全 文 :·1434· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 10 期 2014 年 5 月
酒炙仙茅“热者益热”作用研究
周远征 1,徐 钢 1,鞠成国 1, 2,贾天柱 1, 2*
1. 辽宁中医药大学药学院,辽宁 大连 116600
2. 辽宁省中药炮制工程技术研究中心,辽宁 大连 116600
摘 要:目的 以药效学指标比较仙茅与酒炙仙茅的热性,探索酒炙对仙茅“热者益热”的炮制机制。方法 通过比较仙茅
与酒炙仙茅对氢化可的松致肾阳虚寒症模型大鼠血清中肾上腺素(Adr)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、
环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)、cAMP/cGMP 值、三碘甲腺原氨酸(T3)、四碘甲腺原氨酸(T4)、促甲状腺激
素(TSH)、睾酮(Ts)、Na+, K+-ATP 酶、葡萄糖(Glu)、总胆固醇(TC)、总蛋白(TP)及三酰甘油(TG)16 种指标的影
响来判定仙茅的热性以及酒炙仙茅“热者益热”的炮制机制。结果 仙茅可以有效降低氢化可的松致肾阳虚寒症模型大鼠血
清中 TG、cGMP 的量,提高大鼠血清中 Adr、NE、DA、5-HT、cAMP、cAMP/cGMP 值、T3、T4、TSH、Ts、Na+, K+-ATP
酶、Glu、TC、TP 14 种指标的量;酒炙仙茅较仙茅组在提高 Adr、NE、5-HT、cAMP、T3、T4、TSH、Ts、Na+, K+-ATP 酶、
Glu、TC、TP 12 种指标方面效果更加显著,存在明显差异(P<0.05、0.01)。结论 仙茅酒炙后热性增强,“热者益热”理
论成立。热性增强是由增强机体物质能量代谢、提高中枢神经递质和交感-肾上腺轴、环核苷酸水平及垂体-靶腺轴功能所致。
关键词:仙茅;中药药性;热者益热;氢化可的松;炮制;能量代谢;神经递质
中图分类号:R285 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2014)10 - 1434 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.10.015
Study on “heat by heat gain” effect of wine-broiled Curculigo orchioides
ZHOU Yuan-zheng1, XU Gang1, JU Cheng-guo1, 2, JIA Tian-zhu1, 2
1. School of Pharmacy, Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Dalian 116600, China
2. Chinese Materia Medica Processing Engineering Center of Liaoning Province, Dalian 116600, China
Abstract: Objective To compare the thermal resistance of Curculigo orchioides and wine-broiled C. orchioides by pharmaco-
dynamic index, and to explore the processing principle “heat by heat gain” of wine-broiled C. orchioides. Methods The “heat”
influence of raw C. orchioides and processing principle “heat by heat gain” of wine-broiled C. orchioides were determined by
comparing the effects of raw and processed C. orchioides on 16 kinds of indicators in the serum of model rats with kidney Yang
deficiency-cold syndrome induced by hydrocortisone, such as adrenaline (Adr), norepinephrine (NE), dopamine (DA),
5-hydroxytryptamine (5-HT), cyclic adenosine monophosphate (cAMP), cyclic guanosine monophosphate (cGMP), cAMP / cGMP
value, three iodine thyronine (T3), four iodine thyronine (T4), thyroid stimulating hormone (TSH), testosterone (Ts), Na+, K+-ATP
enzyme, glucose (Glu), total cholesterol (TC), total protein (TP), and triglyceride (TG). Results The raw C. orchioides effectively
reduced the contents of triglycerides and cGMP, and improved the 14 indicators in the serum of model rats with kidney Yang
deficiency-cold syndrome induced by hydrocortisone, such as Adr, NE, DA, 5-HT, cAMP, T3, T4, TSH, Ts, Na+,K+-ATP enzyme, Glu,
TC, TP, and the ratio of cAMP/cGMP. The effects of wine-broiled C. orchioides on increasing 12 indexes such as Adr, NE, 5-HT,
cAMP, T3, T4, TSH, Ts, Na+,K+-ATP enzyme, Glu, TC, and TP were more significant with obvious differences (P < 0.05, 0.01) than
the raw C. orchioides group. Conclusion The “heat” influence of C. orchioides is enhanced after broiled by wine, and the processing
principle “heat by heat gain” has been established. The “heat” influence is impoved by enhancing the material energy metabolism,
improving the functions of the central neurotransmitter and pituitary-adrenal axis, cyclic nucleotide level, and target axis.
