全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47 卷 第 7 期 2016 年 4 月

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石菖蒲及其活性成分防治阿尔茨海默病的研究进展
卢成淑 1, 2，冯 宁 1, 2，南 国 1, 2，张 虎 1, 2，邓 旭 1, 2，吴红华 1, 2*
1. 天津中医药大学 天津市现代中药重点实验室，天津 300193
2. 天津中医药大学 天津市中药化学与分析重点实验室，天津 300193
摘 要：中药防治阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是当前人们关注的研究热点。石菖蒲 Acorus tatarinowii提取物
及其所含化学成分在中枢神经系统可发挥多种药理作用，其中以主要活性部位和化学成分（如挥发油和 β-细辛醚等）近年
来在改善学习记忆和防治 AD 方面的报道最多。在查阅相关国内外文献基础之上，概述了石菖蒲提取物及其主要化学成分对
AD 不同药效作用及其作用机制的研究进展。
关键词：石菖蒲；中药；β-细辛醚；学习记忆；阿尔茨海默病
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)07 - 1236 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.07.029
Research progress on Acorus tatarinowii and its active ingredients in treatment of
Alzheimer’s disease
LU Cheng-shu1, 2, FENG Ning1, 2, NAN Guo1, 2, ZHANG Hu1, 2, DENG Xu1, 2, WU Hong-hua1, 2
1. Tianjin State Key Laboratory of Modern Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193,
China
2. Tianjin Key Laboratory of TCM Chemistry and Analysis, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193,
China
Abstract: Currently, Chinese materia medica is a research hotspot on the treatment of Alzheimer’s disease (AD). The extracts from
Acorus tatarinowii have a variety of pharmacological effects on the central nervous system, among which the volatile oil and β-asarone
are the main active ingredients in A. tatarinowii reported on the effect on improving the learning and memory and prevention of AD.
This review focuses on the main active ingredients in A. tatarinowii and progresses in their different therapeutic effects and proposed
pharmacological mechanisms for AD on the basis of referring to the relevant literatures at home and abroad.
Key words: Acorus tatarinowii Schott; Chinese materia medica; β-asarone; learning memory; Alzheimer’s disease

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是
一种严重危害人类健康的神经退行性疾病[1]。有研
究表明在患病人群中，65 岁的患病率为 1%，而 95
岁及以上人群的患病率达 50%[2]。AD 临床症状以
