全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 23 期 2015 年 12 月

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·综 述·
中药肾毒性机制研究现状及评价方法研究进展
郭 晓 1, 2，王 萌 1，朱 彦 1, 2，刘 洋 3*，郝 彧 4
1. 天津中医药大学，天津市现代重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，现代中药发现与制剂技术教育部工程研
究中心，天津 300193
2. 天津国际生物医药联合研究院，天津 300457
3. 天津中医药大学中医学院，天津 300193
4. 天津中医药大学 图书馆，天津 300193
摘 要：中药是传统医学宝库重要的组成，近年来中医药在特定优势病种上取得的功效使其作为补充及替代医学在世界各地
日益受到重视。有效性和安全性是药物应用的两大准则，针对中药的临床应用，仅仅强调其治疗作用是不够的，对其毒副反
应的研究应更加关注。由于对中药安全性问题认识存在不足，自行、盲目、长期、大量服用中药导致的中药药源性损伤事件
近期逐年增多，尤其是服用中药后引起的肾脏损伤。通过检索近 20 年国内外有关中药引起肾损害的实验和临床研究文献，
对中药肾毒性研究现状进行总结并针对其发生机制进行深入分析，特别是归纳并展望了较为前沿的中药肾毒性评价方法，并
分析了其优势和可行性，以期为中药肾毒性的早期发现和安全性评价研究提供支持。
关键词：中药；肾毒性机制；评价与筛选方法；肾毒性评价；药源性肝损伤
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)23 - 3581 - 11
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.23.023
Research status of nephrotoxicity mechanism of Chinese materia medica and
progress in study on evaluation methods
GUO Xiao1, 2, WANG Meng1, ZHU Yan1, 2, LIU Yang3, HAO Yu4
1. Engineering Research Center of Modern Chinese Medicine Discovery and Preparation Technique, Tianjin State Key Laboratory
of Modern Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
2. Tianjin International Joint Academy of Biotechnology and Medicine, Tianjin 300457, China
3. Department of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
4. Library, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
Abstract: As a complementary and alternative medicine, Chinese materia medica (CMM) is an important component in the
treasure-house of traditional Chinese medicine (TCM) with increasing attention all over the world. Efficacy and safety are the two
principles of CMM. At the same time, the adverse reaction of CMM should be paid more attention. Drug abuse and drug-drug
interaction are the main cause of kidney damage. In the paper, nearly 100 experimental and clinical papers concerning on renal toxicity
of CMM from domestic and foreign databases in the past 20 years were searched. In particular, the evaluation methods of CMM were
summarized, and the advantages and feasibility of the method were analyzed, in order to provide the support for the early detection of