Key words: Curculigo orchioides Gaerten.; nature of Chinese materia medica; heat by heat gain; hydrocortisone; processing; energy
metabolism; neurotransmitter
收稿日期:2013-09-18
基金项目:国家科技重大专项课题(2012X09401-304-105A)
作者简介:周远征(1988—),男,硕士在读,从事中药炮制工艺与原理研究。Tel: (0411)87586114 E-mail: zhouyuanzheng88@126.com
*通信作者 贾天柱,教授,博士生导师,主要从事中药炮制原理研究。Tel: (0411)87586499 E-mail: jiatzh@126.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 10 期 2014 年 5 月 ·1435·
仙茅为石蒜科植物仙茅 Curculigo orchioides
Gaerten. 的根茎,味辛,性热,归肾、肝、脾经,
具有补肾壮阳、强筋骨、祛寒湿的功效[1]。尽管仙
茅具有辛热之性,但临床上为了使其具有更好的温
肾助阳作用,常采用热性的黄酒来炮制,以发挥“热
者益热”的特性。
中药炮制可以使药性缓和、改变或增强。用药
性相反的辅料来炮制,可以使寒性或热性缓和或改
变,称为“以热制寒”或“以寒制热”;而用药性
相同的辅料来炮制,则可以使寒性或热性增强,称
为“寒者益寒”或“热者益热”。仙茅本身为辛热
之性,再用辛热的黄酒炮制,符合热性增强的“热
者益热”理论[2]。但迄今尚无系统的研究来证明这
个炮制机制。据李敏等[3]报道,仙茅可以改善氢化
可的松致类虚寒型大鼠物质代谢、内分泌及环核苷
酸水平,体现仙茅的辛热药性。本实验从氢化可的
松致类虚寒大鼠的物质能量代谢、中枢神经递质和
交感-肾上腺功能、环核苷酸水平及垂体-靶腺轴功
能 4 个方面考虑,以大鼠血清中肾上腺素(Adr)、
去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺
(5-HT)、环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)、
cAMP/cGMP 值、三碘甲腺原氨酸(T3)、四碘甲腺
原氨酸(T4)、促甲状腺激素(TSH)、睾酮(Ts)、
Na+, K+-ATP 酶、葡萄糖(Glu)、总胆固醇(TC)、
总蛋白(TP)及三酰甘油(TG)16 种生物指标的
变化,来深入研究仙茅与酒仙茅的辛热之性及温肾
壮阳作用的强弱,以期进一步说明酒炙仙茅“热者
益热”的炮制原理。
1 材料
1.1 实验动物
SD 雄性大鼠,体质量 180~220 g,由大连医
科大学实验动物中心提供,生产合格证号 SCXK
(辽)2008-0002。
1.2 试剂与仪器
氢化可的松注射液,购于奇运生集团有限公
司,批号 11031111;右归丸,购于河南省宛西制药
股份有限公司,批号 120602;仙茅药材,购于河北
省安国市神禾中药材饮片有限责任公司,批号
20120401,经对照《中国药典》2010 年版一部,经
辽宁中医药大学药用植物学王冰教授鉴定为仙茅
Curculigo orchioides Gaerten. 的根茎。Adr、NE、
DA、5-HT、cAMP、cGMP、T3、T4、TSH、Ts、
Na+, K+-ATP 酶、Glu、TC 及 TP 血清 ELISA 试剂
盒(上海科兴贸易有限公司),TG 血清 ELISA 试剂
盒(南京建成科技有限公司);Multiskan MK3 酶标
仪(Thermo Fisher Scientific 公司);台式离心机(上
海安亭科学仪器厂);恒温恒湿箱(上海一恒科学
仪器有限公司)。
2 方法
2.1 供试样品制备
2.1.1 酒炙仙茅制备[4] 取净仙茅段,加入 10%的
黄酒拌匀,闷润,待酒被吸尽后,置炒制容器内,
