全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 19 期 2014 年 10 月

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黄酮类中药单体成分治疗类风湿性关节炎作用机制研究进展
刘 维 1，孙 淳 2，吴沅皞 1
1. 天津中医药大学第一附属医院，天津 300193
2. 天津中医药大学，天津 300193
摘 要：类风湿性关节炎属于中医“痹证”范畴，中药治疗类风湿关节炎历史悠久，并且在临床中取得了确切的疗效。相关
中药单体成分治疗类风湿性关节炎的药理学研究取得了较大进展，其中黄酮类单体成分具有一定的代表性。因此，对黄酮类
中药单体成分治疗类风湿性关节炎的作用机制进行综述。
关键词：黄酮类单体成分；中药；类风湿性关节炎；细胞因子；作用靶点
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)19 - 2878 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.19.027
Research progress on mechanism of flavonoid monomers isolated from Chinese
materia medica for rheumatoid arthritis treatment
LIU Wei1, SUN Chun2, WU Yuan-hao1
1. The First Hospital Affiliated to Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
2. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
Abstract: Rheumatoid arthritis (RA) belongs to “arthralgia syndrome” in the field of traditional Chinese medicine (TCM). Chinese
materia medica has been confirmed to be an effective therapy in long-term TCM clinical practice to treat RA. Progress in the
pharmacology research of Chinese medicinal monomers has been made in recent years. This paper reviews the mechanism of flavonoid
monomers isolated from Chinese materia medica for RA treatment.
Key words: flavonoid monomer; Chinese materia medica; rheumatoid arthritis; cell factor; target

类风湿性关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎
为主要表现的全身性自身免疫疾病，本病表现为以双
手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关
节炎，病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，
并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和
功能丧失。目前尚未完全清楚类风湿性关节炎的发病
机制，如何有效地防治类风湿性关节炎已经引起临床
的普遍关注。中药治疗类风湿性关节炎不仅历史悠
久、来源广泛、种类丰富，而且药理作用复杂多样，
在临床上取得了一定疗效，具有独特的优势。因此，
从天然药物中寻找抗类风湿药已成为研究热点，其中
黄酮类单体成分具有一定的代表性。本文根据近年来
文献报道，归纳总结了黄酮类单体成分治疗类风湿性
关节炎的作用机制，为从天然药物中筛选治疗类风湿
性关节炎药物提供一定的依据。
黄酮类成分木犀草素（luteolin）存在于菊花、
金银花等多种中药中，槲皮素（quercetin）存在于
槐米、桑叶、银杏叶、三七等中药中，川陈皮素
（nobiletin）主要存在于芸香科植物川橘果皮中，金
雀异黄素（genistein）主要存在于豆科植物中，表
没食子儿茶素酸酯（EGCG）来源于茶叶，橙皮素
（hesperetin）和橙皮苷（hesperidin）是芸香科柑橘
属药用植物果实的主要有效成分，葛根素（puerarin）
由豆科植物野葛的干燥根中提取分离得到，芦丁
（rutin）在自然界分布广泛，主要来源于连翘、槐米、
夏枯草、益母草等多种中药。黄酮类单体成分作用
机制复杂，黄酮类中药单体成分治疗类风湿性关节
炎的作用靶点见表 1。
1 作用于 T 细胞和细胞因子
木犀草素通过抑制小鼠白细胞介素-2（IL-2）

收稿日期：2014-05-08
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81273709）；天津市高等学校科技发展基金计划（20120220）
