全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 3 期 2014 年 2 月

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·综 述·
大麻二酚神经保护作用机制研究进展
殷 莎，唐双奇，陆 阳*
上海交通大学医学院，上海 200025
摘 要：大麻 Cannabis sativa 是一种古老的具有药用开发利用价值的栽培植物。大麻素是大麻中特有的萜类次生代谢产物，
具有复杂的生物活性，目前已分离得到 70 多种大麻素，其中主要活性成分为四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）。THC
与 CBD 均具有神经保护作用。THC 因具有强致幻性其应用受限，CBD 无成瘾性且具有抗痉挛、抗风湿关节炎及抗焦虑作
用。近年来，CBD 的神经保护作用及其机制成为研究热点，对 CBD 神经保护作用的研究进展进行综述。
关键词：大麻二酚；大麻素受体；5HT1A受体；腺苷受体；神经保护
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)03 - 0432 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.03.024
Research progress on mechanism of neuroprotective effects of cannabidiol
YIN Sha, TANG Shuang-qi, LU Yang
School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200025, China
Key words: cannabidiol; cannabinoid receptor; 5-HT1A receptor; adenosine receptors; neuroprotection

大 麻 Cannabis sativa Linn. 是 大 麻 科
（Cannabinaceae）大麻属 Cannabis Linn. 一年生草
本植物，其成熟的雌株花、叶及茎制品称 Marijuana。
大麻药用的记录可追溯至公元前 2727 年。目前从植
物大麻干物质及新鲜大麻叶中分离出的大麻素
（cannabinoids，CBs）已有 70 多种，主要包括四氢
大麻酚（tetrahydrocannabinol，THC）、大麻二酚
（cannabidiol，CBD）、大麻酚（cannabinol，CBN）
及大麻萜酚（cannabichromene，CBC）等，其中 THC
及 CBD 量最高[1]。THC 是大麻中最重要的活性物
质，具有神经保护作用，并可用于治疗癌症引起的
呕吐。THC 具有致幻作用，因此大麻在多国被禁止
种植。20 世纪 40 年代从大麻中分离得到 CBD，体
内实验发现 CBD 不但能拮抗 THC 激动大麻素 I 型
受体（CB1R）所引发的精神活性[2]，而且具有抗惊
厥、镇静催眠、抗焦虑、抗精神病、抗炎及神经保
护作用[3]。临床前及临床研究表明，CBD 药动学性
质良好，注射后能迅速透过血脑屏障（blood-brain
barrier，BBB），脑神经保护作用显著[4]。CBD 能够
通过多途径发挥神经保护作用（图 1），本文将对
CBD 神经保护作用及其机制的研究进展进行综述。
1 抗氧化应激损伤
氧化应激（oxidative stress，OS）是自由基介导
的活性作用，是导致细胞衰老和损伤的重要因素。
CBD 在机体内能够通过多种方式应对氧化应激损
伤，保护神经细胞。
CBD（3 mg/kg，ip）可显著抑制 6-羟基多巴胺
损伤大鼠黑质纹状体多巴胺能神经元引起的 Cu，
Zn-超氧化物歧化酶表达水平降低，同时逆转 6-羟
基多巴胺引发的神经元多巴胺耗竭[5]。
通过观察 CBD 对线粒体复合物 II 抑制剂 3-硝
基丙酸（3-NP）引起的大鼠纹状体神经元损伤的影
响，发现 CBD（5 mg/kg，ip）能够完全抑制 3-NP
引起的纹状体 γ-氨基丁酸（GABA）、P 物质
（substance P）、神经元特异性烯醇化酶（neuronal-