100 ℃炒制 10 min,取出放凉。
2.1.2 供试品制备 取仙茅及酒炙仙茅段,加 10
倍量水煎煮 3 次,每次 2 h,滤过。合并滤液,浓
缩滤液至生药质量浓度为 1.5 g/mL,即得。按照《中
国药典》2010 年版仙茅项下仙茅苷测定方法,测得
仙茅和酒炙仙茅水煎液中仙茅苷的质量分数分别
为 0.29%和 0.35%。
2.2 动物分组及造模
大鼠 50 只,于室温 23 ℃,湿度 30%~50%,
12 h 光照/黑暗循环环境下适应性饲养 1 周。随机分
为 5 组:对照组、模型组、仙茅组、酒炙仙茅组和
右归丸阳性对照组。除对照组外,其余各组大鼠每
天 ip 氢化可的松[3]注射液 6.25 mg/kg,连续 14 d,对
照组大鼠给予相应体积的生理盐水。从第 15天开始,
阳性对照组每天 ig 给予右归丸水溶液 6 g/kg,仙茅
组和酒炙仙茅组每天 ig 给予相应的水煎液 20
g/kg[3],对照组和模型组 ig 给予等体积生理盐水,连
续 7 d。末次给药 12 h 后,大鼠腹主动脉取血,收集
的血液样品经凝固(4 ℃,60 min)后离心(10 000
r/min,5 min)得到血清,置−20 ℃冰箱中保存备用。
2.3 指标检测
血清中 Adr、NE、DA、5-HT、cAMP、cGMP、
T3、T4、TSH、Ts、Na+, K+-ATP 酶、Glu、TC、TP
及 TG 采用 ELISA 试剂盒检测,严格按照试剂盒说
明操作。
2.4 统计学处理
实验数据用 SPSS 19.0 进行分析,所测数据以
±x s 表示;采用单因素方差分析法判断各组差异的
统计学意义。
3 结果
3.1 各组大鼠物质能量代谢指标变化
与对照组比较,模型组大鼠血清中 Glu、TC、
TP、TG、Na+, K+-ATP 酶水平差异显著(P<0.05、
0.01),说明氢化可的松致寒症模型大鼠物质、能量
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代谢相关指标发生明显变化;与模型组比较,仙茅
组、酒炙仙茅组和右归丸组大鼠血清中 Glu、TC、
TP、Na+, K+-ATP 酶的水平均显著升高(P<0.01),
TG 水平显著降低(P<0.01);与仙茅组比较,酒
炙仙茅组大鼠血清中 Glu、TC、TP、Na+, K+-ATP
酶水平进一步升高(P<0.05、0.01);说明酒炙仙
茅对于改善模型动物能量代谢指标的作用较生品
更优,见表 1。
表 1 仙茅与酒炙仙茅对寒症模型大鼠血清中 Glu、TC、TP、TG、Na+, K+-ATP 酶水平的影响 ( ± = 10x s , n )
Table 1 Effects of raw and wine-broiled C. orchioides on levels of Glu, TC, TP, TG, and Na+, K+-ATP enzyme
in serum of model rats with cold syndrome ( ± = 10x s , n )
组别 剂量 / (g·kg−1) Glu / (μmol·L−1) TC / (nmol·L−1) TP / (μg·mL−1) TG / (mmol·L−1) Na+, K+-ATP 酶 / (U·L−1)
对照 — 210.75±15.08* 8.74±0.24** 1 438.65±38.98** 1.31±0.42** 609.09± 9.92**
模型 — 184.11± 4.92 6.30±0.26 1 129.52±49.46 1.90±0.57 464.17± 8.85
右归丸 6 205.20± 7.96** 6.94±0.22** 1 382.16±51.45** 0.69±0.26** 528.39±24.42**
仙茅 20 197.22± 7.85** 7.76±0.63** 1 278.80±44.41** 0.86±0.18** 544.51±26.06**
