全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 4 期 2013 年 2 月

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药用植物 5-磷酸脱氧木酮糖还原异构酶基因研究进展
童宇茹 1，李桂桂 2，程琪庆 1，高 伟 1*
1. 首都医科大学中医药学院，北京 100069
2. 国家食品药品监督管理局 信息中心，北京 100053
摘 要：药用植物萜类成分是一类重要的天然产物。随着一些具有重要经济价值的萜类化合物需求扩大，其生物合成中的关
键酶也备受关注。5-磷酸脱氧木酮糖还原异构酶（1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase，DXR）是 2-甲基-D-赤藻
糖醇-4-磷酸（MEP）途径上的第 2 个关键酶。综述了 DXR 生物学意义、基因结构及其催化机制、药用植物 DXR 基因克隆
及进化情况，并且介绍了紫杉醇、银杏、丹参等重要药用植物中 DXR 基因的研究进展，旨在为其他药用植物 DXR 基因的
克隆和深入研究提供参考。
关键词：5-磷酸脱氧木酮糖还原异构酶；克隆；催化机制；萜类化合物；药用植物
中图分类号：R282.12 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)04 - 0488 - 09
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.04.023
Advances in studies on 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase gene
in medicinal plants
TONG Yu-ru1, LI Gui-gui2, CHENG Qi-qing1, GAO Wei1
1. School of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University, Beijing 100069, China
2. Information Center, State Food and Drug Administration, Beijing 100053, China
Key words: 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase; clone; catalytic mechanism; terpenoids; medicinal plants

萜类化合物广泛存在于自然界中，是药用植物
中一类重要的次生代谢物。其不仅是许多中药和中
药复方的药效物质基础，而且已广泛用于临床并具
有很好的疗效。黄花蒿中分离的倍半萜内酯青蒿素
是治疗恶性疟原虫所引发的疟疾的特效药[1]；来源
于红豆杉的紫杉醇广泛用于癌症的治疗[2]；丹参的
脂溶性有效成分丹参酮类化合物具有很好的扩张冠
状动脉作用，且有一定的抗肿瘤活性[3]。萜类化合
物除了以萜的形式存在，许多是以含氧衍生物，如
酮、酯、醛的形式存在；另外还有含氮衍生物，构
成了结构各异、较为复杂的分子形态，由于其化学
多样性已发现超过 40 000 个不同的结构[4]。
近年来，国内外学者对萜类化合物生物合成途
径中关键酶的研究日益增多，遗传修饰植物、基因
工程更是备受关注。5-磷酸脱氧木酮糖还原异构酶
（1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase，
DXR）是 2-甲基-D-赤藻糖醇-4-磷酸（MEP）途径
上的第 2 个关键酶。目前关于药用植物萜类成分合
成途径中 DXR 基因研究尚无全面系统的总结，因
此本文对近年来 DXR 的生物学意义、结构特征、
催化机制、药用植物 DXR 基因克隆等相关研究进
行了全面的综述。
1 萜类化合物生物合成途径及 DXR 基因的生物学
意义
1.1 萜类生物合成途径
植物中的萜类化合物有 2 条合成途径：第 1 条
途径是位于细胞质的甲羟戊酸（MVA）途径，主要
是存在于动物、真菌及一些古细菌中[5]；第 2 条途
径是位于质体的 2-甲基-D-赤藻糖醇-4-磷酸（MEP）
途径，广泛存在于自然界中，如大多数真核细菌、
藻类、地衣等。这两条途径起始物、发生部位、相
关酶是不同的，但重要中间产物都是异戊烯基焦磷

收稿日期：2012-10-29
基金项目：国家自然科学基金资助项目（30901965）；全国优秀博士学位论文作者专项资金资助项目（201188）；北京市自然科学基金资助项
目（5102009）；北京市优秀人才培养资助个人项目（2011D005018000002）
作者简介：童宇茹（1991—），中药学专业。E-mail: tongyuru13@126.com
*通信作者 高 伟，副教授，研究方向为分子生药学。Tel: (010)83911671 E-mail: weigao@ccmu.edu.cn
网络出版时间：2013-01-21 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20120121.1345.002.html
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 4 期 2013 年 2 月