specific enolase，NSE）及超氧化物歧化酶-2（SOD-2）

收稿日期：2013-10-30
基金项目：国家自然科学基金资助项目（30873057，81171245）；上海市科委基础重点项目（11JC1406600）
作者简介：殷 莎（1988—），女，研究生，研究方向为化学生物学。E-mail: deanbengchenzhi@126.com
*通信作者 陆 阳（1955—），男，博士生导师，研究方向为化学生物学。E-mail: luyangssmu@163.com
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CBD
DA代谢产
生的自由基
MPO活性
SOD类、P物质、
PENK、NSE、GABA
还原性
CBRs非依赖
CB1R、TRPV1、
A2A受体非依赖
氧化应激损伤
BDNF 神经生长发育
调节Zn2+转运蛋白表达，
改变细胞内Zn2+浓度
调节金属离子依赖性
蛋白及转录因子功能
CB2R、5HT1A、
A1A、A2A受体依赖
Glu维持Ca2+内稳态
COX-2
CB2R、5HT1A受
体依赖
IL-6
TNF-α
iNOS
PPARγ依赖
NF-κB
GFAP
IL-1β
S100β
神经炎症
β-catenin神经细胞
GSK-3β、tau过度磷酸
化、caspase-3表达神经凋亡

图 1 CBD 神经保护作用机制
Fig. 1 Mechanism of neuroprotection of CBD
mRNA 水平降低；部分抑制 SOD-1 及脑啡肽原
（proenkephalin，PENK）mRNA 水平降低[6]。CB1R
拮抗剂 SR141716、TRPV1 受体拮抗剂 capsazepine
及腺苷 A2A受体拮抗剂 MSX-3 均不影响 CBD 对纹
状体神经元的保护作用，提示 CBD 对 3-NP 毒性的
抑制作用并非通过 CB1R、TRPV1 受体及腺苷 A2A
受体介导。通过观察 CBD 对线粒体呼吸链复合物 I
抑制剂 1-甲基-4-苯基吡啶鎓（MPP+）损伤小鼠中
脑多巴胺能神经细胞存活率的影响，发现神经细胞
与 CBD（10 μmol/L）、MPP+（10 μmol/L）共同孵
育 48 h 后，CBD＋MPP+组神经细胞数（117%）显
著高于 MPP+组，但神经突长度无明显差异，提示
CBD 在该损伤模型中的作用可能与清除自由基有
关，而不影响神经细胞生长发育[7]。
CBD（3 mg/kg，ip）能逆转缺血再灌注引起的
小鼠脑血流量降低及其对中性粒细胞髓过氧化物酶
（myeloperoxidase，MPO）活性的影响，CBD 的作
用不受大麻素受体（cannabinoid receptors，CBRs）
拮抗剂 SR 141716 或 AM 630 的影响，表明 CBD 的
作用可能与 CBRs 无关[8]。
CBD 对新生小猪脑缺氧缺血（ hypoxic-
ischemic，HI）损伤模型的神经保护机制研究发现，
HI 损伤 30 min 后，给予 CBD（1 mg/kg，iv），6 h
后给药组相对于空白组大脑皮层谷胱甘肽/肌氨酸
比值升高、蛋白羰基化程度降低、谷氨酸/N-乙酰天
冬氨酸比值降低、皮层神经元存活率升高，提示皮
层受氧化应激及兴奋性氨基酸损伤程度减小。大麻
素 II 型受体（CB2R）拮抗剂 AM 630 或 5HT1A受体
拮抗剂 WAY 100635 能够拮抗 CBD 的神经保护作
用，生物荧光共振能转移研究显示 CB2R 与 5HT1A
受体在 HEK-293T 细胞中能够形成异聚体，表明上
述作用与 CB2R 和 5HT1A受体密切有关[9]。
Sativex®是首个大麻处方药，用于治疗多发性
硬化症引起的痉挛。Sativex®能显著减少额颞痴呆、
震颤麻痹及低运动性神经元疾病混合模型小鼠
（PK−/−/TauVLW）神经元内，在边缘系统多巴胺代谢
过程中产生的与单胺氧化酶（monoamine oxidase，
MAO）有关的自由基，并提高边缘系统还原态/氧
化态谷胱甘肽比例及大脑皮层线粒体呼吸链复合物
IV 水平[10]。
氧化应激是重要的神经损伤因子。在不同动物
或细胞模型中，CBD 可通过 CB2R 或 5HT1A等受体，