酒炙仙茅 20 209.42± 5.04**△ 8.66±0.21**△△ 1 385.29±37.86**△△ 0.83±0.12** 581.20±27.32**△△
与模型组比较:*P<0.05 **P<0.01;与仙茅组比较:△P<0.05 △△P<0.01,下表同
*P < 0.05 **P < 0.01 vs model group; △P < 0.05 △△P < 0.01 vs C. orchioides group, same as below
3.2 各组大鼠中枢神经递质和交感-肾上腺功能指
标变化
与对照组比较,模型组大鼠血清 NE 水平变化不
显著,而 Adr、DA、5-HT 水平均显著降低(P<0.05、
0.01),说明氢化可的松致寒症模型大鼠中枢神经递
质和交感-肾上腺功能指标发生明显变化。与模型组
比较,仙茅组、酒炙仙茅组和右归丸组大鼠血清中
Adr、NE、5-HT 水平均显著升高(P<0.05、0.01);
与仙茅组比较,酒炙仙茅组大鼠血清中 Adr、DA、
5-HT 水平进一步升高(P<0.05、0.01);说明酒炙
仙茅对于改善模型动物中枢神经递质和交感-肾上腺
功能作用较生品更优,见表 2。
3.3 各组大鼠血清中环核苷酸的变化
与对照组比较,模型组大鼠血清 cAMP、cGMP、
cAMP/cGMP 值水平变化显著(P<0.05、0.01),说
明氢化可的松致寒症模型大鼠血清环核苷酸发生
明显变化。与模型组比较,仙茅组、酒炙仙茅组和
右归丸组大鼠血清中 cGMP 水平显著降低(P<
0.05),cAMP、cAMP/cGMP 值均显著升高(P<
0.01);与仙茅组比较,酒炙仙茅组大鼠血清中 cAMP
水平进一步升高(P<0.05);说明酒炙仙茅对于升高
大鼠血清中 cAMP 的作用较生品更优,见表 3。
3.4 各组大鼠垂体-靶腺轴功能指标变化
与对照组比较,模型组大鼠血清 T3、T4、TSH、
Ts 水平显著降低(P<0.01),说明氢化可的松致寒
症模型大鼠垂体-靶腺轴功能指标发生明显变化。与
模型组比较,仙茅组、酒炙仙茅组和右归丸组大鼠
血清中 T3、T4、TSH、Ts 均显著升高(P<0.05、0.01);
与仙茅组比较,酒炙仙茅组大鼠血清中T3、T4、TSH、
Ts 水平进一步升高(P<0.05、0.01);说明酒炙仙
茅对于改善模型动物垂体-靶腺轴功能作用较生品
更优,见表 4。
4 讨论
4.1 仙茅酒炙的传统意义
酒炙法始载于《神农本草经》,即酒煮刺猬皮。
黄酒味甘、苦、辛,性温,具有通血脉、御寒气、
表 2 仙茅与酒炙仙茅对寒症模型大鼠血清中 Adr、NE、DA 和 5-HT 水平的影响 ( ± = 10x s , n )
Table 2 Effects of raw and wine-broiled C. orchioides on levels of Adr, NE, DA, and 5-HT
in serum of model rats with cold syndrome ( ± = 10x s , n )
组别 剂量 / (g·kg−1) Adr / (pg·mL−1) NE / (ng·L−1) DA / (pg·mL−1) 5-HT / (ng·L−1)
对照 — 259.54± 4.94** 95.72±8.73 108.88± 3.24* 556.88±24.83**
模型 — 185.72± 9.64 74.95±4.54 100.62± 3.36 454.97±15.44
右归丸 6 259.72±17.91** 93.29±8.43 107.42± 3.28* 527.78±28.74**
仙茅 20 224.32± 9.71** 76.01±5.33 111.11±11.29** 503.22±22.17**
酒炙仙茅 20 243.44±10.18**△△ 87.26±5.27**△△ 112.57± 7.59** 534.79±21.60**△
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表 3 仙茅与酒炙仙茅对寒症模型大鼠血清中 cAMP、cGMP、cAMP/cGMP 值的影响 ( ± = 10x s , n )
