全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 14期 2016年 7月

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姜黄素纳米粒冻干粉的反溶剂法制备工艺优化及溶出特征
葛云龙，赵修华，祖元刚*，张 印，祖 畅，刘艳杰
东北林业大学 森林植物生态学教育部重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150040
摘 要：目的 优化姜黄素（Cur）纳米粒冻干粉（CNLP）制备工艺。方法 以丙酮作为溶剂，去离子水作为反溶剂，聚
山梨酯-80（P80）作为表面活性剂，甘露醇作为冻干保护剂通过反溶剂法制备 CNLP，采用单因素分析法进行 CNLP制备工
艺的优化。影响 CNLP 粒径大小的因素有 Cur 质量浓度、溶剂与反溶剂体积比、表面活性剂用量、沉积时间、搅拌速率、
冻干保护剂用量；得到的 CNLP与原粉进行饱和溶解度和体外溶出对比实验。结果 制备 CNLP最优工艺为 Cur质量浓度 8
mg/mL、溶剂与反溶剂比 1∶5、表面活性剂用量 0.05%、沉积时间 5 min、搅拌速率 400 r/min、冻干保护剂甘露醇与 Cur质
量比 4∶1；获得的 CNLP平均粒径大小为（172.2±4.6）nm；CNLP复溶液 Zeta电位为（−19.7±3.7）mV；SEM图谱显示
Cur原粉呈不规则的大块状，粒径在 20 μm左右。CNLP呈不规则的均匀块状结构，粒径在 170 nm左右，与原粉相比粒径
明显减小。从以上 CNLP 的形态来看，由激光粒度仪测得的 CNLP 平均粒径是基本一致的。通过饱和溶解度检测，在去离
子水中，CNLP的饱和溶解度是原粉的 41.32倍；在人工胃液中，CNLP饱和溶解度是原粉的 1.74倍；在人工肠液中，CNLP
饱和溶解度是原粉的 4.11倍。通过溶出度检测，在去离子水中，CNLP的溶出速率是原粉的 14.51倍；在人工胃液中，CNLP
的溶出速率是原粉的 2.33倍；在人工肠液中，CNLP的溶出速率是原粉的 44.79倍。结论 反溶剂法制备的 CNLP可以改善
Cur水溶性，有利于提高 Cur的生物利用度。
关键词：姜黄素；纳米粒；冻干粉；反溶剂法；单因素优化；粒径；饱和溶解度；体外溶出
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)14 - 2447 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.14.009
Preparation, optimization, and dissolution characteristics of curcumin
nanoparticles lyophilized powder by antisolvent method
GE Yun-Long, ZHAO Xiu-Hua, ZU Yuan-Gang, ZHANG Yin, ZU Chang, LIU Yan-Jie
Key Laboratory of Forest Plant Ecology, Northeast Forestry University, Ministry of Education, Harbin 150040, China
Abstract: Objective Curcumin nanoparticles lyophilized powder (CNLP) were prepared by antisolvent method which was
optimized using single factor method. In this process, acetone was used as solvent, deionized water was used as antisolvent, tween-80
was used as surfactant and mannitol was used as lyoprotectant. Methods The main factors affecting the particle size of CNLP
included the concentration of curcumin, volume ratio of solvent and antisolvent, dosage of surfactant, precipitation time, stirring speed,
and dosage of lyoprotectant. The contrast experiments on dissolution in vitro was done between CNLP and raw curcumin powder.
Results The mean particle size of CNLP was (172.2 ± 4.6) nm; The Zeta potential of CNLP redissolving in water was (−19.7 ± 3.7)
mV. The SEM graphs indicated the raw curcumin was in irregular and massive shape and its particle size was about 20 μm. The
CNLP exhibited regular block structure and its particle size was about 170 nm which was obviously reduced compared with raw
curcumin. The mean particle size of CNLP obtained from laser particle analyzer was in accord with the morphology of CNLP. The
saturated solubility of CNLP was 41.32 times of raw curcumin powder in deionized water, 1.74 times in simulated gastric fluid and
4.11 times in simulated intestinal fluid through saturated solubility test, respectively. The dissolution rate of CNLP was 14.51 times of
raw curcumin powder in water dissolution medium, 2.33 times in simulated gastric fluid and 44.79 times in simulated intestinal fluid
through dissolution determination, respectively. Conclusion The preparation process of CNLP using antisolvent method could
improve the drawback of poor water solubility and enhance the bioavailability of curcumin.