降低（提高）细胞内多种（抗）氧化酶的量，从而
增强神经细胞清除活性氧自由基（reactive oxygen
species，ROS）能力，提高细胞存活率。由于 CBD
本身具有强还原性[11]，也可直接清除 ROS。
2 抑制炎性细胞因子释放
细胞因子（cytokine，CK）是体内调节细胞反
应的蛋白质，由多种细胞分泌产生，既是机体应激
反应的需要，又是应激组织损伤发生和发展的病理
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基础。目前普遍认为多种炎性细胞因子与神经退行
性疾病及脑卒中的发生及恶化密切相关，而 CBD
能够抑制体内多种炎症细胞因子的释放，保护神经
细胞。
新生大鼠脑 HI 损伤 10 min 后给予 CBD（1
mg/kg，sc），7 d 后发现给药组大鼠脑部肿瘤坏死因
子-α（TNF-α）水平明显低于空白组，并与假损伤
组无显著性差异；CBD 能明显改善 HI 损伤大鼠行
为学功能，提示 CBD 通过抑制 TNF-α释放，对 HI
损伤新生大鼠发挥长效神经保护作用[12]。
CBD 能够抑制小鼠小胶质细胞（BV2 细胞）中
脂多糖（LPS）诱导的 NO 生成（IC50 250 nmol/L），
该抑制作用对 CBRs 拮抗剂不敏感，提示该抑制作
用与 CBRs 激活无关。在体实验发现，β 淀粉样蛋
白（Aβ，2 μmol/L）损伤小鼠亚慢性给予 CBD（20
mg/kg，ip）3 周后，能显著抑制 Aβ 引起的大脑皮
层白细胞介素-6（IL-6）水平升高，改善动物认知
功能。该实验条件下，CBD 对 Aβ引起的 TNF-α表
达升高并无抑制作用[13]。
大鼠星形胶质细胞与 Aβ（1 μg/mL）和 CBD
（1×10−9～1×10−7 mol/L）共同孵育 3 h 后，星形胶
质细胞溶解产物中 p50 和 p65 表达降低；孵育 24 h
后，能够浓度依赖性抑制诱导型一氧化氮合酶
（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、胶质纤维
酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、
IL-1β、TNF-α和 S100β等炎症因子表达，过氧化物
酶体增殖物活化受体 α（PPARα）拮抗剂 MK 886
不能拮抗该抑制作用，但可被 PPARγ 拮抗剂 GW
9662 拮抗[14]，提示 CBD 可能通过 PPARγ 抑制细
胞核因子-κB（NF-κB）表达，从而减少 iNOS、TNF-α、
SB100β等炎症因子基因转录，发挥抗炎作用。对新
生小猪急性 HI 损伤 15 min 后给予 CBD（0.1 mg/kg，
iv），给药后 6 h，HI 损伤引起的脑脊液（cerebrospinal
fluid，CSF）中神经元特异性烯醇化酶（NSE）和
S100β水平升高，脑组织中 TNF-α阳性细胞量增高
均被抑制[15]。
研究 CBD 对新生小鼠脑片 HI 损伤的保护作用
机制发现，CBD（100 μmol/L）能够通过减少谷氨
酸盐释放，降低 IL-6、TNF-α、环氧化酶-2（COX-2）
及 iNOS 水平，从而减弱 HI 对脑片的急性损伤。
CB2R 拮抗剂 AM 630 及腺苷 A2A受体拮抗剂 SCH
58261 均能够逆转 CBD 的保护作用；腺苷 A1A受体
拮抗剂DPCPX只能拮抗CBD抑制谷氨酸盐释放的
作用，而 CB1R 拮抗剂 SR 141716 对 CBD 的作用无
任何影响，表明 CB2R 及 A2A受体在 CBD 保护新生
小鼠脑片免受 HI 损伤过程中发挥重要作用，而非
通过 CB1R 发挥抗炎作用[16]。
研究表明，CBD 的神经保护作用可能与甘氨酸
受体有关。通过全细胞膜片钳技术观察 CBD 与 α1
及 α1β甘氨酸受体的相互作用，发现低浓度 CBD 对
甘氨酸受体具有别构调节作用 [EC50：α1＝（12.3±
3.8）μmol/L，α1β＝（18.1±6.2）μmol/L]，而高浓
度 CBD 能够直接激活甘氨酸受体 [EC50：α1＝
（132±12.3）μmol/L，α1β＝（144.3±22.7）μmol/L]，
由于脊髓背角抑制性突触传导主要与甘氨酸有关，