进行性记忆力减退、认知功能障碍和行为异常为特
征，以脑萎缩、脑神经细胞外出现 β 类淀粉样肽聚
集形成的老年斑、脑神经细胞内 tau 蛋白异常聚集
形成神经原纤维缠结及神经元丢失为其病理特征。
老年性痴呆按发病机制不同，主要分为血管性痴呆
（vascular dementia，VD）、阿尔茨海默病以及两者
并存的混合型痴呆 3 种类型[3]。尽管从发现 AD 至
今已经有 100 多年的历史，但由于其病因及发病机
制复杂，涉及多系统、多环节结构与功能异常，AD
发病机制的学说有很多，包括胆碱能学说、Aβ 学说、
衰老学说、tau 蛋白过度磷酸化学说、自由基学说、
代谢紊乱学说和基因学说等[4]，但是没有一个公认
且能够全面准确地解释 AD 的机制假说。中药以传
统中医理论为指导，具有应用历史悠久、来源丰富、
疗效广泛、靶点多样、不良反应少等特点，正契合
了 AD 复杂多样的发病机制，为研发 AD 新药提供

收稿日期：2015-07-21
基金项目：天津市应用基础及前沿技术研究计划一般项目“中药抗抑郁作用及其 NMDA 受体机制研究”（12JCYBJC32400）
作者简介：卢成淑（1989—），女，硕士在读，主要从事中药活性成分的发现研究。Tel: (022)59596163 E-mail: leiyuhuakai@163.com
*通信作者 吴红华，男，博士，助理研究员，主要从事中药活性成分的发现研究。Tel: (022)59596163 E-mail: wuhonghua2003@163.com
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了一条新的途径。
天南星科（Araceae）菖蒲属 Acorus L.禾草状多
年生草本植物石菖蒲 Acorus tatarinowii Schott 最初
记载于《神农本草经》，被列为上品，是中药中为数
不多的芳香开窍药之一，在我国主要分布于黄河以
南地区，印度、泰国、越南等国也有[5]。石菖蒲具有
开窍豁痰、醒神益智、聪耳明目、化湿开胃的功效，
临床上被广泛应用于癫痫、痰厥、热病神昏、中风
失语、健忘、耳鸣、痴呆等病证的治疗[6]。在治疗老
年痴呆的 132 首复方共使用的 150 味药材中，石菖
蒲的使用频次最高[7]。石菖蒲中化学成分主要有苯丙
素类（包括 β-细辛醚、α-细辛醚、丁香酚和异丁香
酚等挥发性成分）、木脂素类、生物碱类、糖类、有
机酸类和氨基酸等[8]。近年来，有关石菖蒲提取物及
其主要化学成分在改善学习记忆功能及治疗 AD 方
面的研究报道日渐增多，本文对近年来石菖蒲及其
活性成分治疗 AD 的相关研究进展进行综述。
1 石菖蒲及其活性成分防治 AD 的作用机制
1.1 改善学习记忆能力
学习记忆功能障碍是 AD 患者早期出现的明显
临床表现，至疾病后期，患者生活不能自理，严重
影响患者及其家属的日常生活[9]。研究显示，石菖
蒲不同药效部位（水煎液和挥发油）均能显著改善
β-淀粉样蛋白 1-42（amyloid-β 1-42，Aβ1-42）致 AD
模型小鼠的学习记忆能力，其治疗机制可能是由于
抑制了一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS）
的合成，减少了大脑和海马内源性 NO 的生成与释
放，从而使神经元诱发和维持长时程增强效应（long
time potentiation，LTP），增强了突触传递效应；也
可能是石菖蒲能调节某些神经递质的释放，影响
NO 的生成与释放[10-11]。β-细辛醚（β-asarone，图 1）
能改善在海马区注射 β-淀粉样蛋白的大鼠和
APPswe/PS1dE9 双转基因痴呆小鼠学习记忆障碍
的认知能力，作用机制可能是通过调节 β 淀粉样前
体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的过量表
达或分解排泄，对与学习记忆密切相关的突触起到
一定的保护和修复作用[12-13]；也具有改善 D-半乳糖
诱导和 Al 损伤的 AD 模型大鼠记忆障碍的能力，其
机制可能与促进 AD 模型鼠海马区的局部脑血流量
和脑代谢，下调内皮素-1（ET-1）mRNA 的表达有
关[14]。顾丰华等[15]发现石菖蒲经水提取并经树脂和
柱色谱技术分离获得的完全不含挥发油及细辛醚成
分的活性成分 SIPI-SCPd，对东莨菪碱所致的动物
O
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O