收稿日期：2016-03-24
基金项目：中央高校基本科研业务费专项资金项目（2572014AB11）；国家自然科学基金资助项目（21473023）
作者简介：葛云龙（1987—），男，博士生，主要研究方向为植物化学与植物药。Tel: 15045056735 E-mail: 65402588@qq.com
*通信作者 祖元刚，男，教授，博士生导师，主要从事植物药开发研究。E-mail: yuangangzu@163.com
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Key words: curcumin; nanoparticles; lyophilized powder; antisolvent method; single factor optimization; particle size; saturation
solubility; dissolution in vitro

天然化合物姜黄素（curcumin，Cur）是从姜科
（Zingiberaceae）、天南星科（Araceae）等植物的根
茎中提取出来的一种相对分子质量较小的多酚类物
质[1-2]。通常认为它是姜黄中最有效的活性成分[3]，
在食品生产中常用作色素和调味剂[4]，在植物界中
是很少见的二酮类色素，为二酮类化合物[5-6]。近年
来，很多学者研究发现，Cur 具有抗氧化、抗菌、
抗炎、抗肿瘤、保护肝肾、清除体内自由基等药理
作用，对心脑血管、消化系统也具有保护功能[7-8]。
Cur开发应用前景广阔，具有较为理想的药用价值，
且毒性很低，具有良好的临床应用潜力[9-10]。但是
Cur 水溶性差，口服生物利用度低，使其应用受到
了限制。
为了提高难溶性药物的溶解度，可以通过制备
颗粒小、粒径分布均匀的纳米粉来解决，药物纳米
化常用的方法有湿磨法、气流粉碎法、高压均质技
术、超临界流体技术和反溶剂法等，其中机械粉碎
法是目前应用最广泛的，但是缺点是耗能大、效率
低和粒径分布不均匀。高压均质技术和超临界流体
技术存在投资大、产率低、不易在工业中放大等缺
点。反溶剂法[11-13]是把药物溶于它的良溶剂中后，
加入到它的不良溶剂中，从而通过降低良溶剂的溶
解能力，使药物迅速达到过饱和状态而结晶析出的
一种传统微粉化技术。随着含有药物的溶液滴加到
反溶剂中，溶剂与反溶剂体系对药物的溶解度骤降，
药物达到过饱和，从而结晶析出。可通过添加相应
的表面活性剂，控制药物的结晶，促进晶核的形成，
抑制结晶的团聚，获得平均粒径较理想的纳米药物。
此方法操作简单、效率高、成本低、生产过程可以
一步完成，得到的药物颗粒的特点是制备的粉体颗
粒小、活性中心多、吸附能力强、粒度分布均匀。
目前，通过该方法已成功制备了多种难溶性口服药
物。例如，许文佳等[14]采用反溶剂重结晶法制备甘
草酸纳米粒，得到的纳米粒平均粒径为 220 nm 左
右；赵修华等[15]利用反溶剂法进行反式肉桂酸微粉
化的工艺研究，所得微粉化反式肉桂酸的粒径为
130 nm左右。
近年来，已有很多学者通过脂质体[16]、胶束[17]、
微乳[18]、熔融[19]、纳米结晶[20]等方法进行 Cur纳米
化研究，虽然得到的纳米 Cur提高了其溶解度和生
物利用度，但是 Cur纯度低、辅料多、在生产中不
易放大，以高分子材料作为辅料会产生安全性等问
题。所以本研究通过反溶剂法制备 Cur 纳米粒
（curcumin nanoparticles，CN）冻干粉（CN lyophilized
powder，CNLP）来提高 Cur 的溶解度和生物利用
度，减少其用药量，节省资源；改变 Cur传统剂型，
丰富 Cur的剂型选择和给药途径，增强 Cur的临床
药效[21-22]。本研究主要利用反溶剂法制备 CNLP，
采用单因素优化实验方法对药物质量浓度、表面活
性剂用量、水和有机相的比例、搅拌速率、沉积时
间、Cur和甘露醇的质量比 6个因素进行考察研究，
得到制备 CNLP的最优制备条件，并对 CNLP的粒
径检测、饱和溶解度、溶出速率情况进行研究。
1 仪器与材料
SHJ-A4水浴恒温磁力搅拌器，常州华奥仪器制
造有限公司；ZetaPALS激光粒度仪，美国布鲁克海
文；Quanta-200扫描电子显微镜（SEM），荷兰 FEI
公司；Scientz-18N型冷冻干燥机，宁波新芝生物科
技股份有限公司；LXJ-IIB 型离心机，上海安亭科