renal toxicity of CMM and safety assessment of CMM.
Key words: Chinese materia medica; nephrotoxicity mechanism; evaluation and screening method; nephrotoxicity evaluation; drug-
induced hepatic injury


收稿日期：2015-05-04
基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（81202850）；科技部国际合作项目（2013DFA1620）；天津市高等学校“创新团队培养计划”（TD2-5031）
作者简介：郭 晓（1990—），女，硕士在读，研究方向为制剂分析。Tel: 18812680283 E-mail: 1402295162@qq.com
*通信作者 刘 洋，博士，副教授，主要从事临床中药学研究。Tel: 15802211656 E-mail: yliu66@126.com
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中药大多来源于天然植物、动物和矿物质，且
遵循中医药指导原则，辨证论治、组方应用灵活，
在许多疾病的治疗中都有理想的疗效。传统观念普
遍认为，相比化学药，其毒性和副作用相对较小，
应用较为安全。随着中医药事业的飞速发展，中药
的使用范围不断扩大，制药工艺不断丰富，其不良
反应事件发生率也呈现增加的趋势。自 20 世纪 60
年代起，中药所致的肾损害病例被陆续报道，引起
了世界各国药事管理部门和学界的广泛关注。
肾脏血流量丰富，占心输出量的 25%，因此大
量药物可随血流到达肾脏引起病变。肾脏耗氧量大，
肾组织代谢率高，多种酶作用活跃，故易受损伤；
若在缺血缺氧状况下，肾脏的负担加重，更易造成
损伤。肾脏的逆流倍增机制使许多药物在肾小管腔
内被浓缩，到达肾髓质乳头区的浓度甚高，使肾小
管细胞变性坏死发生率增高。肾脏为多种药物或其
代谢产物进行排泄过滤的场所，故药物或其代谢产
物在滤过、重吸收、排泄过程中易损伤肾脏，特别
在肾功能不全时更明显。
1 中药及其制剂肾毒性的发现与研究现状
1964 年，吴松寒[1]最先报道了服用大剂量木通
煎剂引起急性肾衰竭的病例。1993 年，比利时学者
Vanherweghem等[2]发现 9名妇女接受含有中药成分
的减肥食疗后，出现快速进展的间质纤维化肾炎，
最终将研究重点集中于 1990 年诊所处方中开始加
入的防己和厚朴 2 味中药。匈牙利学者 Kakuk[3]也
报道了使用含防己和厚朴的草药减肥茶引起的特发
型急进性肾间质纤维化。1997 年，Tanka 等[4]报道
了在日本关西地区 4 例病人因服用中成药引起了间
质性肾损害，其中 3 例服用的是当归四逆加吴茱萸
生姜汤，1 例服用的是含有关木通的健康茶。1999
年，英国《柳叶刀》杂志报道了 2 名妇女因服用含
关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾衰竭事件[5]。
由于国外学者认为此类肾间质纤维化病例均由中药
引起，故将这类特殊的肾病命名为“中草药肾病”
（Chinese herb nephropathy，CHN）。Krumme 等[6]
应用薄层色谱分析法检测发现上述肾脏损害病例主
要是由于广防己和关木通等含有的马兜铃酸
（aristolochic acid，AA）所引起，故胡世林等[7]建议
用“马兜铃酸肾病”（aristolochic acid nephropathy，
AAN）来取代“中草药肾病”。
2000 年 5 月—2001 年 4 月，美国食品药品管理
局（FDA）2 次发表公告，提醒本土医药专业人士
注意植物（食品及药品）中具有肾毒性的相应成分，
并列出了停止进口、制造和销售已知含有和怀疑含
有马兜铃酸的多种中药和中成药清单，发布了决定
取消包括八正散、当归四逆加吴茱萸生姜汤、导赤
散、甘露消毒丹、龙胆泻肝汤、排石汤、小蓟饮子
等 13 种含马兜铃酸的中成药的进口、销售及使用的
批文。2001 年 11 月—2012 年 4 月，我国国家药品
不良反应监测中心发布了 47 期《药品不良反应信息
通报》，共涉及 51 种中药材及制剂，其中被通报肾
毒性的中成药有冠心苏合丸、龙胆泻肝丸、舒肝理
气丸、莲必治注射液、二十五味松石丸、维 C 银翘
片、雷公藤制剂等，占总通报中成药比例的 32%。
12 741 例不良反应（ADR）中，已明确肾毒性者 174
例，尚有大部分有全身系统损害的患者未记录在案，
由此可见中药肾毒性应予以高度重视[8]。通过检索
中国知网（CNKI），总结了近 20 年有肾毒性报道的
中药复方制剂及引起肾毒性的中药或成分，见表 1。
2 引起肾毒性中药及其机制
2.1 含马兜铃酸中药的肾毒性机制
马兜铃酸为硝基菲类有机酸，主要由马兜铃酸
A、B、C、D、E 等及其衍生物组成。含马兜铃酸
的 中 药 达 数 十 种 ， 主 要 存 在 于 马 兜 铃 科
