全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 10 期 2013 年 5 月

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·综 述·
NIRS 技术在中药生产中的应用及其验证方法探讨
杨哲萱 1，周立红 2，章顺楠 2，叶正良 3*，柳文媛 1*
1. 中国药科大学 药物分析教研室，江苏 南京 210009
2. 天士力制药集团股份有限公司，天津 300410
3. 天津天士力之骄药业有限公司，天津 300402
摘 要：中药生产过多地依赖经验操作，缺乏工艺参数和质量控制指标之间定量关系的研究，也缺少实时调控手段。NIRS
技术因其快速无损的特点在药物过程控制与分析中起着越来越重要的作用，综述了NIRS技术在中药生产过程中的应用进展，
并介绍一种以准确性轮廓为基础的全面近红外验证的方法，同时对 NIRS 技术在中药生产中的应用前景进行展望。
关键词：NIRS；中药；验证方法；准确性轮廓；过程分析技术
中图分类号：R284.1 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)10 - 1342 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.10.027
Application and validation method of NIRS in production of Chinese materia medica
YANG Zhe-xuan1, ZHOU Li-hong2, ZHANG Shun-nan2, YE Zheng-liang3, LIU Wen-yuan1
1. Department of Pharmaceutical Analysis, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China
2. Tasly Pharmaceutical Group Company Limited, Tianjin 300410, China
3. Tianjin Tasly Pride Pharmaceutical Company Limited, Tianjin 300402, China
Key words: near-infrared spectroscopy; Chinese materia medica; validation method; accuracy profile; process analytical technology

中药作为传统医药，不仅历史悠久，而且在疾
病的预防、治疗、保健中发挥的作用越来越受到国
际上的认可。但落后的生产技术及缺乏有效的质量
控制手段已经严重限制了中药现代化和国际化的步
伐。中药生产过多地依赖经验操作，缺乏工艺参数
和质量控制指标之间定量关系的研究，也缺少实时
调控手段，导致了中药质量缺乏有效的控制手段[1]。
为了推动中药现代化和国际化进程，寻求一种切实
有效的现代过程分析技术，从而有效地控制中药生
产过程，实现风险最小化就显得尤为重要。
NIRS（near-infrared spectroscopy，NIRS）技术
是 20 世纪 80 年代后期迅速发展起来的一种新型绿
色分析方法。将 NIRS 法应用于中药生产中，从而
提高中药质量已成为中药分析研究的新热点。本文
对 NIRS 技术在中药生产过程中的应用进行综述，
介绍 NIRS 全面验证的新方法，并对 NIRS 技术在
中药生产中的应用前景进行展望。
1 NIRS 技术概述
NIRS 主要是由于分子振动的非谐振性使分子
振动从基态向高能级跃迁时产生的，记录的主要是
含氢基团 C-H、O-H、N-H、S-H、P-H 等振动的倍
频和合频吸收。不同基团（如甲基、亚甲基、苯环
等）或同一基团在不同化学环境中的近红外吸收波
长与强度都有明显差别。所以 NIRS 具有丰富的结
构和组成信息，非常适合用于碳氢有机物质的组成
性质测量。
与常规分析方法相比，NIRS 具有显著优势：（1）
不破坏样品，无需预处理过程，只采集光谱信号即
可；（2）分析过程不需要化学试剂，分析费用低，
无污染；（3）快速光谱分析技术，一般 1 个样品分