学仪器厂；Waters1525高效液相色谱仪，美国Waters
公司。
Cur，质量分数 98%，西安源森生物科技有限
公司，批号 B20614；Cur对照品，质量分数≥98%，
中国食品药品检定研究院，批号 20140516；聚山梨
酯-80（P80）、甘露醇，分析纯，天津市天力化学试
剂有限公司；丙酮，天津市富于精细化工有限公司；
去离子水，实验室自制；乙腈，色谱级，山东禹王
实业有限公司；盐酸，分析纯，新乡市宏盛化工有
限公司；冰乙酸、磷酸二氢钾、氢氧化钠，分析纯，
天津市致远化学试剂有限公司。
2 方法与结果
2.1 反溶剂法制备 CNLP
本实验通过反溶剂法制备 CNLP。将一定质量
的 Cur溶解在适量溶剂丙酮中，超声 10 min，然后
以 4 000 r/min离心 10 min去除杂质，取上清。在磁
力搅拌器适当搅拌速率条件下，将 Cur丙酮溶液匀
速加入含有 P80的水溶液中，搅拌 5 min。将得到
的 CN 混悬液用旋转蒸发仪进行旋蒸，去除溶剂丙
酮，最后在混悬液中加入适量甘露醇作为冻干保护
剂，混合均匀后放入−40 ℃冰箱中预冻（12 h），再
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将其放入冻干机中进行冷冻（−80 ℃）干燥 48 h，
最后得到 CNLP。
2.2 单因素优化
通过预试验进行考察研究，确定了以丙酮作为
溶剂、水作为反溶剂，影响粒径大小的因素有药物
质量浓度、P80用量、溶剂和反溶剂体积比（丙酮-
水体积比）、搅拌速率、沉积时间、Cur和甘露醇的
质量比共 6个因素。例如，研究沉积时间时，其他
因素设置为药物质量浓度 8 mg/mL、溶剂和反溶剂
的比例 1∶5、表面活性剂 P80 用量 0.1%、搅拌速
率 1 200 r/min，每组实验重复 3次，得到的 Cur纳
米混悬液通过激光粒度仪来检测粒径，计算平均值。
因素范围设置如下：Cur 质量浓度为 0.1～10
mg/mL，溶剂和反溶剂的比例为 1∶1～1∶20，表
面活性剂 P80用量为 0.01%～0.3%，沉积时间为 2～
60 min，搅拌速率为 200～2 000 r/min，甘露醇与
Cur质量比为 0∶1～6∶1。
2.2.1 表面活性剂 P80用量对 CN平均粒径的影响
保持其他实验工艺条件不变（Cur 质量浓度为 10
mg/mL、反溶剂与溶剂比例为 1∶5、沉积时间为 10
min、搅拌速率为 1 200 r/min）的情况下考察表面活
性剂 P80 用量分别为 0.01%、0.015%、0.025%、
0.05%、0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、0.3%对得到
的 CN 混悬液平均粒径的影响，结果平均粒径分别
为（547.9±6.2）、（517.9±5.3）、（125.0±3.1）、
（49.5±4.3）、（57.5±6.7）、（52.4±2.1）、（52.1±3.9）、
（51.4±4.1）、（56.1±3.3）nm。当表面活性剂 P80
用量从 0.01%增加到 0.05%时（按 P80水溶液计算），
CN混悬液的平均粒径从 547.9 nm降低至 49.5 nm，
然而随着表面活性剂 P80 用量增加至 0.3%时，CN
混悬液的平均粒径并没有发生明显变化。通过观察，
平均粒径先随着表面活性剂用量增加而减小，然后
基本保持不变，原因是 P80作为非离子型表面活性
剂，用量越高时它的亲水能力就越强，这样也会增
强 Cur在水中的分散性，所以导致 CN混悬液的平
均粒径变小，但是用量过大时，因 P80为油性物质，
所以导致在冻干过程中不易冻干。继续增加表面活
性剂用量时，粒径基本保持不变，综合考虑，0.05%
的表面活性剂 P80用量被确定为最佳用量。
2.2.2 Cur 质量浓度对 CN 平均粒径的影响 在其
他工艺条件不变（表面活性剂用量为 0.05%、反溶
剂与容积比为 1∶5、沉积时间为 10 min、搅拌速率
为 1 200 r/min）的情况下考察 Cur质量浓度分别为
0.1、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10 mg/mL对得到
的 CN 混悬液平均粒径的影响，结果平均粒径分别
为（151.9±2.3）、（162.8±1.6）、（182.0±2.9）、
