全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 14期 2015年 7月 ·2117·

白芷中 10种呋喃型香豆素对长春新碱肠道转运的影响
管雪静 1，余世平 2，廖正根 1，朱卫丰 1，赵国巍 1，罗 云 1，梁新丽 1*
1. 江西中医药大学 现代中药制剂教育部重点实验室，江西 南昌 330004
2. 江西中医药大学，江西 南昌 330004
摘 要：目的 研究白芷中 10种呋喃型香豆素成分：氧化前胡素、佛手柑内酯、珊瑚菜素、欧前胡素、异欧前胡素、白当
归脑、异补骨脂素、东莨菪内酯、伞形花内酯、白当归素对长春新碱吸收转运的影响。方法 采用人源结肠癌细胞系 Caco-2
细胞单层模型，以长春新碱透过 Caco-2细胞单层的表观渗透系数（Papp）为指标，分别考察白芷中 10种呋喃型香豆素类成
分对长春新碱透过 Caco-2细胞单层的影响。结果 10种香豆素类化合物对长春新碱转运的影响不同，氧化前胡素、异欧前
胡素、欧前胡素能促进长春新碱透过 Caco-2细胞单层转运（P＜0.05）；佛手柑内酯、白当归脑、异补骨脂素、伞形花内酯、
白当归素对长春新碱透过 Caco-2细胞单层转运有抑制作用（P＜0.01）；珊瑚菜素、东莨菪内酯对长春新碱透过 Caco-2细胞
单层转运无明显影响。结论 不同种类呋喃型香豆素类化合物对长春新碱的肠道转运的影响不同，虽然均是呋喃型香豆素，
对药物的转运可表现为完全相反的作用，可能与呋喃型香豆素类的结构以及其连接的官能团有关。
关键词：白芷；呋喃型香豆素；长春新碱；Caco-2单层细胞；转运
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)14 - 2117 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.14.017
Effects of 10 furanocoumarins in Angelica dahurica on intestinal transport of vincristine
GUAN Xue-jing1, YU Shi-ping2, LIAO Zheng-gen1, ZHU Wei-feng1, ZHAO Guo-wei1, LUO Yun1, LIANG Xin-li1
1. Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Jiangxi University of
Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China
2. Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China
Abstract: Objective To study the effects of 10 kinds of furanocoumarines in Angelica dahurica (oxypeucedanin, isoimperatorin,
phellopyerin, isoimperatorin, imperatorin, byakangelicol, angelicin, scopoletin, umbelliferone, and byakangelicine) on the intestinal
absorption and transportation of vincristine. Methods The apparent permeability coefficient (Papp) of vincristin was used as evaluated
parameter, and Caco-2 (human colon cancer cell lines) cell monolayer was used as intestinal epithelial cell model to study the effects of
10 furanocoumarins on transportation of vincristine in Caco-2 cell monolayer. Results There were different effects of the 10
furanocoumarins on transportation of vincristine. Oxypeucedanin, isoimperatorin, and imperatorin could improve the transport of
vincristine in Caco-2 cell monolayer (P < 0.05), while isoimperatorin, byakangelicol, angelicin, umbelliferone, and byakangelicine
could inhibit the transport of vincristine in Caco-2 cell monolayer (P < 0.01). However, phellopyerin and scopoletin have no effects on
the transport of vincristine on Caco-2 cell. Conclusion Different kinds of furanocoumarins have different effects on intestinal
transport of vincristine, which may be related to the structure of furocoumarins and the functional group about their connection.