（Aristolochiaceae）马兜铃属 Aristolochia L.、细辛
属 Asarum L.，防己科（Menispermaceae）千金藤属
Stephania Leur.、蝙蝠葛属 Menispermum L.，木通科
（Lardizabalaceae）木通属 Akebia decne.，毛茛科
（Ranunculaceae）铁线莲属 Clematis L.，菊科
（Compositae）川木香属 Vladimiria Iljin. 等。近些
年，随着大量的临床报道和实验研究，马兜铃酸引
起的肾毒性、致癌性和其他毒性陆续被发现，其对
肾脏损害的机制主要有以下几种[51]。
2.1.1 内质网应激反应 内质网应激反应是细胞自
身的一种保护性机制，适度的内质网应激可以恢复
内质网和内环境的稳态、保持细胞的活性，对细胞
具有保护作用。但是过于强烈或过长时间的内质网
应激可以诱导一系列细胞因子大量释放并最终导致
细胞凋亡[52]。相关研究发现马兜铃酸作用于人近端
肾小管上皮细胞后可增强真核细胞翻译启始子-2a
（eIF2a）磷酸化，增加 X 盒结合蛋白-1（XBP1）
mRNA 剪接，使葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）和增
强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）基因表达上调，
这些变化都是典型的内质网应激反应涉及的通路。
用 4-苯丁酸钠（4-PBA）前处理可以显著抑制马兜
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表 1 近 20 年有肾毒性报道的中药制剂
Table 1 CMM preparations with renal toxicity reported in nearly 20 years
制剂名称 肾毒性病例数 毒性中药或成分 病理表现
雷公藤多苷片 17/55 例 ADR 雷公藤 常见急性肾小管坏死或急性间质性肾炎[9]
冠心苏合丸 102 青木香 慢性肾功能损害[10]
二十五味松石丸 1 木香马兜铃、朱砂、
船形乌头
蓄积中毒致肾功能严重损失[11]
龙胆泻肝丸/汤 55 关木通 慢性肾小管间质性肾炎，伴进行性肾功能衰竭[12-20]
排石冲剂 3 关木通 慢性肾功能损伤[21-23]
当归四逆加吴茱萸生姜汤 10 关木通 肾功能异常最终发展为肾功能衰竭[24]
七叶皂苷钠注射液 37/505 例 ADR 七叶皂苷钠 肝肾功能损害[25]
蜈蚣粉 1 蜈蚣 急性肾功能衰竭致死[26]
莲必治注射液 126 穿心莲内酯 药源性肾损害，以急性肾功能衰竭为最多[27]
穿心莲内酯片 27 穿心莲内酯 急性肝肾功能损害[28]
穿琥宁注射液 1 穿心莲内酯 严重血尿[29]
斑蝥酒/酊 10 斑蝥素 尿频、排尿困难、血尿、少尿或无尿等[30-32]
牛黄解毒片 1 人工牛黄 血尿，伴有头晕、恶心等症状[33]
三黄片 1 大黄 肉眼血尿，停药后逐渐恢复正常[34]
普乐宁 1 葛根素 一过性血尿[35]
鸦胆子油乳剂 1 鸦胆子油 双肾刺痛[36]
海藻玉壶汤 1 海藻甘草配伍不当 心悸、双下肢水肿等心肾损害[37]
清开灵注射液 3 过敏反应引起 急性过敏性间质性肾炎致急性肾损害[38-40]
脉络宁注射液 2 过敏反应引起 急性肾衰[41]
云南白药 5/40 例 ADR 过敏反应引起 尿失禁、血尿、急性肾功能衰竭[42-43]
中华跌打丸 1 过敏反应引起 过敏性肾炎[44]
999 感冒灵冲剂 1 — 药物性皮炎并感染,药物性肝肾损害[45]
消栓灵 1 — 急性肾衰竭伴肝损伤[46]
槟榔四消丸 1 — 血尿[47]
复方丹参滴丸 1 — 血尿[48]
复方丹参注射液 1 — 溶血尿毒综合征[49]
强力宁 1 — 尿崩症[50]

铃酸所引起的细胞凋亡，该结果反映了内质网应激
反应对马兜铃酸引起的细胞凋亡的重要作用。进一
步研究表明，用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）或谷胱甘
肽（GSH）前处理也可显著减少内质网应激反应相
关蛋白的量并能减少细胞死亡，进一步证明马兜铃
酸可能是通过内质网应激反应引起细胞凋亡[53]。
2.1.2 氧化应激 机体的氧化应激反应与多种疾病
的发生、发展相关，当氧化应激发生时，机体不能
及时清除高水平的细胞活性氧，从而引起脂质过氧
化、DNA 氧化损伤及细胞凋亡等损害[54]。李振雪
等[55]采用彗星实验检测健康雄性 SD 大鼠肾组织中
的DNA链断裂程度并利用免疫组化法检测8-羟基脱
氧鸟苷（8-OHdG）的表达情况，结果证明含马兜铃
酸中药可致肾组织活性氧增高，进而引起 DNA 氧化
性损伤。季文萱等[56]用马兜铃酸 20 mg/mL 刺激人近
端肾小管上皮细胞（HK-2）48 h，结果发现与对照
组相比，马兜铃酸组 HK-2 细胞活性明显被抑制，细
胞凋亡比例显著增加，丙二醛（MDA）量明显增加，
谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶
（SOD）活力明显下降。这一结果表明马兜铃酸诱导
HK-2细胞凋亡的机制可能与其导致的氧化应激损伤
有关。马兜铃酸可降低 HK-2 细胞的抗氧化酶活性，
导致氧化应激增强，造成脂质过氧化。
2.1.3 AA-DNA 加合物 马兜铃酸在体内可以通
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过硝基还原代谢生成马兜铃内酰胺[57]，并在一系列
酶 [胞质酶、微粒体酶类和醌氧化还原酶（NADPH）
等] 的作用下与 DNA 形成 AA-DNA 加合物，导致
细胞损伤，促进肾间质纤维化过程的发生，因此该
加合物在肾脏蓄积也可能是马兜铃酸肾毒性的机制
之一[58]。AA-DNA 加合物首先在患者的肾组织中检
测到，在 ig 马兜铃酸的大鼠胃、肾和肝等组织中也
发现相似的加合物[59]。研究发现这种 DNA 加合物
可以促发肾间质纤维化过程的发生，而其他原因引
起的肾病中未发现有 DNA 加合物，因此，这可能
是马兜铃酸导致人类和动物肿瘤形成的主要原因。
另有体外研究[60]发现，马兜铃酸与肾小管上皮细胞
共培养 14 h 即可出现 AA-DNA 加合物。体内研究
显示，大鼠 ig 马兜铃酸后可引起蛋白尿、氨基葡萄
糖酐酶（NAG）升高等症状。应用 LC-MS 对大鼠
肾脏组织进行分析，发现在一次 ig 给予马兜铃酸 5
或30 mg/kg后，大鼠的肾脏均可检测出脱氧腺苷-DNA
加合物、脱氧胞苷-DNA 加合物；而脱氧鸟苷-DNA
加合物只有在高剂量组大鼠肾脏才能被发现。临床
报道在 AAN 患者的肾脏组织中也可检测到
AA-DNA 加合物[61]。脱氧腺苷-DNA 加合物可以引
起基因 A-T 突变[62]，使原癌基因 ras 突变进而活化，
抑癌基因 p53 也因突变而失去活性，最终导致细胞
增殖分化异常，并引起肿瘤的发生。
2.2 雷公藤甲素、姜黄素通过氧化应激诱导细胞凋亡
活性氧自由基（ROS）是机体内最常见的自由
基，正常情况下，该类自由基在抗菌、消炎和抑制
肿瘤等方面均有重要意义。而当某些外源性药物入
侵时，机体抗氧化体系可能会发生紊乱，ROS 代谢
平衡失调，ROS 大量蓄积，从而导致生物膜和大分
子物质发生脂质过氧化损伤，这一过程称为氧化应
激。相关实验证实，ROS 的大量蓄积以及随之产生
的氧化应激是外源性毒物导致肾损伤的重要机制，
会对肾脏造成结构和功能损伤[63]。
雷公藤甲素是雷公藤中的一种二萜类环氧化合
物，常用于治疗风湿性关节炎、肝炎等多种疾病。
Yang 等[64]将雷公藤甲素通过腹膜内注射到雄性 SD
大鼠，研究其诱导的细胞凋亡，观察到了 ROS 的产
生和上调的内源性蛋白（BAX）和外源性蛋白（Fas、
FasL）的凋亡途径；组织学检查显示，以肾小管上
皮细胞脱落、坏死及肾小管栓塞为特征的肾脏结构
损害为主。雷公藤甲素会明显抑制大鼠肾组织内
SOD 与 GSH-Px 的活性，并明显增加大鼠肾组织氧
化应激标志物 MDA 的表达量，且上述变化均呈明
显的剂量依赖性，并与肾功能损伤程度密切相关。
雷公藤甲素对 HK-2 细胞的毒性作用及其机制研究
表明，雷公藤甲素同时激活死亡受体介导的外源性
通路和线粒体内源性通路诱导 HK-2 细胞凋亡，且
2 条通路对细胞凋亡的作用基本相当。而糖皮质激
素类药物氢化可的松可通过抑制内外凋亡通路拮抗
雷公藤甲素引起的 HK-2 细胞凋亡[65]。
应用人胚肾细胞（HEK-293）观察 ROS 在姜黄
素引起的细胞毒性中的作用研究显示，高于 10
μg/mL 剂量的姜黄素作用于 HEK-293 细胞 1 h，即可
引起细胞内 ROS 生成量显著增大（P＜0.05、0.01），
并呈量效关系，由此证明姜黄素能引起 HEK-293 细
胞 ROS 量增加[66]。观察自由基清除剂聚乙二醇-过氧
化氢酶（PEG-catalase）和聚乙二醇-超氧化物歧化酶
（PEG-SOD）对姜黄素细胞毒作用的影响时发现，
PEG-catalase 预处理组的细胞存活率与相同浓度的
姜黄素处理组相比，差异无统计学意义，而 PEG-SOD
预处理 1 h 就能明显降低姜黄素对 HEK-293 细胞生
长的抑制作用，作用 48 h 的 IC50值为（38.98±1.23）
μg/mL，比姜黄素单独处理组的 IC50值（21.96±0.80）
μg/mL 显著升高（P＜0.05），表明 PEG-SOD 对姜黄
素的细胞毒性有抑制作用。PEG-SOD 的主要作用是
清除超氧化物阴离子，PEG-catalase 则主要是清除过
氧化氢。由此说明姜黄素的细胞毒性是由超氧化物
阴离子增加造成的，但 PEG-SOD 并未完全抑制其细
胞毒性，提示超氧化物阴离子增加并不是姜黄素细
胞毒性的全部原因，可能还有其他因素在姜黄素的
细胞毒性中发挥作用。
2.3 含草酸盐中药诱导肾细胞凋亡机制
草酸盐高含量的食物或药物可能会诱发急性草
酸盐肾病[67]。五敛子属五敛子含有高量的草酸盐，
Fang 等[68]用犬肾小管上皮细胞（MDCK）和雄性
SD 大鼠研究了五敛子引起的急性肾损伤机制，发
现草酸盐引起的急性肾损伤不仅通过其结晶的焦管