（ 136.6±3.1 ）、（ 61.4±2.8 ）、（ 51.70±1.7 ）、
（55.8±2.6）、（46.1±3.1）、（61.5±2.5）nm。Cur
的质量浓度从 0.1 mg/mL增加至 4 mg/mL时，Cur
平均粒径呈减小趋势，增加至 8 mg/mL时平均粒径
无明显变化，当增加到 10 mg/mL时平均粒径有增
大趋势。这是由于 Cur丙酮溶液质量浓度过高时，
沉积过程中产生的药物微粒数量增多，同样也会增
大药物微粒间的碰撞和团聚几率，在重结晶过程中
就会生成大量的微粒团聚物，导致粒径增大；药物
质量浓度过小易造成产品得率较低等问题。因此综
合考虑，将 8 mg/mL作为 Cur最佳质量浓度用来制
备 CN。
2.2.3 溶剂与反溶剂体积比对 CN 平均粒径的影响
在其他工艺条件不变（表面活性剂用量为 0.05%、
Cur质量浓度为 8 mg/mL、沉积时间为 10 min、搅
拌速率为 1 200 r/min）的情况下考察溶剂与反溶剂
体积比分别为 1∶2、1∶2.5、1∶3、1∶4、1∶5、
1∶10、1∶15、1∶20 对得到的 CN 混悬液平均粒
径的影响，结果平均粒径分别为（102.3±2.9）、
（94.9±3.1）、（65.7±2.5）、（65.7±1.4）、（44.5±
3.2）、（62.2±2.8）、（76.0±3.6）、（107.6±2.6）nm。
当体积比从 1∶1 增加到 1∶5 时，CN 混悬液的平
均粒径从 102.27 nm减小到 44.53 nm；当体积比从
1∶5 增加到 1∶20 时，平均粒径又持续增大至
107.63 nm。原因是随着反溶剂比例的增加会使药物
在短时间内达到过饱和，这时在沉积过程中 Cur粒
子会迅速结晶析出，会产生很小的 Cur微粒子，反
之在继续增加反溶剂的比例时，虽然会继续增大过
饱和度，但是产生的小微粒不稳定，会产生团聚和
聚合现象，所以粒径也随之增大。因此，选择体积
比 1∶5为最优条件。
2.2.4 沉积时间对 CN 平均粒径的影响 在其他工
艺条件不变（表面活性剂用量为 0.05%、Cur 质量
浓度为 8 mg/mL、溶剂与反溶剂比为 1∶5、搅拌速
率为 1 200 r/min）的情况下考察沉积时间分别为 2、
5、10、20、30、60 min对得到的 CN混悬液平均粒
径的影响，结果平均粒径分别为（114.8±3.9）、
（49.8±2.6）、（51.9±1.6）、（55.2±3.8）、（53.4±2.9）、
（47.6±2.3）nm。沉积过程在 5 min 之前，平均粒
径迅速减小，5 min以后直至 60 min，平均粒径大
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小虽有变化但幅度相当小，基本趋于稳定。这是因
为 CN 在重结晶过程中，短时间内尚未沉积完全，
导致粒径变大；达到 5 min以后，随着沉积时间的
延长，搅拌过程中，由于奥斯瓦尔德熟化效应，小
粒子会相互碰撞并聚集生长为大颗粒[23]。但是在不
断搅拌的条件下，又将团聚的大粒子拆分成小粒子，
所以其平均粒径并未发生明显变化。综合考虑，沉
积时间的长短对 CN 的得率有影响，需要进一步进
行优化。
2.2.5 搅拌速率对 CN 平均粒径的影响 在其他工
艺条件不变（表面活性剂用量为 0.05%、Cur 质量
浓度为 8 mg/mL、溶剂与反溶剂比为 1∶5、沉积时
间为 5 min）的情况下考察搅拌速率分别为 200、
400、800、1 200、1 600、2 000 r/min对得到的 CN
混悬液平均粒径的影响，结果平均粒径分别为
（84.8±3.5）、（50.9±2.3）、（49.9±3.3）、（51.0±
3.1）、（51.6±1.9）、（52.1±2.6）nm。搅拌速率由
200 r/min到 400 r/min时，平均粒径迅速从 75.00 nm
减小到 50.93 nm；继续加速到 800 r/min，平均粒径
减小到 49.93 nm；再继续加速，随着搅拌速率的增
加，平均粒径基本保持不变。这是因为在低搅拌速
率下，沉积出的粒子不能在体系中均匀的分散，从
而使粒子团聚；反之，在沉积刚开始时，高搅拌速
率，会使粒子不易团聚，破坏了粒子的聚合，继续
搅拌时，也会使沉积体系更加均匀，最后粒子粒径
变化趋于稳定。虽然搅拌速率为 800 r/min时粒径最
小，但综合考虑到节能环保等因素，因此选择搅拌