Key words: Angelica dahurica (Fisch. ex Hoffm.) Benth. et Hook. f. ex Franch. et Sav; furancoumarin; vincristine; Caco-2 monolayer
cell; transport

长春花 Catharanthus roseus (L.) G. Don为夹竹
桃科长春花属中的一种重要的药用植物，迄今已从
中分离出 7 0 多种生物碱。其中以长春碱
（vinblastine）和长春新碱（vincristine）最具有药用
价值[1-3]。长春新碱通过作用于肿瘤细胞微管蛋白而
干扰肿瘤细胞代谢，临床应用较为广泛，主要用于
治疗急性淋巴细胞白血病、何杰金氏病，对淋巴肉
瘤、乳腺癌、网状细胞肉瘤和肝癌也有疗效。其硫

收稿日期：2014-12-07
基金项目：国家青年自然科学基金项目（81303237）；江西省卫生厅项目（2012A030）；江西省青年科学基金项目（20114BAB215040）；“赣鄱
英才 555”工程领导人才培养计划（赣财教指[2013]296号）
*通信作者 梁新丽 Tel: (0791)87119190 Fax: (0791)87118658 E-mail: paln7@163.com
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酸盐即硫酸长春新碱（vineristine sulfate）在抗击癌
症方面有显著疗效，广泛用于临床 30 余年，迄今
仍是主要的抗肿瘤药物之一。香豆素类化合物是一
类重要的天然产物，其抗病毒、抗肿瘤、抗凝血、
止血、平喘、保护血管和抗骨质疏松等生物活性较
强[4]。本课题组前期研究结果表明白芷香豆素与药
物配伍，可促进其他药物的肠道转运[5-7]。本实验以
长春新碱为模型药物，研究白芷中 10种呋喃型香豆
素类成分氧化前胡素、佛手柑内酯、珊瑚菜素、欧
前胡素、异欧前胡素、白当归脑、异补骨脂素、东
莨菪内酯、伞形花内酯、白当归素对长春新碱吸收
的影响，为药物相互作用研究及临床合理用药提供
参考。
Caco-2细胞系来源于人类结肠癌细胞，在常规
的细胞培养条件下，可自发分化成紧密连接，肠细
胞样的细胞，为目前常用的模型之一[8]。本实验采
用 Caco-2细胞单层模型，考察 10种呋喃型香豆素
类化合物对长春新碱肠道转运的影响。
1 材料
1.1 仪器
Forma3111 二氧化碳培养箱（Thermo 公司）；
HHS型电热恒温水浴锅（上海博讯实业有限公司）；
TS100-F倒置显微镜（Nikon公司）；TDZ4A-WS低
速台式离心机（长沙湘仪离心机有限公司）；高速冷
冻离心机（德国，Sigma公司）；QYC-Z00恒温摇床
（上海福玛实验设备有限公司）；Millicell-ERS电阻仪
（Millipore公司，美国）；SW-CJ-2F双人双面超净工
作台（苏州净化设备有限公司）；12孔 Transwell细
胞培养板（美国 Coring 公司）；T5 细胞培养瓶（美
国 Coring公司）；Agilent 6410 triple quadrupole液质
联用系统，配有 G1311A四元泵、G1322A真空脱气
机、G1329A 自动进样器和 G1316A 柱温箱，使用
MassHunter软件控制及数据处理系统（美国 Agilent
公司）；色谱柱为 Phenomenex Gemini C18-110A（250
mm×4.6 mm，5 μm，美国 Phenomenex公司）。
1.2 细胞
Caco-2细胞购自中国科学院上海细胞库。
1.3 药物与试剂
高糖型 DMEM培养液（Hyclone，赛默飞世尔
生物化学制品）；非必需氨基酸（德国，Sigma公司）；
胎牛血清、0.25% EDTA-胰蛋白酶（Gibco，赛默飞
世尔生物化学制品）；青霉素-链霉素、二甲基亚砜
（DMSO）、Hank’s Balanced Salt Solution（HBSS）、
L-谷氨酰胺，北京索来宝科技有限公司（Solarbio）。
氧化前胡素（批号 100420），上海融禾医药科技发
展有限公司；佛手柑内酯（批号 10042131），上海
亿欣生物科技有限公司；珊瑚菜素（批号 121207），
成都植标化纯生物技术有限公司；白当归脑（批号
RFS-B-100610-05 ）、 白 当 归 素 （ 批 号
RFS-B-100610-04），成都瑞芬生物科技有限公司；
欧前胡素（批号 110826-200712）、异欧前胡素（批
号 110827-200407 ）、 异 补 骨 脂 素 （ 批 号
0738-200108）、东莨菪内酯（批号 110768-200504）、
伞形花内酯（批号 111739-200501），中国食品药品
检定研究院；以上均为对照品，质量分数≥98%。
硫酸长春新碱（广州环叶制药有限公司，质量分数
为 98.9%，批号 21001)。
2 方法