作者简介：刘 维（1962—），女，天津人，教授，博士，博士生导师，研究方向为中医内风湿病学。Tel: (022)27432720 E-mail: fengshiliuwei@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 19 期 2014 年 10 月

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表 1 黄酮类中药单体成分治疗类风湿性关节炎的作用靶点
Table 1 Targets of flavonoids monomer isolated from Chinese materia medica for RA treatment
靶点 木犀草素 槲皮素 川陈皮素 金雀异黄素 EGCG 橙皮素/苷 葛根素 芦丁
IL-2 ↓ ↓ ↓
IFN-γ ↓ ↓ ↓
NF-κB ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
IκB ↓ ↓
PGE2 ↓ ↓ ↓
COX-2 ↓ ↓ ↓ ↓
IL-4 ↑
ERK ↓ ↓ ↓
JNK ↓ ↓ ↓
p38 ↓ ↓
AP-1 ↓
MMP-1 ↓ ↓ ↓ ↓
MMP-2 ↓
MMP-3 ↓ ↓ ↓ ↓
MMP-9 ↓
TIMP-1 ↓
TGF-α ↓
IL-6 ↓ ↓ ↓ ↓
ADAMTS-4 ↓
ADAMTS-5 ↓
IL-8 ↓
IL-15 ↓
TGF-β ↓
p53 ↑
caspase-3 ↑ ↑
caspase-9 ↑
Mcl-1 ↓
AKT ↓
Stat3 ↓
Jak2 ↓
Bax ↑
Bcl-2 ↓
TNF-α ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
IL-10 ↑
VEGF ↓
IL-1 ↓ ↓ ↓ ↓
细胞增殖 ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
细胞凋亡 ↑ ↑ ↑ ↑
NO 释放 ↓
“↑”表示增加或上调，“↓”表示减少或下调
“↑” increase or rise, “↓” reduce or fall
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mRNA、γ 干扰素（IFN-γ）mRNA 的表达来抑制 T
细胞的增殖和活化 [1]，抑制小鼠核转录因子-κB
（NF-κB）、p65 蛋白入核和 NF-κB 抑制蛋白 α（IκBα）
的磷酸化，通过NF-κB信号通路抑制T细胞的功能，
从而产生抑制免疫的作用[2]；还可显著地抑制脂多
糖（LPS）诱导的前列腺素 E2（PGE2）的生成，降
低 NF-κB 的 DNA 结合活性，下调 LPS 诱导的环氧
酶-2（COX-2）mRNA、NF-κB 和 COX-2 蛋白的表
达，产生抗炎作用[3]。槲皮素能通过非依赖机制抑
制 IFN-γ 和 IL-2 细胞因子产生，抑制 T-bet 依赖的
IFN-γ 产生和减少 IL-2Rα 依赖的 IL-2 表达[4]。金雀
异黄素显著抑制 IFN-γ 的分泌，促进 IL-4 产生，调
节辅助型 T 细胞 1 型（Th1）优势免疫应答，保持
Th1/Th2 平衡，减轻胶原诱导型关节炎（CIA）大鼠
的炎症反应[5]。金雀异黄素还可以抑制 COX-2 阳性
细胞生长，抑制 NF-κB 的表达来诱导细胞凋亡[6]。
乙酰化的葛根素衍生物脂溶性和生物利用度增强，
能显著抑制 LPS 激活的 RAW264.7 细胞中 NF-κB
的表达，并下调磷酸化细胞外信号调节激酶
（p-ERK）和磷酸化氨基末端蛋白激酶（p-JNK）的
水平[7]。EGCG 通过显著抑制鼠 RAW264.7 细胞中
NF-κB 的转录活性和核转位，抑制破骨细胞生成[8]。
2 作用于软骨细胞
基质金属蛋白酶（MMP）是导致类风湿关节炎
滑膜基质降解的重要因素，研究发现木犀草素能抑
制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中的 JNK
与 p38 蛋白及激活蛋白-1（AP-1）与 NF-κB，减少
MMP-1、MMP-3 的分泌和转化生长因子-α（TGF-α）
与 IL-6 的表达[9]。研究表明，槲皮素能抑制未经刺
激的及 IL-1β 诱导的类风湿关节炎滑膜成纤维细胞
（RASF）增殖和 MMP-1、MMP-3、COX-2 mRNA
和蛋白的表达，降低 IL-1β 诱导的 PGE2 产物量，还
能下调细胞外调节蛋白激酶（ERK）-1/2、p38、JNK
磷酸化水平和 IL-1 诱导的 NF-κB 的活化，提示槲
皮素能改善类风性湿性关节炎骨破坏[10]。含血小板
结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶 -4
（ADAMTS-4）和 ADAMTS-5 已被证明在类风湿关
节炎软骨破坏中发挥重要作用，川陈皮素干扰体外
培养类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（RASF）中 IL-1β
介导的 ADAMTS-4 和 ADAMTS-5 的 mRNA 表达，
还能抑制 CIA 小鼠关节组织中 ADAMTS-4 和
ADAMTS-5 的 mRNA 表达，抑制软骨中聚蛋白多