状沉积阻塞效应介导，也可直接引起细胞凋亡机制
而介导。草酸盐在低浓度时诱导的细胞凋亡和高浓
度时诱导的典型的 DNA 分裂和胞质空泡化[69]及细
胞坏死，都可以通过细胞核的肿胀证实[70]。草酸盐
结晶的形成和高草酸尿症都能导致细胞凋亡。草酸
盐结晶的形成在肾脏的过渡时间太短，目前尚无法
解释其形成和细胞死亡之间的关系。一种假设的机
制是磷脂酰丝氨酸的再分配。磷脂酰丝氨酸通常作
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为巨噬细胞吞噬和移除受损细胞的信号，被重新分
配的磷脂酰丝氨酸也可以作为晶体形成的附着位
点[71]。在草酸盐大量存在的肾小管细胞中可观察到
氧化应激、核因子-кB 的降解和神经酰胺（一种细
胞增殖，分化和凋亡或坏死性细胞死亡的标记物）
的增加。
2.4 其他中药引起肾毒性
某些中药及其制剂所含毒性成分能直接或间
接导致肾小管损伤甚至坏死。王青秀等[72]研究了
大黄素对 HK-2 细胞周期的影响，发现大黄素在体
外对 HK-2 的增殖具有明显的抑制作用，可引起细
胞乳酸脱氢酶（LDH）漏出率增加，细胞空泡化，
细胞周期发生 S 期阻滞等，表明大黄素具有潜在的
导致肾近曲小管损伤的肾脏毒性。邱丽颖等[73]研
究合欢皮总皂苷对小鼠肾毒性，结果显示，合欢皮
总皂苷可降低肾组织 SOD 和 GSH-Px 活性，可能
是导致肾组织细胞凋亡的原因之一。另外，合欢皮
总皂苷除使肾小管环氧合酶-1（COX-1）表达增加
外，对其他部位 COX-1 表达无明显影响，可能是
引起肾小管上皮细胞变性损伤的原因之一。而
COX-2 的表达明显增加，与细胞凋亡增多和 Bcl-2
表达下降的结果不一致，表明合欢皮皂总苷对肾脏
的毒性除表现在诱导肾细胞凋亡外，还通过增强
COX-2 的过度表达引起肾损伤，机制较为复杂有
待进一步研究。祝建辉等[74]通过研究泽泻对 1/2 肾
切除大鼠的影响，探讨病理条件下泽泻的肾毒性作
用。结果表明，泽泻水煎剂对正常大鼠肾脏并无明
显毒性作用，但 20 g/kg 长期服用和 50 g/kg 短期服
用泽泻水煎剂均可致 1/2肾切除大鼠残肾间质炎症
细胞浸润和肾小管损害。鱼胆汁含有的组胺样物质
和鱼胆汁毒素等主要经过肾脏排泄，也可直接损害
肾小管导致肾小管坏死[75]。苍耳子主要毒性成分
可能是毒蛋白，能损害肾脏、肝脏等内脏实质细胞，
使其发生混浊、肿胀、坏死，导致毛细血管渗透性
增高，引起广泛出血[76]。
3 中药肾毒性的评价与筛选方法
药物肾毒性研究的传统方法主要为动物实验，
但动物实验所需样品量大，部分中药成分提取、分
离、纯化比较困难[77]。更为重要的是，随着国际上
使用实验动物倡导“3R”即减少（reduction）、替代
（replacement）、优化（refinement）的原则，寻找合
适的体外研究方法对药物的肾毒性评价及早期筛选
已经成为重要的发展方向。
3.1 体外肾细胞模型
肾细胞体外模型[78]是最常用的药物肾毒性体外
评价模型之一，可进行体外药物肾毒性的预测和评
价。药物造成肾损伤的机制较为复杂，主要是通过
影响细胞内外环境，引起细胞功能、代谢及增殖能
力的改变，导致细胞形态发生变化。而中药肾毒性
体外细胞模型的建立和应用可以弥补传统研究方法
实验成本高、工作量大、周期长等不足，在为中药
的肾毒性研究提供新的方法、数据支撑的基础上，
更能为中药新药研发、体外早期肾毒性快速筛选和
中药资源挖掘提供技术支持。目前，常用的肾细胞
模型有猪肾小管上皮细胞（pig kidney proximal
tubular epithelial cell，LLC-PKI）、犬肾小管上皮细胞
（madin-darby canine kidney type，MDCK）、美洲负鼠
肾小管上皮细胞（opossum kidney proximal tubular
epithelial cell，OK）、大鼠近端肾小管上皮细胞
（normal rat kidney cell，NRK-52E）、小鼠原代肾小管
上皮细胞（（renal tubular epithelial cells，RTECs）、
人肾近曲小管上皮细胞（human kidney proximal
tubular epithelial cell，HK-2）及人胚肾细胞（human
embryonic kidney cells，HEK-293/HKC）等[78-79]。肾
小管细胞已广泛用于药物肾损伤的机制、先导化合
物的筛选和系列化合物肾毒性的比较研究，也已成
功应用于中药成分的肾毒性研究。用基于肾小管细
胞的体外肾毒性研究方法对化学成分明确的中药进
行肾毒性评价，不失为一种高通量筛选肾毒性中药、
阐明肾毒性作用机制较好的途径和方法。
MDCK 细胞是一种犬肾小管细胞，其特点是具
有细胞汇合后表达分化的上皮细胞特性，拥有典型
的选择性阳离子上皮细胞旁通道和大量能反映早期
肾损伤的肾小管刷状缘酶。MDCK 细胞已被广泛应
用于抗肿瘤药 NPC-14686、顺铂、环磷酰胺及其异
构体异环磷酰胺等药物的肾毒性研究[80]。近年来也
有研究者将 MDCK 细胞应用于中药肾毒性的评价