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图 1 石菖蒲中 α-细辛醚和 β-细辛醚的结构
Fig. 1 Structures of α-asarone and β-asarone
记忆障碍有改善作用，且该作用并非通过抑制乙酰
胆碱酯酶（AChE）而起效，可能与增强超氧化物歧
化酶（SOD）活力，减少 MDA 量的抗氧化等作用
有关。研究发现通过嗅觉吸入丁香酚，结合小鼠嗅
球摘除模型，采用水迷宫、嗅觉辨识记忆实验以及
免疫组织化学检测海马、皮质等脑区的神经递质变
化，证实丁香酚能通过嗅觉通路改善小鼠的学习记
忆，可能是通过嗅球的神经冲动把信息传递到海马，
影响嗅觉传导的信号改变而增强学习记忆功能，其
机制可能与嗅觉通路中胆碱乙酸转移酶（ChAT）、γ-
氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）等多种神经递
质的改变有关[16]。
1.2 影响中枢胆碱能神经功能
AD 患者的胆碱能系统受到损害，导致突触部
位乙酰胆碱量降低，从而使患者的学习和记忆能力
丧失。临床上治疗这种疾病主要依赖延缓胆碱酯酶
释放到突触间隙，采用 AChE 抑制剂抑制 AChE 活
性，从而发挥对 AD 的治疗作用[17]。据报道石菖蒲
甲醇提取物（0.1 mg/mL）显示有抑制 AChE 活性的
作用[18]。金虹等[19]发现石菖蒲根和叶的挥发油具有
较强的抑制 AChE 活性，所含 α-细辛醚为强抑酶活
性成分，石菖蒲根醋酸乙酯和正丁醇萃提液抑酶活
性分别比石菖蒲叶强，石菖蒲根水提液有微弱抑酶
活性，而叶的水提液无抑酶活性，但两者的水提液
均含具有酶促作用的化学成分。该研究与石菖蒲挥
发油、β-细辛醚能抑制脑内 AChE 活性报道一致[20]。
1.3 保护中枢神经元
Aβ 是老年斑（senile plaques，SP）的核心成分，
也是 AD 的病理特征之一[21]，其在特定脑区内聚集，
能引发相应的神经毒性作用，造成突触损伤，神经
元死亡，从而导致了 AD 的发生[22]。Glu 是中枢神
经系统（central nervous system，CNS）中一种重要
的兴奋性神经递质，在学习和记忆中有不可或缺的
作用[23]。由于细胞外无降解 Glu 的酶，突触间隙
Glu 的清除依靠神经元和胶质细胞的高亲和力
Glu 转运体，其是神经冲动高效传递的支持和保
障 [24]。也就是说，若不能及时清除突触间隙中的
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Glu，则会导致突触后的 Glu 受体持续兴奋，从而加
快神经元调亡。神经元 Glu 转运蛋白能维持细胞外
Glu 水平的稳定，这和癫痫、AD、缺血性脑卒中等
疾病有关[25]。Gu 等[26]发现石菖蒲中的化学成分 α-
细辛醚（α-asarone，图 1）能刺激氨基酸转运载体
EAAC1 来减少突触间隙的 Glu 浓度，从而抵消持续
兴奋。张春霞等[13]发现 β-细辛醚及丁香酚可以抑制
Aβ 的前体蛋白（APP）的过量表达，对与学习记忆
密切相关的突触有一定的保护和修复作用，其作用
机制可能是通过抑制 APP 的过量表达或促进 APP
分解排泄，减少 Aβ 的生成，减轻 Aβ 对神经元和神
经突触超微结构的毒性损坏，起到保护和修复突触
结构的作用。
1.4 抗氧化应激
AD 发生和发展的关键因素之一是氧化应激
（oxidative stress，OS）。由于自由基的过量产生超过
了正常细胞抗氧化能力，从而导致氧化应激损伤，
造成细胞功能损害[27]。调查显示在 AD 患者的尸检
组织中发现蛋白、脂质、DNA 被氧化，进一步论证
氧化应激学说[28-29]。早期研究报道石菖蒲醋酸乙酯
提取物显示有抗氧化、清除自由基的功能[30]。Yang
等[31]证明 β-细辛醚能明显改善脑缺血再灌注大鼠
的神经功能，其作用机制是其能增强有关病变发病
机制的抗氧化物活性。Tang 等[32]发现石菖蒲挥发油
和水溶性成分能增加小鼠脑组织中 SOD 量，显著
降低脑内脂质过氧化物（LPO）水平，有效清除自
由基、阻止过氧化物形成，从而对脑细胞具有良好
的保护作用。Ou 等[33]认为石菖蒲特征成分之一丁
香酚可以通过改善氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）引
起的内皮细胞功能障碍，增加抗氧化酶的活性，从
而抑制活性氧的生成。江湧等[34]以三氯化铝溶液 ig