2.1 MTT法检测细胞毒性
将 10 种白芷呋喃型香豆素成分、硫酸长春新
碱及 10 种白芷香豆素成分＋硫酸长春新碱分别溶
解于含 1% DMSO 的 Hank’s 液中。将对数生长的
Caco-2细胞以 5×104/孔接种于 96孔培养板，培养
24 h，细胞贴壁后吸去培养基，用 HBSS 液清洗 2
遍后，分别加入不同质量浓度的 10 种白芷呋喃型
香豆素及 10 种白芷香豆素＋硫酸长春新碱，每个
质量浓度设 6 个复孔，再培养 4 h，吸去培养液，
每孔再加入 20 μL MTT（5 mg/mL）溶液，继续培
养 4 h，吸去MTT溶液，加入 150 μL的 DMSO溶
液，在微型振荡器振荡 10 min。在酶标仪上于 490
nm波长处测定吸光度（A）值。实验中另设不加细
胞的空白组，以及只加细胞不加任何药物的阴性
组。计算细胞存活率。
细胞存活率＝(A 实验组－A 空白组)/(A 阴性组－A 空白组)
2.2 Caco-2细胞单层转运模型的建立
Caco-2细胞培养在培养瓶中，培养基为高糖型
DMEM 培养基，其中含有 10%胎牛血清、1%非必
需氨基酸、1% L-谷氨酰胺、100 U/mL青霉素、100
μg/mL链霉素，置于 37 ℃、含 5% CO2供氧、相对
湿度 90%的环境下培养。当对数生长期的 Caco-2
细胞在培养瓶中生长融合至 85%时，弃去培养液，
用不含钙、镁离子的 HBSS 液清洗 3 次，加 1 mL
0.25% EDTA-胰蛋白酶消化，消化至细胞刚好缩回
到圆球状，随即加入 1 mL培养基终止消化，用弯
管吹打培养瓶上的细胞，直至全部吹下，此时将液
体转移至离心管中，在低速离心机上 1 000 r/min离
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 14期 2015年 7月 ·2119·

心 3 min，弃去上清液，加入一定量的新鲜培养基吹
匀至分散的细胞悬浮液，用细胞计数器计数，调节
细胞密度为 8×104/mL。在 12孔 Transwell细胞培养
板中刷状缘侧（AP 侧）接种 0.5 mL细胞悬浮液，
基底侧（BL侧）加入 1.5 mL新鲜培养基，接种后
24 h更换培养基，第 1周隔天换液，第 2周起每天
换液，细胞持续培养 21 d后即可进行相关转运实验。
2.3 10种香豆素类化合物对长春新碱转运的影响
按照“2.2”项下的 Caco-2 细胞单层模型建立
的方法，Caco-2细胞培养 21 d后，测定 Transwell
细胞培养皿的跨膜电阻，膜电阻值不小于 500
Ω·cm2。在 Transwell细胞培养皿的两侧培养液吸去
后，加入 HBSS液清洗 2遍，然后孵化 30 min。孵
化后，吸去培养皿两侧的 HBSS液，在 AP 侧加入
0.5 mL 待测药物溶液，BL 侧加入 1.5 mL 的空白
HBSS液，放入细胞培养箱中继续培养 2 h，2 h后
在 BL侧取 0.5 mL，以甲醇（1∶1）稀释样品，涡
旋混匀，16 000 r/min离心 20 min以沉淀蛋白，用
于 HPLC检测。
2.4 样品检测条件
2.4.1 硫酸长春新碱色谱条件 色谱柱为
Phenomenex Gemini C18-110A（250 mm×4.6 mm，5
μm），流动相为甲醇-10 mmol/L乙酸铵（90∶10），
等度洗脱，柱温 30 ℃，体积流量为 0.5 mL/min，
进样量为 10 μL。
2.4.2 硫酸长春新碱质谱条件 ESI 离子源；正离
子离子化模式；毛细管电压 4 000 V；毛细管出口
电压−130 V；干燥温度 350 ℃；干燥气体积流量
10 L/min；雾化温度 425 ℃；喷雾器压力 310.3 kPa
（45.0 psi）；延迟时间 200 ms；多反应监测模式
（MRM）；硫酸长春新碱定量离子 m/z 847.4。
2.5 数据处理
采用表观渗透系数（Papp）表示药物的吸收情况。
Papp＝(ΔQ/Δt)/(A×C0)
ΔQ/Δt表示单位时间内药物的转运量（μg/s），A为聚碳酯膜
的表面积（1.12 cm2），C0为化合物在供给室的初始给药质
量浓度（μg/mL）
采用 SPSS 11.5 软件进行统计分析，数据以
±x s表示，多组间比较采用单因素方差分析。
3 结果
3.1 MTT细胞毒性结果
MTT 结果表明，硫酸长春新碱 33.8～338.0
μg/mL、硫酸长春新碱（244.1 μg/mL）＋氧化前胡素
（0.33～26.80 μg/mL）、硫酸长春新碱（244.1 μg/mL）＋
异欧前胡素（1.235～12.350 μg/mL）、硫酸长春新碱
（244.1 μg/mL）＋欧前胡素（0.183～12.150 μg/mL）、
硫酸长春新碱（244.1 μg/mL）＋佛手柑内酯（1.18～
11.80 μg/mL）、硫酸长春新碱（275 μg/mL）＋白当归脑
（2.31～89.25 μg/mL）、硫酸长春新碱（275 μg/mL）＋