研究。陈松杰[81]采用 MDCK 细胞模型研究广防己
的肾毒性，探讨 MDCK 细胞模型作为中药肾毒性
体外评价方法的可行性。实验选择苦参和马兜铃作
为阴性对照与阳性对照，通过 MTT 法测定细胞存
活率，倒置显微镜下观察细胞形态及 LDH 法检测
细胞膜损伤。发现给药 24 h 后，各浓度的广防己组
与阳性对照马兜铃组的细胞存活率均明显下降，细
胞形态皱缩变圆，部分细胞破裂脱落。通过比较
LDH 的释放率，马兜铃与广防己对 MDCK 细胞膜
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的损伤明显高于阴性对照苦参组（P＜0.01）。证明
含有 AA 成分的马兜铃和广防己均可明显抑制
MDCK 细胞的存活，且存在浓度依赖性；结合细胞
学形态的观察结果表明，马兜铃和广防己皆有细胞
毒作用。因此，体外 MDCK 细胞模型可用于中药
肾毒性的研究和评价。
HK-2 细胞的功能更加接近原代培养的肾小管
上皮细胞，已经成为研究药物肾毒性及肾小管损伤
机制的重要细胞模型[82]。将 HK-2 细胞用于研究补
骨脂酚及其与补骨脂素联合应用的体外肾毒性，并
对其毒性作用机制进行初探[83]。结果显示，较高浓
度（30、40 μmol/L）的补骨脂酚、补骨脂酚与补骨
脂素合用分别与 HK-2 细胞作用 24 h，LDH 的释放
率明显增高（P＜0.01），并呈浓度依赖性；倒置显
微镜观察细胞形态变化，发现 HK-2 细胞随着药物
浓度的增高，作用时间延长，细胞收缩、变小、变
圆和破裂脱落现象愈加明显。补骨脂酚（ 40
μmol/L）、补骨脂酚与补骨脂素合用组均可诱导
HK-2 细胞发生不同程度的凋亡，并且引起明显的
细胞死亡。补骨脂酚（10、20、30、40 μmol/L）、
补骨脂酚与补骨脂素合用均影响细胞周期，表现为
G2 期细胞减少，G1 和 S 期增加或减少。因此，补
骨脂酚肾毒性作用机制初步分析可能为直接损伤细
胞膜，引发细胞凋亡，抑制细胞内的 DNA 合成，
阻滞细胞的有丝分裂，抑制细胞增殖等。而在大鼠
肝匀浆 S9 作用下，受试药物作用 4 h，只有高浓度
的补骨脂酚和补骨脂酚与补骨脂素合用组对 HK-2
细胞的存活率有一定的抑制作用（P＜0.01），其他
浓度的补骨脂酚和补骨脂酚与补骨脂素合用组均未
对细胞存活率表现出抑制作用；补骨脂酚与补骨脂
素合用组还表现出促进细胞生长的作用。与对应的
未加肝匀浆 S9 的各组比较，表明经过肝 S9 代谢活
化系统的作用，补骨脂酚的毒性明显降低，提示补
骨脂酚经肝微粒体酶代谢后，可能转化为无毒或者
低毒的物质。
3.2 探针技术
3.2.1 基于肾功探针的药动学方法评价肾毒性 为
了全面阐述中药吸收、分布、代谢、排泄的体内过
程，推动中药现代化，中药药动学成为近年来兴起
的中药研究新领域。肾功探针法是采用一些对肾脏
较为敏感的探针剂来评价肾脏功能，与传统肾功能
评价方法（生化及病理组织学检查）相比，是一种
应用于新药、环境污染物及工业毒物的灵敏、快速
的肾毒性评价方法。对氨基马尿酸和菊糖是药动学
研究中 2 种常用的肾功探针剂。对氨基马尿酸及菊
糖清除率与肾功能的关系为对氨基马尿酸在机体内
代谢不与血浆蛋白结合，无蓄积性，当其随血液流
经肾脏时，全部由肾小球滤过、肾小管排泌至管腔，
不在肾小管内被重吸收。因此，对氨基马尿酸的血
浆清除率就等于肾脏的每分钟血浆流量。菊糖不参
与任何化学反应，不与血浆蛋白结合，分布于细胞
外液，并且菊糖从机体清除时，只从肾小球滤过，
不经过肾小管重吸收或排泌，体内既不能合成也不
能分解。因此，菊糖能准确反映肾小球滤过功能，
其清除率即可代表肾小球滤过率（GFR）。由于菊糖
与对氨基马尿酸在体内特殊的代谢特点，其肾清除
率已成为国际上公认的评价肾脏功能的敏感指标。
通过以菊糖、对氨基马尿酸作为肾功能评价的
探针剂，研究不同剂量关木通煎剂对大鼠肾脏的毒
性及其机制，并与传统生化及病理组织学检查方法
比较[84]。实验通过连续 4周 ig给予大鼠不同剂量（生
药 1、2.5、5、10、15 g/kg）的关木通煎剂，给药
后一定时间静脉输注菊糖及对氨基马尿酸，检测其
在不同时间点的血、尿浓度，通过其肾清除率等动
力学参数，反映大鼠的肾功能状况。结果发现，大
鼠连续 4 周 ig 给予关木通煎剂后，5 个给药组的菊
糖及对氨基马尿酸清除率显著低于对照组（P＜
0.01），并呈剂量依赖性；而在病理及生化检查中，
仅有 2 个剂量（15、10 g/kg）组出现异常，表现为
肾小管上皮细胞坏死与空泡样变性、血肌酐及尿素
氮增高等。该实验结果证明连续给予大鼠关木通煎
剂 4 周后，肾脏功能受到不同程度的损伤。
3.2.2 基于荧光探针的中药肾毒性物质筛查 荧光
探针大多是含有共轭双键体系的有机化合物，容易吸
收近紫外区或可见光区的激发光，而发射出可见光区
的光。荧光探针只能吸收或发射一定波长范围内的
光，探针的发射波长总是大于其激发波长，该波长差
值称为 Stokes 位移。荧光探针技术结合生物成像包括
活体成像和细胞成像，尤其是利用量子点荧光探针的
非入侵性活体成像，可对多种疾病的检测和诊断（如