速率较小而粒径差别不大的 400 r/min 为最佳搅拌
速率。
2.2.6 冻干保护剂甘露醇用量对 CNLP平均粒径的
影响 在上述条件下（表面活性剂用量为 0.05%、
Cur质量浓度为 8 mg/mL、溶剂与反溶剂比为 1∶5、
沉积时间为 5 min、搅拌速率为 400 r/min）制备的
CN混悬液，按照甘露醇与 Cur的质量比为 0∶1、
0.5∶1、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1的
比例加入到 CN 混悬液中，使其充分溶解后，进行
真空冷冻干燥，最后得到 CNLP，再用去离子水复
溶后，检测粒径，结果平均粒径分别为（310.3±5.1）、
（220.4±4.3）、（227.9±2.6）、（212.3±3.9）、（195.6±
3.1）、（172.2±4.6）、（176.9±2.5）、（175.1±3.9）
nm。不加甘露醇的平均粒径为 310.3 nm，质量比从
0.5∶1增加到 4∶1，CN的平均粒径从 220.4 nm减
小到 172.2 nm；增加到 5∶1，平均粒径大小为 176.9
nm；增加到 6∶1，平均粒径大小为 175.1 nm。可
以看出，Cur与甘露醇的质量比增加到 1∶4后，当
甘露醇的用量继续增加时，平均粒径大小并无明显
变化。因此，得到了最优的 Cur与甘露醇的质量比
为 4∶1。
2.3 最优工艺验证及表征
综合上述单因素考察结果得出制备 CNLP最优
工艺：Cur质量浓度 8 mg/mL、溶剂与反溶剂比 1∶
5、表面活性剂 P80用量 0.05%、沉积时间 5 min、
搅拌速率 400 r/min、甘露醇与 Cur质量比 4∶1。在
最优条件下制备 CNLP，其正态分布曲线如图 1 所
示，图 1-a为 CN混悬液，其平均粒径为（50.9±2.3）
nm，图 1-b为 CNLP经过复溶后样品，其平均粒径
为（172.2±4.6）nm；CN 混悬液和 CNLP 复溶液
Zeta 电位如图 2 所示，其电位为（−15.1±2.9）和
（−19.7±3.7）mV；SEM 图谱如图 3 所示，图 3-a
为 Cur原粉，呈不规则的大块状，粒径在 20 μm左
右。图 3-b 为 CN 冻干粉，呈不规则的均匀的块状
结构，粒径在 170 nm 左右，与原粉相比粒径明显
减小。从以上 CNLP的形态来看，由激光粒度仪测
得的 CNLP平均粒径是基本一致的。甘露醇作为冻
干保护剂时，会将 CN 均匀地分散开，而不会破坏
粒子结构，在冻干过程中起到框架支撑作用，能够
很好地将 CN 分散均匀。在冷冻干燥过程中，粒径
产生团聚，导致粒径增大，因此，冻干粉复溶后的
平均粒径大于混悬液平均粒径。
2.4 体外溶出检测
2.4.1 HPLC色谱分析条件 液相色谱柱Diamonsil
反相 C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙
腈-4%冰乙酸水溶液（48∶52），柱温 30 ℃，检测
波长 430 nm，体积流量 1.0 mL/min，进样量 20 μL。
2.4.2 饱和溶解度检测 本研究采用去离子水、人
工胃液和人工肠液作为溶出介质。人工胃液配制方
法：用 5 mL 37%盐酸和 1 000 mL的去离子水制成
混合溶液。人工肠液的配制方法：将 6.8 g/L磷酸二
氢钾加水 500 mL溶解，用氢氧化钠将溶液的 pH值
调至 6.8，加水稀释至 1 000 mL。
将过量的 Cur原粉、CNLP和物理混合物（Cur、
甘露醇、P80的比例和CNLP相同）分别加入到 2 mL
溶出介质（去离子水、人工胃液、人工肠液）中，
水浴温度（37.0±0.5）℃，搅拌速率 100 r/min，连
续搅拌 48 h后，取 1 mL样品，再以 10 000 r/min
的速率离心 5 min，取上清液 20 μL进行 HPLC检
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图 1 CN混悬液 (a) 和 CNLP复溶液 (b) 的平均粒径正态分布曲线 (n = 3)
Fig. 1 Normal distribution curves of mean particle size of CN suspension (a) and redispersion fluid of CNLP (b) (n = 3)