收稿日期：2013-01-21
作者简介：杨哲萱（1988—），女，在读硕士研究生，研究方向为现代药物分析。Tel: (022)86342806 E-mail: yangzhexuan@hotmail.com
*通信作者 柳文媛 Tel: (025)83271038 E-mail: liuwenyuan8506@163.com
叶正良 Tel: (022)86342066 E-mail: yezl@tasly.com
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析时间不到 1 min，可以满足生产过程中实时监控
的要求；（4）可以同时测定样品中的多种成分；（5）
近红外光区的波长短，不会被玻璃等介质吸收，可
以直接将样品放置在玻璃容器中进行测定，不必进
行样品转移等操作。
2 NIRS 技术在中药生产过程中的应用
基于上述 NIRS 的优点，研究人员尝试将 NIRS
技术应用在中药生产过程中，进行小试研究并取得
一定的成果。中药的生产过程可以简单分成药材的
鉴别和筛选、中药提取物的制备和中药制剂生产过
程，现将 NIRS 技术在中药生产过程中的应用进行
简要总结。
2.1 中药材鉴定和筛选
近年来，NIRS 技术在中药鉴定领域得到了越
来越广泛的关注和应用，不仅用于中药品种、产地
的鉴定，加工炮制后的中药饮片鉴定，也应用于中
药的质量评价[2]。同时，其在中药材真伪鉴定方面
也得到广泛应用。陆丹等[3]采用一阶导数和矢量归
一化法进行光谱预处理，建立聚类分析和主成分分
析 2 种方法均可以将掌南星与天南星划分成 2 类。
王东等[4]应用近红外漫反射光谱技术对不同蒸制
时间的地黄样品进行分析，以标准算法对经一阶导
数和矢量归一化法处理的光谱进行聚类判别后，可
将不同蒸制时间的地黄样品准确区分开，从而确定
其加工炮制方法。应用 NIRS 技术进行中药材的定
性和定量分析简便、快速、结果准确有效，可广泛
应用于大批量和快速中药材的鉴定和质量评价中。
2.2 中药提取物的制备
中药提取物作为制剂的原料药，其中的各个成分
的比例决定着最终产品的疗效。中药提取物的制备一
般包括提取、纯化和浓缩等过程，其中纯化过程一般
是经过柱色谱或是醇沉的方式实现。由于中药中有效
成分量过低，杂质量较高，难以直接准确快速地测定，
使得中药质量控制一直以来都是通过对最终提取物
的质量进行控制来实现的，这样的质量监控手段十分
被动。目前，NIRS 技术和光纤技术的运用，可以对
工艺过程进行在线实时监控[5]。金叶等[6]利用自制装
置建立了川芎、丹参和当归 3 种药材提取过程中在线
监测近红外测定法，以 UPLC 法作为参比方法，用偏
最小二乘（PLS）法建立近红外定量测定模型，并对
未知样品进行预测，预测准确度较好。同时，还可以
进行提取终点判断。
在实际应用过程中，一般选择在生产线的循环
管路或者储罐上安装探头或者检测池进行光谱采
集，然后通过光纤将数据传输到电脑中，利用已建
立的定量模型通过数据处理可以给出其中有效成
分的实时定量结果。NIRS 技术由于快速无损的特
点，几分钟即可完成对反应过程的一次监测，从而
获得反应过程中有效成分量的实时变化数据，为过
程监控提供了一种新的思路。表 1 中列举了目前
NIRS 技术在提取物制备过程中的一些应用实例。
2.3 中药制剂过程
NIRS 技术在中药制剂过程中主要应用于粉末混
合、制粒、压片和包衣过程，与西药生产过程中的应
表 1 NIRS 技术在中药提取物制备中的应用实例
Table 1 Examples of NIRS method used in preparation of Chinese materia medica extracts
制备过程及分析物 样 品 光谱范围 / cm−1 扫描次数 / 次 分辨率 / cm−1 光程 / mm 波段 / cm−1 参考文献
提取过程 总黄酮 银杏叶提取液 4 000～10 000 16 8 — 4 451～4 289 7
芍药苷 赤芍水提液 4 000～10 000 32 8 2 6 500～7 500 8
总黄酮和总内酯 银杏提取液 7 000～13 000 32 4 30 12 500.3～7 499.8 9
丹酚酸 B
丹参酮 IIA
丹参水提液 4 000～10 000 — — 1 1 300～1 600 nm
2 200～2 400 nm
10
羟基红花黄色素A 红花逆流提取液 4 000～10 000 32 8 2 6 500～7 500 11
提取物整体 栀子提取液 930～1 670 nm — 1.4 nm 10 1 140～1 420 nm 12
纯化过程 吲哚类生物碱 华蟾素醇沉样品 4 000～10 000 32 8 — 8 745～8 304, 7 483～6 227, 6 020～5 634 13
鞣质 丹参醇沉液 4 000～10 000 32 8 5 5 430～5 839 14
醇沉液整体 金银花醇沉液 4 000～10 000 16 4 — 6 600～5 400 15
浓缩过程 总皂苷 红参醇提液 4 000～10 000 32 8 5 5 543～9 033, 6 016～8 658 16
羟基红花黄色素A 红花醇提液 4 000～10 000 32 8 2 4 200～4 700, 5 300～5 700 17
芍药苷 白芍醇提液 4 000～10 000 32 8 — 5 187～7 065 18
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用相似。徐晓杰等[19]利用 NIRS 法对六味地黄丸粉末
混合均匀度进行检测，并考察了方法可行性，结果
NIRS 法基本可以满足药品生产过程中粉末混合均匀
度测定的要求。NIRS 技术在料液均匀性方面也有很
好的应用。龚益飞等[20]用透反射光纤探头在线采集混
合过程中复方丹参滴丸料液的 NIRS，以光谱偏差作
为混合均匀度指标，判断混合终点，实验结果表明
NIRS 技术可有效地应用于料液均匀性的判断，能有
效保证产品质量。
3 NIRS 定量模型验证方法探讨
中药成分复杂，NIRS 谱带重叠严重，实际应用
中需要对模型的可靠性进行严格控制。但是 NIRS 技
术至今尚没有统一的验证方法。文献调研中发现，大
多数的研究人员主要是采用经典的化学计量学验证
法，但该方法不能充分评价近红外定量模型的准确
性。因而引入了准确性轮廓（accuracy profile）的概
念，整合 2 种验证方法，从而实现 NIRS 定量模型较
为全面的评价和验证。
3.1 经典的化学计量学验证
化学计量学验证方法一般分为 2 步。首先利用
交互验证技术如留一法检验模型的适用性，优化并
选出最佳模型。其中计算参数有校正集相关系数
（R2cal）、校正均方根误差（the root mean square error
of calibration，RMSEC）和交互验证均方根误差（the
root mean square error of the cross validation，
RMSECV）。其次，利用预测集数据对模型的有效
性进行进一步的评价。其中计算参数有预测集相关
系数（R2pred）和预测均方根误差（the root mean square
error of prediction，RMSEP）。
通常情况下，R2cal和 R2pred的值越趋近 1，NIRS
模型越好。RMSEC、RMSECV、RMSEP 的值越
小，NIRS 模型越好，预测能力越强。在欧盟的近
红外应用指南中，明确指出 RMSEP 是关键数据
参数，在近红外模型建立过程中需要讨论说明并
论证[21]。
另外，校正集的相对分析误差（ residual
predictive deviation，RPD）也可评价模型，预测精
度。一般情况下，RPD＞5 时，模型预测性能良好；
RPD 在 2.5～5 时，模型预测性能一般，但也可进行
定量分析；RPD＜2.5 时，模型不能进行定量分析[13]。
3.2 准确性轮廓
准确性轮廓主要是考察 NIRS 模型对未知样品预
测的准确性。准确性表示近红外预测值与真实值之间
的接近程度，考虑了方法的总误差，即系统误差和随
机误差之和。准确性轮廓的基本原理是计算 β期望容
许区间来估测分析方法的总误差，将 β期望容许区间
与设定的可接受限比较，如果在可接受限以内，则认
为建立的方法是有效的[22]。其中，β 是测量值落入接
收限的概率，β 期望容许区间是测量值以概率 β 落入
的区间（图 1）。