提示甘氨酸受体参与 CBD 介导的抗炎作用[17]。
3 维持金属离子内稳态
金属离子是构成生物分子和维持正常生理活
动的重要物质，能够通过与转录因子或蛋白质的
相互作用，调节基因表达或直接参与细胞内信号
转导。
研究 CBD（10 μmol/L）对 BV-2 细胞内与氧化
应激、谷胱甘肽缺失及炎症相关基因表达的关系，
发现 CBD 能上调金属硫蛋白 2（metallothionein 2，
Mt2）、N-myc 下游调节基因 1、基质金属蛋白酶 23、
锌转运蛋白 ZnT1/Slc30a1 及 Zip4/Slc39a4 相关基因
表达；下调锌转运蛋白 Zip10/Slc39a10 及锌指蛋白
472 相关基因表达，表明 CBD 可能通过影响与 Zn2+
内稳态有关的基因表达，调节细胞内锌离子浓度，
发挥自由基清除及抗炎作用[18]。
海马神经元影像学研究发现，CBD（1 μmol/L）
能够根据细胞兴奋性双向调节 Ca2+浓度。当 K+/Ca2+
在正常生理水平时，CBD 引起细胞内 Ca2+微弱升
高；当细胞处于高兴奋条件（高 K+溶液或暴露于
K+通道阻断剂 4AP）时，CBD 能够降低细胞内 Ca2+
浓度并防止 Ca2+波动。细胞质-线粒体双重钙离子影
像实验显示，CBD 用于维持细胞 Ca2+浓度内稳态的
Ca2+主要源于线粒体，而非内质网。进一步以不同
线粒体毒素处理 SH-SY5Y 细胞，发现 CBD 能减弱
线粒体解偶联剂 FCCP 对神经细胞的毒性作用（存
活率 53%），但对过氧化氢（存活率 16%）或 ATP
合酶抑制剂寡霉素（存活率 15%）诱导的细胞死亡
抑制作用较弱。上述实验结果提示在线粒体功能紊
乱或 Ca2+浓度失调等病理条件下，CBD 能够通过维
持 Ca2+内稳态抑制神经细胞凋亡信号[19]。
Zn2+、Ca2+不但与生物体细胞膜电位调节有关，
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而且能够直接与蛋白质或转录因子结合，介导细胞
内信号转导或调控基因转录。近期研究表明，CBD
通过维持神经细胞 Zn2+、Ca2+内稳态，上调保护性
蛋白质及抗炎细胞因子表达，抑制凋亡信号。
4 提高脑源性神经营养因子表达
神经营养因子（neurotrophin，NT）是由神经所
支配的组织和星形胶质细胞产生的具有支持神经元
生长、发育和功能完整性的蛋白质分子。
CBD（15、30、60 mg/kg，ip）能够预防 D-苯
丙胺（D-AMPH，2 mg/kg，ip）引起的海马及纹状
体损伤，30 mg/kg CBD 能够上调脑源性神经营养因
子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表
达，30 或 60 mg/kg CBD 能够抑制前额皮质羧基化
合物形成，但 CBD 对 D-AMPH 引起的多动症无预
防或逆转作用。上述数据提示 CBD 抑制氧化物形
成及提高BDNF表达的作用具有脑区特异性及剂量
依赖性[20]。
5 促进神经细胞增殖，抑制凋亡信号
半胱天冬酶（caspase）是一类在进化上非常保
守的蛋白酶，在凋亡过程及炎症发生过程中发挥重
要作用，CBD（10−7～10−4 mol/L）能够预防 Aβ（1
μg/mL）引起的 PC12 细胞凋亡，该保护作用与减少
caspase-3 产生，抑制 DNA 断裂及降低细胞内钙离
子浓度有关[21]。另一项研究发现 CBD（10−7～10−5
mol/L）能够浓度依赖性预防 Aβ（1 μg/mL）引起的
PC12 细胞糖原合成酶激酶-3（GSK-3β）过度磷酸
化，β-链蛋白（β-catenin）表达降低及 tau 蛋白过度
磷酸化，从而促进神经细胞增殖，抑制 Aβ 引起的
PC12 细胞凋亡，该结果可为临床治疗阿尔茨海默病
提供新的途径[22]。
6 结语
CBD 神经保护作用的药效学研究已比较彻底，
但其机制研究进展缓慢。目前普遍认为 CBD 的神
经保护作用主要与其自由基清除及抑制炎症因子释
放有关。因为 CBD 能够通过多途径发挥神经保护
作用，且药动学性质良好，使其近年来成为人们研
究神经退行性疾病机制及治疗药物的工具药。
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