Table 3 Effects of raw and wine-broiled C. orchioides on cAMP, cGMP, and ratio of cAMP/cGMP
in serum of model rats with cold syndrome ( ± = 10x s , n )
组别 剂量 / (g·kg−1) cAMP / (U·L−1) cGMP / (nmol·L−1) (cAMP/cGMP) / (U·noml−1)
对照 — 32.31±2.17** 14.65±1.40** 2.21±0.22*
模型 — 25.23±1.69 18.37±0.82 1.37±0.14
右归丸 6 29.47±0.87** 15.16±0.92* 2.11±0.17**
仙茅 20 30.25±2.36** 15.73±0.79* 2.03±0.19**
酒炙仙茅 20 31.21±0.84**△ 14.84±0.78* 2.09±0.03**
表 4 仙茅与酒炙仙茅对寒症模型大鼠血清中 T3、T4、TSH 及 Ts 的影响 ( ± = 10x s , n )
Table 4 Effects of raw and wine-broiled C. orchioides on T3, T4, TSH, and Ts
in serum of model rats with cold syndrome ( ± = 10x s , n )
组别 剂量 / (g·kg−1) T3 / (ng·mL−1) T4 / (g·L−1) TSH / (μU·mL−1) Ts / (nmol·L−1)
对照 — 172.95±4.88** 435.05± 29.72** 2.92±0.97** 103.98±3.33**
模型 — 142.97±5.76 256.76±117.60 1.57±0.45 78.56±4.53
右归丸 6 161.72±2.52** 425.64± 86.97* 2.97±0.82** 96.99±4.91**
仙茅 20 153.61±3.62** 338.62± 48.08* 2.76±0.51** 94.68±2.65**
酒炙仙茅 20 162.08±7.39**△ 413.08± 16.67**△△ 2.88±0.56**△ 100.56±2.61**△△
行药势的作用。故酒炙可以增热,也可制寒,还可
升提。仙茅酒炙古来有之,近代从《中国药典》1963
年版的酒炙仙茅,迄今一直应用。本实验采用酒炙
法炮制仙茅,借助黄酒的温热之性,增强其热性,
达到“热者益热”的炮制效果。
4.2 阳性药的选择和给药剂量的确定
右归丸是张景岳根据《难经》“阴中求阳”的
理论所创,具有温补肾阳、填精补血的作用。用于
治疗肾阳不足、命门火衰、畏寒肢冷、阳痿遗精、
不育等症,是中医治疗肾阳虚症的经典复方。刘天
成等[5]通过实验发现,右归丸对氢化可的松所致的
肾阳虚大鼠有很好的改善作用,故本实验以右归丸
作为阳性对照药。
本实验中药物剂量的选择是依据文献报道[3],
结合预试验结果所确定的。主要侧重于仙茅与酒炙
仙茅药效学差异的比较,故选定一个较合理的有效
剂量作为实验大鼠的给药剂量。
4.3 现代药理对中药热性指标的判定
对于中药的热性,现代药理、临床提出了不同
的判定指标。从机体功能上来说温热药一般可以使
机体功能亢奋,机体功能亢奋则需要消耗较多的能
量,就会产生较多的热量;研究证实[6-7],温热药可
以使血清中促肾上腺皮质激素(ACTH)、TSH、促
黄体生成素(LH)明显增多,进而促进内分泌系统。
周灿平等[8]通过冷热板示差法,以动物行为表现来
评价中药药性的寒热差异。推测出 ATP 酶活性的改
变引起的能量代谢变化是其内在机制。可见,中药
的药性与动物机体内部物质、能量代谢有着密不可
分的联系。王米渠等[9]通过比较寒、热中药对大鼠
生理作用的差异,得出寒、热中药对大鼠物质代谢