制备 AD 模型小鼠，不同剂量 β-细辛醚 ig 给药，发
现各剂量组均可提高血清 SOD、谷胱甘肽过氧化物
酶（GSH-Px）的量，降低 MDA 量。该实验表明，
β-细辛醚可通过调节自由基代谢和提高机体抗氧化
能力而发挥治疗作用。
1.5 抗神经细胞凋亡
细胞凋亡是生理条件下的细胞程序化死亡，是
有核细胞在一定条件下通过启动其自身内部机制，
激活内源性 DNA 内切酶而诱发的细胞自然死亡过
程。在痴呆和老化模型脑中存在的多种神经细胞凋
亡与 Aβ 沉积于轴突周围引起轴突萎缩、氧化损伤、
葡萄糖代谢降低、兴奋性毒性、线粒体损伤有关[35]。
研究报道 β-细辛醚可以减少血管内皮和皮质的神经
细胞损伤[36]；并在神经母细胞瘤细胞 SH-SY5Y 细
胞中，通过抑制 Aβ 诱导的 ASK1-MKK7-JNK 信号
通路，从而减少细胞凋亡[37]。Liu 等[38]通过在大鼠
脑部海马区域注射 Aβ25-35 后，考察 β-细辛醚对鼠神
经细胞的影响。结果发现，β-细辛醚不仅能够抑制
Bax、Bad 的 mRNA 表达，也能裂解 caspase-9 从而
减少神经细胞的凋亡。在 Aβ25-35 作用的 PC12 细胞
中，经 β-细辛醚干预后，对损伤细胞的凋亡也有明
显的保护作用，其机制可能是通过下调 caspase-3
的表达和上调 Bcl-w 和 Bcl-xL 的表达来实现的[39]。
Wei 等[40]在 Aβ PP/PS1 转基因模型鼠中发现 β-细辛
醚抗细胞凋亡的作用与 CaMKII/CREB/Bcl-2 信号
通路有关。An 等[41]研究发现石菖蒲水提醇沉后溶
解在 RPMI1640 培养基中的提取物可以通过抑制线
粒体凋亡通路，减少活性氧（ROS）生成，从而保
护 Aβ25-35 损伤引起的 PC12 细胞凋亡。杨立彬等[42]
研究发现 α-细辛醚可能通过增强 Bcl-2 表达，抑制
幼鼠癫痫发作激发的海马神经元凋亡。也有研究报
道丁香酚可降低 Aβ1-40 对皮层神经细胞的毒性作
用，作用机制可能是有效减少细胞内钙离子浓度，
提高细胞存活率，从而更好地发挥保护 PC12 细胞
免受 Aβ 毒性损伤的作用[43]。
细胞死亡方式可分为细胞坏死和程序性细胞死
亡 2 种，程序性细胞死亡又包括细胞凋亡和自噬性
细胞死亡 2 个亚类[44]。自噬能参与到神经退行性疾
病、衰老、癌症等疾病的正常生理或发病过程中[45]。
越来越多的报道证明，细胞自噬的调控机制与老年
性痴呆的病程有着密切的联系[46-47]。缺血/缺氧再灌
注能激活海马神经元的自噬，并可能在缺血/缺氧再
灌注过程中发挥抗损伤的作用[48]。研究表明 β-细辛
醚可以保护 PC12 细胞因缺氧/复氧造成的损伤，部
分原因是减少了由钙流减弱和细胞基质金属蛋白
酶（MMP）升高引起的 Beclin-1 依赖性自我吞噬
作用[49]。也能通过减弱 Akt-mTOR 自噬信号通路的
活性从而保护由 Aβ1-42诱导细胞毒性的 PC12 细胞，
这可能是与 β-细辛醚参与对抗 Aβ神经毒性有关[50]。
Liu 等[51]也证实 β-细辛醚能减弱缺血再灌注对大鼠
的损伤，并且呈剂量依赖关系，可能的机制是通过
减弱 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和 p-JNK 的表达，
增强 Bcl-2 的表达，最终干扰 Beclin 1 在细胞自噬
中的作用。Dai 等[52]通过自噬抑制剂筛选模型发现
丁香酚能改善氧化应激功能，抑制自噬基因的表达。
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推测其机制是丁香酚能抑制氧化应激和激活
ERK1/2、p38MAPK、IKK/NF-kB 信号通路，进而抑
制 Beclin 1-Bcl-2 异质二聚体的解离，阻止细胞自噬。
1.6 抗炎症反应
炎性反应学说认为，免疫炎症反应是 AD 患者
神经元损伤的原因之一，主要表现为老年斑被激活，
小胶质细胞产生炎症因子、补体蛋白、趋化因子及
炎症急性期反应物等神经毒性物质，进而激活免疫
炎症反应[53-54]。小神经胶质细胞活化能够通过诱导
神经炎症因子如一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子
（TNF-α）和白细胞介素因子（IL-1β）的产生，从
而引起神经退行性疾病的发生[55]。通过检测 Aβ25-35
注射后大鼠海马和颞叶皮层的 NO 水平，考察在八
臂迷宫中大鼠的空间记忆能力，证实 α-细辛醚能通
