代
表性地反映复方在体内的作用规律，因此选择代表
整方药动学行为的指标成分十分关键。中药复方的
复杂性导致局部药动学测定指标选择困难，到底选
择哪种或哪些指标能代表全方药效是一个尚未定论
的问题。
3.2 阐明转运和代谢过程
新型给药系统研究的目的是使制剂中的药物最
大限度地聚集于局部组织而发挥治疗效应，药物作
用具有“重在局部”的特点，与普通制剂的本质区
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别在于其特殊的药动学行为和体内分布特性。因此，
有必要研究药物成分在机体效应靶组织局部的动力
学过程，明确其代谢机制，这将有利于优选符合用
药目的和要求的药物剂型，指导剂型改革；优化临
床给药方案，促进实现合理用药[47-49]。但中药复方
具有多成分、多靶点的协同作用特点，其药理效应
是多种有效成分的综合作用。中药众多的活性成分
可视为“活性分子群”，进入体内后会在肠道菌群、
代谢酶的作用下进一步转化，各成分之间相互作用，
影响其体内 ADME 过程，在一定程度上限制了靶组
织局部药动学研究的发展。
3.3 整合多组分动力学数据
中药新型给药系统制剂的药效作用是多组分作
用于局部靶组织、器官所产生效应的综合结果，各
成分的药动学行为各异。整合多成分的药动学数据，
表征中药整体的药动学行为和特征，是中药局部药
动学研究的难点。统计矩量法[50-52]以体内药物各组
分对中药整体暴露程度的贡献，即各成分自身
AUC0-∞与所有成分加和∑AUC0-∞的比值作为权重
系数（ωj），并对不同时间点各成分的血药浓度赋以
各自的权重系数，求算中药制剂整体的综合浓度，
进一步进行整合药动学参数的研究。但该方法所得
参数只能用于表征中药组分在机体内的整体处置动
力学过程，反映中药整体在机体内的存留特性，与
药效作用的关联性还有所欠缺。
中药复方所含成分复杂，不同结构的成分具有
不同的药效强度且体内过程存在差异，但体内药动
学（PK）和药效动力学（PD）是按时间同步进行
的 2 个密切相关的动力学过程，PK 描述药物在体
内的 ADME 及其经时过程，而 PD 描述效应强度随
时间而变化的动力学过程，因此明确中药体内各成
分作用强度与浓度之间的量效关系，是实现科学合
理数据整合的关键。基于量效关系指导整合多组分
药动学参数，建立中药制剂成分总量的药动学参数
体系，有望实现宏观量化和微观测定的结合，从整
体角度表征中药体内药动学行为及其与药效强度之
间的关系，为临床用药及安全性评价提供理论依据。
4 结语
近年来，随着微透析等研究方法的不断成熟以
及 HPLC-MS 等分析检测手段的发展，新型给药系
统局部药动学研究受到广泛关注，并取得了很大进
展。但中药是多组分共同作用的整体，其体内过程、
生物效应及相互关系的研究相当复杂，是中药制剂
局部药动学研究的难点，很大程度上限制了其发展。
本文综述了中药新型给药系统药物的局部药动学研
究现状，并指出其发展面临巨大挑战：（1）明确中
药药效物质基础，选择合适的检测指标；（2）进行
靶组织局部药动学研究，阐明其具体的代谢过程；
（3）整合多组分药动学参数，表征中药制剂整体的
动力学行为。
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