异补骨脂素在（2.86～28.60 μg/mL）、硫酸长春新碱
（275 μg/mL）＋伞形花内酯（1.56～31.20 μg/mL）、
硫酸长春新碱（276 μg/mL）＋白当归素（2.439～
48.780 μg/mL）、硫酸长春新碱（271.8 μg/mL）＋珊
瑚菜素（0.53～10.60 μg/mL）、硫酸长春新碱（274.8
μg/mL）＋东莨菪内酯（1.56～31.00 μg/mL）各药
与Caco-2细胞培养 4 h后，细胞存活率均大于 90%，
因此，选择各药在上述质量浓度范围内进行 Caco-2
细胞转运实验。
3.2 10 种呋喃型香豆素类化合物对长春新碱透过
Caco-2细胞转运的影响
不同质量浓度的氧化前胡素、异欧前胡素、欧
前胡素分别与硫酸长春新碱配伍，按“2.3”项下的
方法考察这 3种呋喃香豆素类成分对硫酸长春新碱
透过 Caco-2单层细胞的影响，结果见表 1。结果表
明氧化前胡素、异欧前胡素、欧前胡素对硫酸长春
新碱透过 Caco-2单层细胞模型均有促进作用。
表 1 氧化前胡素、异欧前胡素和欧前胡素对硫酸长春新碱
透过 Caco-2细胞转运的影响 ( x±s, n = 3)
Table 1 Effects of oxypeucedanin, isoimperatorin, and
imperatorin on transport of vincristine in Caco-2 cell
monolayers ( x±s, n = 3)
组别 ρ/(μg·mL−1) Papp/(×10−6 cm·s−1)
硫酸长春新碱 244.1 0.49±0.17
硫酸长春新碱＋ 244.1＋26.80 0.59±0.14
氧化前胡素 244.1＋ 5.36 0.85±0.18*
244.1＋ 1.34 0.69±0.05
硫酸长春新碱 244.1 1.47±0.21
硫酸长春新碱＋ 244.1＋12.350 1.71±0.44
异欧前胡素 244.1＋ 4.940 2.34±0.21*
244.1＋ 1.235 2.45±0.42
硫酸长春新碱 244.1 1.10±0.17
硫酸长春新碱＋ 244.1＋12.150 1.23±0.23
欧前胡素 244.1＋ 4.860 1.49±0.37
244.1＋ 1.215 2.02±0.46**
与硫酸长春新碱组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs vincristine sulfate group
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不同质量浓度佛手柑内酯、白当归脑、异补骨
脂素、伞形花内酯、白当归素分别与硫酸长春新碱
配伍，按“2.3”项下的方法考察这 4种呋喃型香豆
素类化合物对硫酸长春新碱透过 Caco-2 单层细胞
的影响，结果见图 1。实验结果表明佛手柑内酯、
白当归脑、异补骨脂素、伞形花内酯、白当归素对
硫酸长春新碱透过 Caco-2 单层细胞的转运均表现
为抑制作用。
不同质量浓度的珊瑚菜素、东莨菪内酯分别与
硫酸长春新碱配伍用药，按“2.3”项下的方法分别
考察这 2 种香豆素类成分对硫酸长春新碱透过
Caco-2单层细胞的影响，结果见表 2，珊瑚菜素和
东莨菪内酯对硫酸长春新碱透过 Caco-2 单层细胞
无明显影响。



与硫酸长春新碱组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
组 1：A-硫酸长春新碱（244.1 μg/mL） B～D-硫酸长春新碱（244.1 μg/mL）＋佛手柑内酯（11.80、4.72、1.18 μg/mL）
组 2：A-硫酸长春新碱（275 μg/mL） B～D-硫酸长春新碱（275 μg/mL）＋白当归脑（89.250 0、17.850 0、4.462 5 μg/mL）
组 3：A-硫酸长春新碱（275 μg/mL） B～D-硫酸长春新碱（275 μg/mL）＋异补骨脂素（28.60、11.44、2.86 μg/mL）
组 4：A-硫酸长春新碱（275 μg/mL） B～D-硫酸长春新碱（275 μg/mL）＋伞形花内酯（31.20、6.24、1.56 μg/mL）
组 5：A-硫酸长春新碱（276 μg/mL） B～D-硫酸长春新碱（276 μg/mL）＋白当归素（48.780、9.756、2.439 μg/mL）
*P < 0.05 **P < 0.01 vs vincristine sulfate group
group1: A-vincristine sulfate (244.1 μg/mL) B—D-vincristine sulfate (244.1 μg/mL) + isoimperatorin (11.80, 4.72, 1.18 μg/mL)