图 2 CN混悬液 (a) 和 CNLP复溶液 (b) 的 Zeta电位图 (n = 3)
Fig. 2 Zeta potential diagrams of CN suspension (a) and redispersion fluid CNLP (b) (n = 3)


图 3 Cur原粉 (a) 和 CNLP (b) 的 SEM图谱
Fig. 3 SEM graphs of raw curcumin powder (a) and CNLP (b)
测。检测分析条件按照“2.4.1”项色谱条件检测。
实验重复 3次，取平均值。
如表 1 所示，根据标准曲线计算回归方程 Y＝
135 472 582.065 6 X－100 339.948 7（R2＝0.999 9），
得出 Cur原粉、CNLP和物理混合物（Cur、甘露醇、
P80）在不同溶出介质中的饱和溶解度。在去离子
水溶出介质中，Cur 原粉、CNLP 和物理混合物的
饱和溶解度分别为 15.44、636.4、16.35 μg/mL，CNLP
饱和溶解度是原粉的 41.32 倍；在人工胃液溶出介
质中，Cur 原粉、CNLP 和物理混合物的饱和溶解
度分别为 52.38、91.23、50.02 μg/mL，CNLP饱和
表 1 Cur原粉、CNLP和物理混合物的饱和溶解度
Table 1 Saturated solubility of raw curcumin powder,
CNLP, and physical mixture
样品名称
不同介质中饱和溶解度/(μg·mL−1)
去离子水 人工胃液 人工肠液
Cur原粉 15.44±2.81 52.38±5.13 5.47±1.97
CNLP 636.43±6.92 91.23±6.91 22.48±3.84
物理混合物 16.35±1.53 50.02±4.70 8.03±2.11