过防止 NO 在海马和颞叶皮层过剩，减少星形胶质细
胞增生来保护 Aβ25-35 损伤的神经元[56]。刘扬俊等[57]
发现石菖蒲微波水提液对二甲苯致小鼠耳廓肿胀显
示较为明显的抑制作用，具有一定抗炎作用，但是
其作用机制仍有待进一步研究。吴晶晶等[58]利用
NF-κB 启动子双荧光素酶报告基因技术，采用蛋白
免疫印迹法检测 NF-κB 蛋白表达，发现 β-细辛醚能
有效抑制 NF-κB 启动子活性，且随剂量增大抑制作
用增强，提示 β-细辛醚直接抑制 NF-κB 的转录，可
能有较强的抗炎作用。陶莉等[59]通过制备大鼠局灶
性脑缺血再灌注模型，应用蛋白质印迹检测大鼠脑
组织中 NF-κB 的表达，发现丁香酚可能通过抑制炎
症来减轻大鼠脑缺血再灌注损伤。
2 石菖蒲及其活性成分配伍或辅助用药防治 AD
早期研究报道石菖蒲有效成分的配伍，能更好
地发挥保护 PC12 细胞免受淀粉样蛋白毒性损伤的
作用[60]。在治疗 AD 疾病的药物研发中，由于药物
相对分子质量太大，难以通过血脑屏障，阻碍了药
效的发挥[61]，而石菖蒲中的主要成分能够顺利通过
血脑屏障进入大脑[62]，若与其他临床药物配伍用
药，可能起到促进药物吸收的作用，从而达到更好
的治疗效果。
石菖蒲与远志按 1 1∶ 的比例混合的水煎剂，
高、中低剂量作用于 AD 大鼠，结果显示能较好改
善 AD 大鼠的学习记忆能力，减少脑内 Aβ 的聚集，
其机制可能与增强 SOD 活性和抑制羟自由基的生
成有关[63]。田会娟等[64]观察石菖蒲 2 种活性成分单
体 β-细辛醚、丁香酚按 4 1∶ 比例配伍，不同剂量对
鹅膏蕈氨酸（IBO）致 AD 模型大鼠学习记忆功能的
影响，结果发现石菖蒲中有效成分配伍高剂量对BIO
导致的大鼠学习记忆障碍有改善作用。姜静等[65]发
现 β-细辛醚、丁香酚和远志皂苷 3 种药物联用应用
可显著降低 Aβ25-35 诱导的神经细胞凋亡率和乳酸脱
氢酶（LDH）活性，提高细胞相对生存率。开心散
始载于《千金要方》，而石菖蒲是开心散的主要组成
药味之一[66]。近年来报道开心散在改善行为学表现、
影响 Aβ产生和分解、增强神经突触可塑性、保护神
经元、抗氧化作用、抑制 AchE 活性以及调节脑内
NO 量等方面都有一定的作用[67]。林慧光等[68]发现石
菖蒲挥发油香熏辅助化学药治疗 AD，其结果在行为
学改变、防止脑萎缩、对抗自由基氧化及改善性激
素等方面都有促进作用，提示石菖蒲香熏疗法可以
作为 AD 治疗重要的辅助疗法。
3 展望
在研发治疗 AD 药物方面，大部分研究采用的
药物筛选模型都是体外细胞培养模型和动物模型，
这些筛选手段都不能完全地反映出 AD 患者的症
状，所以目前已进入临床使用的治疗药物和极大部
分处于研究阶段的治疗药物都只能减缓 AD 发病进
程，还没有可逆转疾病进程的药物研究成功。FDA
已批准上市的药物有他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、
加兰他敏和美金刚，但近年来没有批准一个新的
AD 药物上市，究其原因，与 AD 的发病机制尚未
完全研究透彻，存在胆碱能神经元假说、Aβ 毒性假
说、Tau 蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤假说
等多种假说有关[69]。所以深入研究 AD 的发病机制，
从研究思路为单一靶点转化为多个靶点，或许是研
发可逆转 AD 进程药物的关键之一。此外，在建立
AD 疾病网络基础上，通过系统生物学方法探索基
于疾病网络的多靶点影响 AD 疾病发生发展的关键
节点，可能对 AD 治疗能够取得较好成效[52]。
在长期的临床治疗实践中，发现很多中药在防
治 AD 方面具有很好的临床效果，而天然产物具有
生物来源的多样性、结构独特新颖等特点，在今后
研发治疗 AD 药物中具有极其重要的作用。目前市
售的石杉碱甲药物的成功开发，也为研发治疗 AD
的中药开辟了先河。当前在中医理论指导下，中药
复方的配伍使用在临床上也取得了一定疗效，利用
药物之间的协调拮抗、互相纠正其偏性、减弱毒性
等作用可最大限度地提高临床疗效，具有用药剂量
小、不良反应轻等优点。这也为以后研发治疗 AD
药物提供了思路。当然，石菖蒲提取物及其活性成
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分的临床效果和具体作用机制还有待于进一步深入
研究和探讨。
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