癌症）提供一种更为先进的方法和手段。用荧光探针
进行活细胞成像目前已发展成为生物学研究最重要
的技术之一，广泛应用于流式细胞术、免疫分析、分
子生物学、细胞分析、细胞凋亡、细胞毒性检测及对
肿瘤细胞的识别等多个领域的研究。
赵筱萍等[85]创建了一种基于荧光探针 FDA与
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 23 期 2015 年 12 月

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HK-2 细胞的肾毒性物质快速筛查方法。选择有肾
毒性报道的 4 种药物顺铂、两性霉素 B、盐酸阿
霉素和马兜铃酸 A 作为阳性对照，无肾毒性的 4
种物质叶酸、格列苯脲、盐酸苯海拉明和马来酸
依那普利作为阴性对照验证模型的准确性，证明
该模型可用于筛查肾毒性物质。使用该模型对《中
国药典》2010 年版收载的 32 种有毒中药进行规模
化筛查，发现巴豆、常山、蛇床子、香加皮、川
楝子、重楼、吴茱萸等 14 种中药材的 31 个组分
对 HK-2 细胞有明显的细胞毒性，提示这些中药材
可能含有肾毒性成分。
3.3 基于数学模型的中药成分肾毒性预测
近年来，随着计算毒理学的发展，应用定量构
效关系（quantitative structure-activity relationship，
QSAR）可以直接基于分子结构预测化合物的生物
活性，协同优化动物实验设计，减少实验动物的使
用和实验费用，目前已被广泛应用于药物设计过程
中的化合物毒性预测[86]。
在对药物成分肾毒性预测实验中，以化学药不
良反应数据库（side effect resource，SIDER）[88]中搜
集到的 876 个有肾毒性相关不良反应的化合物作为
构建肾毒性预测模型的训练集，并对其进行文本分
析，发现其中 344 个有肾毒不良反应记录，532 个无
肾毒不良反应记录。分别使用 k-近邻（k-nearest
neighbor，KNN）算法和支持向量机（support vector
machine，SVM）算法构建模型，并采用 10 折交叉
验证方法（10-fold cross-validation）对模型构建方法
进行评估。对于 KNN 算法，构建模型时 k 值的选取
为 1、3、5 和 7，距离计算方法采用欧式距离计算算
法。基于不同的 k 值 KNN 算法模型对自身训练集中
数据的预测效果显示对有肾毒性（正集）化合物的
预测准确率，k 值由高至低的排序为 1＞3＞7＞5；
对无肾毒性（负集）化合物预测准确率 k 值由高至
低的排序为 7＞3＞5＞1。对训练集总体化合物预测
准确率，k 值由高至低的排序为 7＞3＞5＞1。由以
上 3 方面分析发现，k 值为 3 时，模型的预测准确率
相对较高，而鉴于有肾毒性预测准确率对研究有着
更加重要的意义，因此选取 k 值为 1 时所建立的模
型为最优模型（对正集预测准确率相对最高）。利用
SVM 算法构建的肾毒性预测模型对训练集中化合物
的预测结果显示其总准确率可以达到 80.25%，而对
有肾毒性化合物和无肾毒性化合物的预测准确率也
分别达到 63.37%和 91.17%。因此，从预测数据可以
得知 SVM 构建的模型对训练集中化合物具有较好
的拟合性，体现了该算法较优异的区分数据能力。
分别利用建立的KNN和 SVM算法构建的模型
对外部测试集中的 20 种中药成分进行肾毒性预测，
KNN 模型中，仅有 k 为 1 时所构建的模型对正集的
预测准确率高于负集，而且，此时的模型对正集的
预测准确率也最高。因此，通过外部实验测试集的
验证，再次证实了当 k 为 1 时所构建 KNN 模型的
优越性。SVM 预测结果显示，只有 10 个化合物被
成功的预测，其正确率为 45.45%。SVM 模型对外
部测试集中无肾毒性中药成分预测正确率为 75%
（成功预测 8 个中的 6 个），但该模型对有肾毒性的
14 个中药成分预测成功的只有 4 个，占总数的
28.57%。因此，SVM 模型不能很好地对外部测试
集进行肾毒性预测。相对而言，选用 KNN 构建的
模型较好，多数模型对正集的预测准确率远低于负
集，而当 k 为 1 时所构建的 KNN 模型对外部测试
集中正集的预测准确率稍大于对外部测试集中负集
的预测准确率，同时，当 k 为 1 时所构建的 KNN
模型对常见的有肾毒性表现的中药成分雷公藤甲
素、马兜铃酸 A 和商陆皂苷甲等均预测准确。因此，
推荐 KNN 算法（k＝1）构建的模型为最优模型。
利用KNN和 SVM算法建立预测中药成分肾毒性的
QSAR 模型并对其结果进行比较，验证了基于数学
模型的中药肾毒性预测方法的可行性，并在一定程
度上为大量的中药成分的肾毒性早期预测提供了参
考。随着中药资源庞大的成分信息不断进入训练集，
模型可进一步完善和优化，其结果为日后中药复杂
体系肾脏毒性预测提供参考。
3.4 生物芯片技术筛选中药肾毒性物质
生物芯片（bio-chip）技术是指将生物分子（寡聚
核苷酸、基因组 DNA、cDNA、多肽、抗原、抗体等）
以阵列形式固定于支持物的表面，然后与已标记的待