溶解度是原粉的 1.74倍；在人工肠液溶出介质中，
Cur 原粉、CNLP 和物理混合物的饱和溶解度分别
为 5.47、22.48、8.03 μg/mL，CNLP饱和溶解度是
原粉的 4.11倍。因此，可以看出能够改变粒径大小
的因素并不是加了甘露醇和 P80的原因，而是通过
反溶剂法的重结晶过程来改变 Cur粒径大小的，加
入 P80的原因是起到表面活性剂的作用，增加了重
结晶过程中粒子的表面活性，起到分散作用，而加
入甘露醇的原因是在冻干过程中为了防止粒子的聚
合，起到框架支撑作用。从而使得到的 CNLP粒径
小、比表面积大，在去离子水、人工胃液、人工肠
a b
a b
a b
100


80


60


40


20


0
100


80


60


40


20


0
离
子
数
量

离
子
数
量

5 50 500
平均粒径/nm
50 150 500
平均粒径/nm
4.97












−14.18
相
位
/ra
d
6.86












−2.72
相
位
/ra
d
0 0.42 0.84
t/s
0 0.42 0.84
t/s
Δt 0.004 1 s
相位 0.000 0 rad
Δt 0.004 1 s
相位 0.000 0 rad
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 14期 2016年 7月

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液中的饱和溶解度远高于原粉，因此服用同样剂量
的药物，纳米粒能够更好地在体内吸收、发挥药效。
2.4.3 溶出度检测 将去离子水、人工胃液和人工
肠液作为溶出介质，搅拌速度 100 r/min，水浴温度
（37.0±0.5）℃。称取 26 mg Cur原粉和 Cur质量为
26 mg的 CNLP分别加入 200 mL去离子水中，称取
5.2 mg Cur原粉和 Cur质量为 5.2 mg的 CNLP分别
加入 200 mL人工胃液中，称取 3 mg Cur原粉和 Cur
质量为3 mg的CNLP分别加入200 mL人工肠液中，
并且在 10、20、30、45、60、90、180、240、360、
480、600、720 min 时间点上进行溶出取点。每次
取 5 mL，每次取完样品溶液后重新添加 5 mL溶出
介质，再以 10 000 r/min的速率离心 5 min，取上清
液 20 μL直接进行 HPLC检测，检测分析条件按照
“2.4.1”项色谱条件检测。实验重复 3次，取平均值。
然后计算出 Cur原粉和 CNLP在 3种不同介质中的
累积溶出率。
Ci′＝C1
Ci+1′＝Ci+1－(V－Vi)Ci/V
Qi＝∑
=
i
i 1
Ci′V/M
C1表示第 1 个取样点药物质量浓度，Ci表示每个时间点中
取样样品中的药物质量浓度，Ci′为每个时间间隔药物质量浓
度增加量，V为溶出介质的总体积，Vi为每次取样体积，M
为药物质量，Qi为每个取样点上溶出速率
由于物理混合方法（Cur原粉、甘露醇和 P80）
不能提高 Cur在 3种介质中的溶解度，排除了干扰
因素。所以本课题只做了 Cur原粉和 CNLP在 3种
介质中的溶出实验。图 4-a为 Cur原粉和 CNLP在
水中溶出曲线，在溶解度实验开始 30 min内，Cur
原粉的溶出率为 4.3%，CNLP的溶出率已经达到了
62.4%，是原粉的 14.51 倍。图 4-b 为 Cur 原粉和
CNLP 在人工胃液中的溶出曲线，在溶解度实验开
始 90 min内，Cur原粉的溶出率为 32.02%，CNLP
的溶出率已经达到了 74.65%，是原粉的 2.33 倍。
图 4-c为 Cur原粉和 CNLP在人工肠液中的溶出曲
线，在溶解度实验开始 90 min内，Cur原粉的溶出
率为 1.22%，CNLP的溶出率已经达到了 54.65%，
是原粉的 44.79 倍。在 3 种溶出介质中，CNLP 的
溶出率较原粉均有显著提升，这应归因于 CNLP的
粒径减小、比表面积大，增加了 Cur 的溶解度。
Noyes-Whitney 方程指出，药物的溶解速度与药物
在溶剂中的表面积呈正比[24]。因为该药纳米粉的粒
径减小，增大了与溶出介质接触的表面积，所以与
Cur 原粉相比，低结晶度和药物粒径小的 CNLP 有
较高的溶解速率和溶解度，可以使 CNLP能够更好
地在体内吸收，提高了 Cur在体内的生物利用度，
为其体外与体内相关性分析提供了有利依据。
3 讨论
本实验利用单因素实验对 CNLP的制备工艺进