和内分泌有一定的影响。赵兴业[10]通过对 10 种不
同寒、热药性的药理实验研究表明,不同药性的中
药对大鼠中枢神经系统、内分泌系统、能量代谢、
肝功能、肾功能、脂类代谢、神经系统等有着不同
的影响。综上可以看出,中药寒热药性的表现与大
鼠的物质能量代谢、中枢神经递质和交感-肾上腺
轴、环核苷酸水平及垂体-靶腺轴功能有着密切的关
系。所以,本实验以 4 者功能的变化作为仙茅热性
判定指标,比较仙茅与酒炙仙茅的热性差异。
4.4 仙茅与酒炙仙茅对肾阳虚寒大鼠物质能量代
谢的影响
本实验肾阳虚寒大鼠给予仙茅及酒炙仙茅后,
大鼠血清中 Glu、TP、TC、Na+, K+-ATP 酶的量升
高,TG 量降低,说明仙茅可以有效调节肾阳虚寒
大鼠的物质、能量代谢水平,缓解肾阳虚寒大鼠的
虚寒状态。而且在调节血清中 Glu、TP、TC、Na+,
K+-ATP 酶方面,酒炙仙茅的作用要优于生品。结
合周灿平等[8]推测出的中药是通过改变 ATP酶活性
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而引起机体的能量代谢变化来表现寒、热之性的结
论,本实验结果体现了仙茅的辛热之性。
4.5 仙茅与酒炙仙茅对肾阳虚寒大鼠的中枢神经
递质和交感-肾上腺功能的影响
肾阳虚证生物标志物[11-13]主要涉及儿茶酚胺
生物合成、脂质代谢、三羧酸循环、肾损伤等。本
实验中,仙茅及酒炙仙茅可以提高肾阳虚寒大鼠血
清中儿茶酚胺类物质(DA、Adr)和 5-HT 的量,
而且酒炙仙茅还可以显著提高大鼠血清中 Adr 的
量。说明仙茅可以有效调节肾阳虚寒大鼠的中枢神
经递质和交感-肾上腺功能,调节肾阳虚寒大鼠的虚
寒状态。而且在调节 Adr、5-HT 方面,酒炙仙茅的
作用要优于生品。体现了仙茅的辛热之性。
4.6 仙茅与酒炙仙茅对肾阳虚寒大鼠环核苷酸水
平的影响
现代研究表明[14],虚寒患者尿中 cAMP 排出量
降低,cGMP 增高,导致 cAMP/cGMP 值减小。本
实验中,仙茅及酒炙仙茅可以提高肾阳虚寒大鼠血
清中 cAMP 的量,cGMP 水平降低,cAMP/cGMP
值增大。说明仙茅可以有效缓解肾阳虚寒大鼠血清
中 cAMP、cGMP 的水平,缓解肾阳虚寒大鼠的虚
寒状态。而且酒炙仙茅的作用要优于生品。体现了
仙茅的辛热之性。
4.7 仙茅与酒炙仙茅对肾阳虚寒大鼠垂体-靶腺轴
功能的影响
肾阳虚大鼠垂体-靶腺轴功能动态变化研究发
现[15],肾阳虚大鼠的垂体-性腺轴、垂体-肾上腺轴
以及垂体-甲状腺轴功能都低下,垂体-靶腺轴相关
指标是反映肾阳虚证比较敏感的指标。本实验给予
肾阳虚寒大鼠仙茅及酒炙仙茅可以有效提高肾阳
虚寒大鼠血清中 T3、T4、TSH 及 Ts 的量,缓解肾
阳虚寒大鼠的虚寒状态,而且酒炙仙茅的作用要优
于生品。体现了仙茅的辛热之性。
4.8 仙茅煎煮时间的选择
本实验中因采用的药材为仙茅段,长度为 10~
15 mm,质地较坚硬,长度较长。为了使其有效成
分充分煎煮溶出,所以相对延长了煎煮时间,即每
次煎煮 2 h,煎煮 3 次。对于合理的仙茅段长度要
求,在以后的实验中将进一步探索。
综上所述,仙茅可以有效降低氢化可的松致肾阳
虚寒模型大鼠血清中 TG、cGMP 的量,提高大鼠血
清中 Adt、NE、DA、5-HT、cAMP、cAMP/cGMP 值、
T3、T4、TSH、Ts、Na+, K+-ATP 酶、Glu、TC、TP 14
种指标的量;说明生仙茅可以有效缓解肾阳虚寒大鼠
的虚寒状态,体现了仙茅的辛热之性。酒炙仙茅较生
品组在提高 Adr 等 12 种指标方面效果更加显著。说
明酒炙仙茅在缓解肾阳虚寒大鼠的虚寒状态比仙茅
效果更好,其温肾助阳的作用强于生品。在一定程度
上表明酒炙仙茅的热性强于仙茅,为进一步说明仙茅
酒炙“热者益热”的炮制原理奠定了基础。
参考文献
[1] 贾天柱. 中药炮制学 [M]. 上海: 上海科学技术出版
社, 2008.
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