测生物样品靶分子进行杂交或相互作用后，通过特定
仪器对反应信号的强度进行检测分析，从而判断样品
中靶分子的种类与数量的一项生物分析技术。由于生
物活性物质微小，以点阵的方式排列在硅基上，很像
计算机芯片，因此被称为“生物芯片”[88]。生物芯片
技术融合了微加工技术、生物学、物理学、计算机等
多项科学技术，具有高效、快速、并行处理及自动化
分析的特点，应用前景广泛，因而近几年成为研究的
热点。中药物种繁多，成分复杂，多靶点作用，给其
应用和研究带来许多困难。一些新的研究思路如血清
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 23 期 2015 年 12 月

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药物化学、系统生物学等被用于中药的研究。近年来，
生物芯片技术在中药研究领域也取得了较多进展[89]，
将中药研究与蛋白组学、基因组学等系统生物学内容
联系起来，在蛋白质、基因等分子水平阐明中药的作
用机制，为中药现代化，特别是中药毒理学研究提供
了新的思路和方法[90]。
目前，已有关于全基因组芯片用于筛选大黄总
蒽醌对大鼠肾脏毒性作用靶点的研究[91]。通过对 ig
大黄总蒽醌的大鼠肾脏相关组织基因表达差异的观
察，发现在给药组中有 143 条基因表达上调，101
条基因表达下调。大黄总蒽醌给药组基因芯片分析
结果显示，大黄总蒽醌可引起大鼠代谢相关通路中
胆固醇代谢、脂代谢相关基因出现显著差异表达，
向着负方向调控。类固醇和糖皮质激素生成减少，
皮质激素分解增加；脂肪酸合成下降，β-氧化增加，
电子传递链氧化磷酸化解偶联；糖原合成增加，进
入糖酵解的葡萄糖-6-磷酸减少，己糖支路葡萄糖直
接氧化增加；甾体激素合成减少，花生四烯酸类物
质合成减少。代谢过程中的能量以热量形式释放，
而不是作为化学能提供细胞生命活动需求，这可能
是大黄素体外抗细胞增殖的重要原因。通过功能聚
类考察凋亡相关通路发现 caspase3、p53 和 granzyme
B 都发生不同程度的下调，丝裂原活化蛋白激酶
（MAPK）级联通路研究表明，细胞丝裂原活化蛋白
酶 E 基因表达量减少，直接导致 p38 表达上调，该
酶直接参与 p38 MAPK 通路引起细胞凋亡。细胞凋
亡过程可能会牵涉到多种蛋白酶的协同作用和连锁
酶解反应（瀑布效应），发现位于连锁反应之首的蛋
白酶将具有重要意义。研究也发现一些与凋亡相关
基因的促凋亡变化，如氧化应激通路中，与 DNA 转
录相关的核因子 1/X 表达下降；与 DNA 损伤和凋亡
信号传导相关的血红素加氧酶表达上升；细胞周期
通路中的细胞周期相关蛋白 CD1 表达下降，CD1 调
控细胞从 G1期进入 S 期；蛋白酶体通路中的泛素基
因表达上升，而泛素标记的蛋白被认为进入降解程
序；小染色体维持缺陷基因 6 表达下降，其作用是
与染色体 DNA 的复制相关。这些变化都可能直接或
者相互协同导致大黄总蒽醌产生肾脏毒性。
采用基因芯片技术研究环维黄杨星D（CVB-D）
对大鼠肾脏基因表达谱的影响，初步探索其对肾脏
毒性的作用机制[92]。结果表明 CVB-D 组与空白组
比较，共筛选出 309 条差异表达的基因，其中表达
上调基因有 147 条，下调基因有 162 条，涉及细胞
周期相关基因、凋亡通路相关基因、Ca2+信号通路
相关基因、MAPK 信号级联等。初步证明 CVB-D
肾毒性可能与细胞周期、凋亡通路，Ca2+信号通路
异常及 MAPK 信号级联调控相关。
4 展望
引起中药肾毒性的因素很多，一方面某些中药
药效物质基础研究缺乏、临床证据缺乏完善记录，
造成对其中所含毒性成分认识不足；另一方面组方
在临床使用过程中存在配伍不当、药材来源混淆或
误用、炮制不当或未经炮制、用药剂量过大、用药
时间过长、中西药联合用药不当等问题，均不同程
度地造成中药肾脏损伤。
中药在我国用于临床已有 2 000 多年的历史，
但其毒副作用的研究才刚刚起步。现有中药肾毒性
研究方法的不断推进，从不同角度丰富了中药安全
性评价研究，具有高灵敏度、高通量、高准确性特
点的高内涵筛选技术（high content analysis，HCA），
可以在不破坏细胞完整性的前提下同时检测细胞
中多个靶点的多个参数，适用于药物早期大规模毒
性筛选和机制研究[93-95]。利用近几年发展起来的多
能干细胞技术（induced pluripotent stem，iPS）进
行药物的毒性评价对于早期发现药物毒性，减少药
物研发成本具有极大的价值[96-97]。目前，HCA 和
iPS 技术的结合已被成功应用于肝脏和心脏毒性评
价[98-100]，其多指标、高内涵等特性也同样适用于
中药肾毒性研究，为更快速、经济有效的评价中药
安全性提供更多的可能。提高中药肾毒性评价技
术，重视中药肾毒性问题，将适用的仪器、技术、
方法应用于中药肾毒性评价研究，可进一步加强中
药安全性评价研究的科学内涵，推动中药产业化、
现代化、国际化发展。
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