图 4 CNLP和 Cur原粉在去离子水 (a)、人工胃液 (b) 和人工肠液 (c) 中溶出曲线
Fig. 4 Dissolution profiles of CNLP and raw curcumin powder in deionized water (a), simulated gastric fluid (b), and
simulated intestinal fluid (c)

行优化。采用反溶剂法对药物溶液质量浓度、表面
活性剂用量、溶剂与反溶剂比、沉积时间、搅拌速
率、冻干保护剂用量 6个因素进行考察研究，总结
出 CNLP的最优制备条件如下：药物溶液质量浓度
为 8 mg/mL、表面活性剂用量为 0.05%、溶剂与反
溶剂比为 1∶5、沉积时间为 5 min、搅拌速率为 400
r/min、Cur与甘露醇的质量比为 1∶4。在上述最优
条件下，所得 CNLP复溶后的平均粒径为 172.2 nm。
通过溶解度检测，在去离子水中，CNLP 的饱和溶
解度是原粉的 41.32 倍；在人工胃液溶出介质中，
CNLP饱和溶解度是原粉的 1.74倍；在人工肠液溶
出介质中，CNLP饱和溶解度是原粉的 4.11倍。通
a b
CNLP
c
CNLP CNLP
Cur原粉
Cur原粉
Cur原粉
70
60
50
40
30
20
10
0
溶
出
率
/%

溶
出
率
/%

溶
出
率
/%

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
60
50
40
30
20
10
0
0 200 400 600 800
t/min
0 200 400 600 800
t/min
0 200 400 600 800
t/min
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过溶出率检测，同等时间内，在去离子水中，CNLP
的溶出率是原粉的 14.51倍；在人工胃液中，CNLP
的溶出率是原粉的 2.33 倍；在人工肠液中，CNLP
的溶出率是原粉的 44.79 倍。通过反溶剂法得到的
CNLP 粒径小，在去离子水、人工胃液、人工肠液
中的溶解度和溶出速率远高于原粉。
本实验以水溶性差药物 Cur为研究对象，考察
了反溶剂法制备 CNLP的可行性，并确定了最佳制
备工艺条件。CNLP 的粒径的减小增大了药物的比
表面积，从而带来了溶解度和溶出率的提高，使得
药物更好被吸收。本研究为提高 Cur类药物的生物
利用度提出了新思路。
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