group2: A-vincristine sulfate (275 μg/mL) B—D-vincristine sulfate (275 μg/mL) + isoimperatorin (89.250 0, 17.850 0, 4.462 5 μg/mL)
group3: A-vincristine sulfate (275 μg/mL) B—D-vincristine sulfate (275 μg/mL) + isoimperatorin (28.60, 11.44, 2.86 μg/mL)
group4: A-vincristine sulfate (275 μg/mL) B—D-vincristine sulfate (275 μg/mL) + isoimperatorin (31.20, 6.24, 1.56 μg/mL)
group5: A-vincristine sulfate (276 μg/mL) B—D-vincristine sulfate (276 μg/mL) + isoimperatorin (48.780, 9.756, 2.439 μg/mL)
图 1 佛手柑内酯、白当归脑、异补骨脂素、伞形花内酯、白当归素对硫酸长春新碱透过 Caco-2细胞转运的影响 ( x±s, n = 3)
Fig. 1 Effects of isoimperatorin, byakangelicol, angelicin, umbelliferone, and byakangelicine on transport of vincristine
in Caco-2 cell monolayers ( x±s, n = 3)
表 2 珊瑚菜素和东莨菪内酯对硫酸长春新碱透过 Caco-2
细胞转运的影响 ( x±s, n = 3)
Table 2 Effects of phellopyerin and scopoletin on transport
of vincristine in Caco-2 cell monolayers ( x±s, n = 3)
组别 ρ/(μg·mL−1) Papp/(×10−6 cm·s−1)
硫酸长春新碱 271.8 1.10±0.17
硫酸长春新碱＋ 271.8＋10.60 0.92±0.15
珊瑚菜素 271.8＋ 2.12 1.35±0.42
271.8＋ 0.53 0.92±0.10
硫酸长春新碱 274.8 0.85±0.13
硫酸长春新碱 274.8＋31.00 0.75±0.09
＋东莨菪内酯 274.8＋ 6.24 0.93±0.24
274.8＋ 1.56 0.88±0.08
4 讨论
本研究探讨了氧化前胡素、佛手柑内酯、珊瑚
菜素、欧前胡素、异欧前胡素、白当归脑、异补骨
脂素、东莨菪内酯、伞形花内酯、白当归素 10种呋
喃型香豆素类化合物对硫酸长春新碱在 Caco-2细胞
单层模型中的吸收转运特征的影响。结果表明氧化
前胡素、异欧前胡素、欧前胡素均能促进硫酸长春
新碱透过 Caco-2单层细胞；佛手柑内酯、白当归脑、
异补骨脂素、伞形花内酯、白当归素对硫酸长春新
碱的吸收有抑制作用；珊瑚菜素、东莨菪内酯对硫
酸长春新碱透过 Caco-2单层细胞的转运无影响。
有关硫酸长春新碱的转运机制亦表明[9-10]硫酸
长春新碱的转运受 P-糖蛋白（P-gp）外排的影响；
组 1 组 2 组 3 组 4 组 5
A
B
C
D
P a
pp
/(×
10
−6
cm
·s−
1 )
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
* **
**
**
*
*
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 14期 2015年 7月 ·2121·

线型呋喃香豆素与硫酸长春新碱配伍对硫酸长春
新碱透过 Caco-2单层细胞有明显的促进作用，其原
因可能与 Caco-2 细胞上的某种受体如蛋白耦联门
控蛋白相结合，打开通道，使硫酸长春新碱流入细
胞；也可能与香豆素的结构空间位阻有关，如氧化
前胡素、欧前胡素、异欧前胡素，其 5位或 8位上
连有-OCH2CHOCH(CH3)2或-OCH2CH＝C(CH3)2对
Caco-2 细胞的通透性增加，-OCH2CH＝C(CH3)2的
位阻大于-OCH2CHOCH(CH3)2，二者结构较为相
似，容易与 Caco-2细胞结合，或是有利于硫酸长春
新碱透过 Caco-2细胞单层模型；若线型香豆素类化
合物 5位上有甲氧基，如佛手柑内酯、珊瑚菜素、
白当归脑、白当归素，则表现为抑制作用，可能是
此位的甲氧基与 Caco-2 单层细胞上的某种蛋白结
合，阻碍了硫酸长春新碱透过 Caco-2单层细胞，从
而表现为抑制作用；异补骨脂素为角型呋喃香豆
素，东莨菪内酯与伞形花内酯均为简单香豆素，此
3种化合物对硫酸长春新碱透过Caco-2单层细胞无
明显作用。
参考文献
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