图 1 准确性轮廓
Fig. 1 Accuracy profile
可接受限一般是指真实值可接受的相对偏差
的范围，其设定是根据分析目的和分析对象所决定
的。如半成品、散装原料检测可以设定为±1%，
制剂中有效成分检测可以设定为±5%，生物制品
可以设定为±15%[23]。而中药由于其成分和工艺的
不稳定性和原料的多来源性而使得重复性较差，也
可设定为±15%。
准确性轮廓法验证一般有以下几步：（1）确定
方法的可接受限。可接受限通常是真实值附近范围
的一个百分数，也可以是一个含量常数。（2）确定
校正集和验证集数据采集实验方案。校正集和验证
集样品的制备方法均是在样品浓度范围内选择至少
3 个浓度水平，每个水平至少 3 个独立平行样品，这
些样品至少在 3 d 中制备。（3）建立近红外定量预测
模型。（4）利用定量预测模型预测验证集样品的量。
（5）计算每个水平中样品的中间精密度的标准偏差。
（6）计算每个水平的 β 期望容许区间。（7）计算每
个水平的准确性。（8）绘制准确性轮廓曲线图。如
图 2，横轴表示的是样品浓度，纵轴表示的是相对偏
差，实线表示的是相对偏差，虚折线表示的 95%容
许区间，虚直线表示的是可接受限。
3.2.1 准确性轮廓应用于单一浓度点的验证 Bleye
等[24]将准确性轮廓验证单一浓度点的 6 个不同实
例[25-30]的结果以图 2 表示。其中，垂直虚线段表示
的是 95%容许区间，点横线表示的±15%可接受限，