糖酶介导的蛋白聚糖降解，从而抑制 CIA 小鼠的软
骨破坏[11]。研究发现，sc 橙皮苷大鼠关节弹性蛋白
酶、NO、脂质过氧化稳定增加，而还原型谷胱甘肽、
超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性则明显降低[12]。
CIA 关节软骨的侵蚀破坏是由自由基引起的，自由
基被激活的中性粒细胞释放出来或由其他生化途径
产生，结果表明橙皮苷对治疗类风湿性关节炎有一
定效果。采用橙皮素处理 SW982 细胞，可以显著抑
制 IL-1β 诱导的 JNK 磷酸化和 MMP-3 的产生[13]。
3 作用于成纤维细胞
木犀草素能够减少 CIA 小鼠 MMP-1、MMP-3
的分泌和 IL-6、IL-8、IL-15、TGF-β 的表达，从而
抑制 RASF 增殖，并部分阻碍其致病作用[14]。研究
表明，槲皮素剂量依赖性地促进 RASF 的凋亡，同
时提高半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）和 caspase-9
酶切效率，引起线粒体膜电位浓度依赖性下降和细
胞色素 C 向胞浆释放，降低 Bcl-2/Bax 值，p53 在
槲皮素诱导的 RASF 的凋亡过程中发挥着重要的作
用，槲皮素能提高 p53 蛋白在丝氨酸 15 位点磷酸化
水平[15]。金雀异黄素可以下调 MAPK 信号转导通
路的酪氨酸激酶水平，抑制 ERK 的磷酸化，抑制
CIA 大鼠 RASF 的增殖[16]；还能够下调 PI3K/AKT
信号转导通路的酪氨酸激酶水平，抑制蛋白激酶 B
（AKT）的磷酸化，调节 CIA 大鼠 RASF 增殖与凋
亡的平衡[17]；骨保护素（OPG）具有拮抗 NF-κB 受
体活化因子配体（RANKL）的生物功能，可减少
RANKL 与 NF-κB 受体活化因子（RANK）的结合
及骨质吸收，金雀异黄素通过与雌激素受体结合，
转入核内发挥免疫调节作用，上调 RASF 中 OPG
及 RANKL 水平，提高 OPG/RANKL 值，发挥抑制
骨破坏的作用[18]。EGCG 可诱导细胞凋亡，通过特
异性阻断 Mcl-1 蛋白的表达增加 RASF 对肿瘤坏死
因子-α（TNF-α）诱导细胞凋亡的敏感性[19]。5, 7, 3′-
三乙酰橙皮素（TAHP）可抑制信号转导与转录激
活因子 3（Stat3）的激活，减少活化的 Janus 激酶 2
（Jak2）的表达，促进 Bax 及 caspase-3 表达，抑制
B 淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）的表达，从而抑制 RASF
增殖[20]。
4 作用于抗原呈递细胞
槲皮素以剂量依赖性方式显著抑制TNF-α的产
生和基因表达，通过调节 NF-κβ1 和 IκB，抑制促炎
细胞因子 TNF-α 介导的外周血单个核细胞（PBMC）
产生抗炎作用[21]；佐剂诱导型关节炎（AA）模型
小鼠实验表明槲皮素具有抗炎作用，且预防靶点在
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巨噬细胞的炎症反应[22]。芦丁能够抑制活化的人巨
噬细胞炎症相关的基因表达，减少 NO、TNF-α、
IL-1、IL-6 的释放[23]。7, 3′-二甲氧基橙皮素能明显
纠正 AA 大鼠低下的脾淋巴细胞增殖反应和抑制脾
细胞 IL-2 的产生，从基因和蛋白水平降低腹腔巨噬
细胞产生过高的 IL-1、TNF-α 水平，同时上调过低
的 IL-10 水平[24]。
5 作用于滑膜细胞
川陈皮素以剂量依赖性方式抑制人滑膜细胞中
IL-1 诱导的 PGE2 生成，选择性下调 COX-2 mRNA
表达，能够干扰鼠巨噬细胞中 LPS 诱导的 PGE2生
成和 IL-1α、IL-1β、TNF-α 和 IL-6 等促炎细胞因子
的基因表达，还能下调 RASF 中 IL-1 诱导的基因表
达和 MMP-1 前体及 MMP-3 前体的生成，同时增加
内源性 MMP 抑制剂 TIMP-1 的产生[25]。动物模型
实验表明：金雀异黄素剂量依赖性抑制 RASF 分泌
TNF-α 和 IL-1β，产生抗 CIA 大鼠滑膜炎作用[26]；
下调血管内皮生长因子（VEGF）和 MMP-1、2、9
的表达发挥抗滑膜血管新生作用[27]。TAHP 能下调
AA 大鼠血清及滑膜组织中 IL-6 水平[28]。
6 总结与展望
中药作用广泛，疗效可靠，具有广阔的开发前景。
如何应用好这些药物，在发挥最大疗效的同时，尽可
能地减少毒副作用是临床关注的重点。中药单体成分
治疗类风湿性关节炎具有多靶点、多环节的特点，从
天然产物特别是中药活性成分中筛选抗类风湿作用
单体成分，探讨其作用机制，寻找新的治疗靶点，是
目前开发天然药物防治类风湿性关节炎研究的热点，
意义重大且可行性强。但对大部分天然药物的研究还
处于起步阶段，有些活性成分尚未明确，应进一步加
强对其活性成分和作用机制的研究。本文对黄酮类中
药单体有效成分抗类风湿性关节炎的作用机制进行
了归纳和总结，以期为从天然药物中筛选治疗类风湿
性关节炎的活性成分、寻找新的治疗靶点提供参考。
借助现代中药研究方法，深入探索其机制，将对中医
药的发展产生深远的影响。
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