5
4
3
2
1
0
−1
−2
−3
−4
−5
16 17 18 19 29 21 22 23 24
质量浓度 / (mg·mL−1)
相
对
误
差
/
%

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A-Wang et al B-Blanco and Alcala C-Blanco et al D-Lai et al E-Rosa et al F-Lopez-Arellano et al
图 2 准确性轮廓法应用于单一浓度的 6 个应用实例
Fig. 2 Application of accuracy profiles in single concentration levels for six publications
虚横线表示的是±5%可接受限。一般情况下，5%
可接受限用于定量测定，15%可接受限用于量的均
一度测定。由于每个实验的目的不同，从图中可以
发现验证的结果也不同，其中只有 3 个浓度点方法
的准确性轮廓在 5%可接受限内。图中也表明了每
种方法得到的 RMSEP 值，且发现 RMSEP 值不能
完全体现近红外方法预测的准确性。
3.2.2 准确性轮廓应用于浓度梯度的验证 程伟
等[31]在对双黄连口服液中黄芩苷的近红外分析方
法的有效性研究中采用了准确性轮廓的方法。研究
中考察了 2、4、6、8、11 mg/mL 5 个不同质量浓度，
通过绘制准确性轮廓，可接受限设定为±12%，得
到最低定量限（LLOQ）为 5.324 mg/mL，最高定量
限（ULOQ）为 11.140 mg/mL。同时，利用准确性
轮廓的方法成功地对近红外模型的预测风险进行了
评估，为该定量模型的应用提供了有效的指导意
见。Mantanus 等[32]在颗粒剂近红外在线监控方法时
运用准确性轮廓的方法对 NIRS 法进行验证。研究
中考察了有效成分量的范围 80%～120%，通过准确
性轮廓的描绘，可接受限设定为±5%，得到符合
ICH Q2 验证标准的模型的真实性、精密度、定量限
和线性的信息，验证模型准确和有效。还有一些研
究人员以同样的方法将准确性轮廓应用于糖浆剂中
对低剂量的乙酰氨基酚近红外预测模型[33]、氟康唑
的二元多态性固体混合物的近红外预测模型[34]和
青蒿琥酯阿奇霉素复方近红外预测模型[35]的验证
工作中，均取得令人满意的结果。
3.3 全面方法验证
化学计量学验证主要是通过化学计量学参数的
计算，评价定量模型的预测能力，通过对参数的评
估可以判断模型的优劣。该方法简单，但是该验证
方法不能完全满足药品分析方法验证的基本原则，
如 ICH Q2 中相关要求。化学计量学参数不能评价
方法的精密度、检测限、线性范围等考察指标。R2pred
趋近 1 和较小的 RMSEP 值不能完全保证之后模型
应用过程中数据的准确性和可靠性。同时，当建立
的多个模型的化学计量学验证参数相近时，模型的
评价和选择会遇到很大的困难。
准确性轮廓概念的引入，可以很好地弥补上述
验证方法的不足。准确性轮廓整合了常用的统计量，
包括准确性、真实性、精密度、定量限和线性，并
能将分析方法的分析性用直观的图示表示出来。同
时，利用准确性轮廓的方法可以得到定量分析模型
的检测限，以此为依据可以进一步评价定量模型的
优劣，更容易选出最佳定量模型。
由此可见，应用化学计量学参数对定量模型进行
初步评价，再利用准确性轮廓的方法对定量模型的准
确性、精密度、线性和检测限进行进一步验证和评价，
才能使模型得到全面有效地验证，从而保证定量模型
预测的准确性和可靠性。目前已有研究人员开始尝试
将两种方法进行整合，取得令人满意的结果。
Mantanus 等 [36]在建立药品颗粒中水分量的
NIRS 模型中，利用了整合后的验证方法进行模型
的筛选。图 3 中列出了 3 种不同光谱预处理方法所

RMSEP: 0.85% 2.3% 0.81% 72.6 mg/L 158.0 mg/L 1.49% 0.36%
A B C D E F
20
10
0
−10
−20
相
对
误
差
/
%

NIRS
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图 3 3 个模型的准确性轮廓和化学计量学参数
Fig. 3 Accuracy profiles and chemometric parameters of three models
建立的模型的化学计量学参数和准确性轮廓。从化
学计量学参数分析中可以发现，3 个模型的 R2cal和
R2pred 比较接近，模型 C 的 RMSEC 和 RMSEP 值比
较小，所以模型 C 优于另外 2 个模型。但是这些参
数的评价没有评估到全样品浓度范围内的模型预测
的准确性，因此引入准确性轮廓评价方法。从图 3
的准确性轮廓图中发现，模型 C 的 LLOQ 是 3 个模
型中最小的，在 1%～8%，模型 C 的预测结果准确
性更好，偏差最小。因此，最终选择模型 C，但是模
型 C 不能预测浓度低于 1%的样品。Mantanus 等[37]
在对未包衣的药物颗粒的有效成分 NIRS 模型的建
立过程中运用同样的处理方法进行模型的筛选，也
取得较好的效果。
4 展望
近几年，随着信号处理技术、光纤技术和计算
机技术的迅猛发展，使得 NIRS 技术在中药生产中
的在线实时监控成为可能，进一步推进了中药可控
性和稳定性的研究。
复方中药是中药中占有较大比例的一部分。复
方中药的生产过程一般是以 2 味或者多味中药饮片
为原料，将其经过提取、浓缩、纯化、制剂等步骤
制成。在此过程中，各有效成分间的相互作用、降
解与转化规律都处于比较模糊的状态。生产过程中
许多关键工艺参数的设定仍是根据经验和简单的离
线实验分析确定，大大制约了产品质量的稳定性。
而将 NIRS 技术应用于复方中药的生产过程中，可根
据复方中药的特点，建立一套完善的近红外在线监测
体系，实时监测复方中药的提取等关键过程中多个有
效成分的量，并以有效成分的定量指标来确定工艺生
产中的关键参数，从而有效控制复方中药的质量。同
时，利用近红外分析方法用时短的特点，对生产过程
中复方中药有效成分的量进行追踪，可以获得各个有
效成分在生产过程中的变化趋势，由此总结归纳出每
个有效成分的变化规律和影响因素，从而指导复方中
药生产，控制反应的进行。
当然，NIRS 法在中药生产中的推广应用还要
依赖于 NIRS 法测定的准确性，也就是验证方法的
有效性。常规的化学计量学验证方法已经不能满足
分析的需要，引入准确性轮廓的方法，对定量模型
进行全面有效的方法验证，才能保证分析结果的准
确、有效。由此，经过有效验证的 NIRS 法应用于
中药生产，实现从中药材到最终制剂全过程监控，
才能真正实现实时放行的质量源于设计（QbD）的
质量控制思想。




项目 模型 A 模型 B 模型 C
前处理 None First derivative MSC
R2cal 0.998 0.996 0.998
R2pred 0.995 0.995 0.997
PLS 因子 9 5 5
RMSEC / % 0.175 0.212 0.163
RMSEP / % 0.193 0.195 0.167
区域 / cm−1 7 575～6 117 7 575～6 117 6 102～4 247
5 404～4 926 5 404～4 926
60
40
20
0
−20
−40
−60
20
10
0
−10
−20
−30
−40
−50
−60
60
40
20
0
−20
−40
−60
−80
1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8
含水量 / %
相
对
误
差
/
%

相
对
误
差
/
%

相
对
误
差
/
%

LLOQ＝2.3% LLOQ＝2.2% LLOQ＝1%
模型 A 模型 B 模型 C
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