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酸（isopenteny pyrophosphate，IPP，C5）及其异构
物二甲丙烯焦磷酸（dimethylally pyrophosphate，
DMAPP，C5）。因此，认为这两个化合物（C5）是
生物体中萜类成分合成的最基本单位[6-7]。1958 年，
Bloch 和 Lynen 首次在动物和酵母中发现 MVA 途
径，主要用于合成甾醇、倍半萜、三萜等。20 世纪
90 年代初，Rohmer 和 Arigoni 首先发现了 MEP 途
径，主要合成单萜、二萜等。MEP 途径初始物丙酮
酸（pyruvate）和 3-磷酸甘油醛（D-GAP）在维生
素 B1 及 1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸合酶（1-deoxy-D-
xylulose-5-phosphate synthase，DXS）作用下脱去一
分子 CO2 形成 1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸（DXP）。接
着，DXP 在 DXR 及还原型辅酶 II（NADPH）的催
化下分子重排形成 MEP，这是萜类生物合成重要的
调控位点[8]。MEP 依次经 2-C-甲基-D-赤藓醇-4-磷
酸胱氨酰转移酶（MCT）、4-(5-焦磷酸胞苷)-2-C-甲
基-D-赤藓醇激酶（CMK）、2-C-甲基赤藓醇-2, 4-环
焦磷酸合成酶（MCS）、羟甲基丁烯基-4-磷酸合成
酶（HDS）、4-羟基-3-甲基-2-丁烯基-4-磷酸还原酶
（HDR）5 个限速酶催化生成 IPP 和 DMAPP，二者
在 IPPI 作用下相互转化。IPP 分子叠加后形成的牻
牛儿基焦磷酸（geranyl diphosphate，GPP，C10）、
法呢基焦磷酸（farnesyl diphosphate，FPP，C15）等
作为萜类的前体，在对应的萜类合成酶作用下生成
萜类骨架。最后经过结构修饰，生成功能各异的萜
类化合物。
1.2 DXR 生物学意义
1998 年 Tomohisa 等[9]揭示了 DXP 到 MEP 是
个单一酶参与，涉及异构、分子重排和还原的步骤。
DXR 被首次成功表达，是 MEP 途径上的重要限速
酶[10]。研究者发现 DXP 同时可作为硫胺素焦磷酸
（thiamine pyrophosphate，ThPP）和磷酸吡哆醇（维
生素 B6）合成所需物质。在探索光合色素时发现
4- 甲 基 -5-(β- 羟 乙 基 ) 噻 唑 磷 [4-methyl-5-(β-
hydroxyethyl) thiazole phosphate] 类物质的合成需
要许多基因产物，其中就包括 DXS 的产物
DXP[11-12]。Soheil 等[13]在研究薄荷精油产量和成分
时发现野生型薄荷（WT）产油量约为 2.0 mg/g 鲜
质量，而选择性转化 DXR 植株可约达 2.5 mg/g 鲜
质量。刘卉等[14]证实阳春砂 DXR mRNA 积累量越
高，植株总类胡萝卜素量越高。因此，在 MEP 合
成途径上 MEP 的限流作用更突出，是重要前体物
质，并且 DXR 催化的反应称作“碳流”的分支点，
是调控的有效靶点[15]。
早在 2000 年，Kim 等[16]将西红柿 DXR 基因导
入 pTrc99A、pBluescript、pBAD24 3 种不同拷贝数
的质粒，表达后发现高拷贝数增加了代谢负担，可
能会导致较低细胞生长和番茄红素生产。这一现象
与 1997 年 Ruther 等[17]的研究结果相似。2012 年，
刘卉等[14]研究推断烟草 DXR 作为外源基因可能是
以单拷贝的形式整合到转基因植株中。DXR 基因在
植物中的拷贝方式可能会影响转录过程中质粒的选
择，继而影响到外源基因的表达、萜类物质的产量。
目前，关于这方面的研究国内外均较少。
2 DXR 结构和催化机制
2.1 DXR 结构特征
植物 DXR 基因全长包括 5’、3’非翻译区和一
个开放阅读框，起始密码子均为 ATG，终止密码子
为 TAA、TAG 或 TGA，开放阅读框的碱基数及所
编码的氨基酸残基数相差不大。植物 DXR 由 α-螺
旋、延伸链、β-转角和不规则盘绕组成，纵观蛋白
的整体结构，α-螺旋和不规则盘绕是植物 DXR 最大
量的结构元件，而 β-转角和延伸链则散布于整个蛋
白质中。不同植物 DXR 的相对分子质量、理论等
电点、酸性和碱性氨基酸的比例、总氨基酸带电荷
的比例、极性氨基酸的比例、疏水性氨基酸的比例
基本一致；量较丰富的氨基酸基本均为 Ala、Leu、
Ser、Val、Gly；除亚麻 DXR 属于不稳定类蛋白质
外，其余均属稳定类蛋白质[18]。研究者发现植物
DXR 含有两个功能 NADPH 结合 motif 和两个功能
DXR 结合 motif，在此功能结构域 motif 上氨基酸序
列近乎一致，且功能 NADPH 结合 motif 里都含有 2
个Gly，功能DXR结合motif里都含有DSE和EVIE。
此功能结构域在空间结构上折叠成“空间形”，其两
臂由N-端与C-端构成。两个功能NADPH结合motif
藏于 N-端臂内，而两个功能 DXR 结合 motif 藏于
“t 形”的底部，即 N-端臂与 C-端臂结合域内。两
个功能 DXR 结合 motif 分别与 LPADSEHSAI、
NKGLEVIEA-HY 和 GSTGS（I/V）GT、LAAGSN
（V/I）结合，结合后的化合物在 DXR 催化中起着重
要作用 [19-20] 。 N 末端有 1 个脯氨酸富集区
PPPPAWPGR 和质体转移多肽，特殊的是在万代兰
的 DXR 中没有发现 N 末端质体转移多肽[21]。以大
肠杆菌为例，DXR 酶蛋白的活性位点靠近分子表
面，为氨基酸序列 206～216[22]。DXR、NADPH 结
合位点是非常有序的，以隐藏酶的活性位点区域。
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图 1 是大肠杆菌单体 ISPC 的晶体结构，橙色标识
的 NADAPH 与蓝色标识的 DXP 在品红色标识的活
性位点发生两步反应，生成 MEP[23]。

图 1 大肠杆菌 DXR 结构
Fig. 1 Structure of DXR in Escherichia coli
2.2 DXR 催化机制
MEP 生成涉及 DXP 的异构化，含醛基的中间体，
再经 NADPH 依赖性重排生成 MEP。但是异构化的作
用机制目前尚不明确，目前主要有两种观点[24]。一种
认为是邻羟基酮（α-ketol rearrangement）重排反应，
属分子内重排过程（图 2-a）；而另一种认为是逆向羟
醛缩合-羟醛缩合反应（retro-aldol/aldol rearrangement）
（图 2-b）。在 NADP+存在下，可发生 MEP 到 DXP 的
转换，可见此反应是可逆的，植物体内尚需要 Mg2+
或 Mn2+离子[23]。
3 DXR 基因克隆及其进化
1998 年，DXR 基因首次于大肠杆菌中克隆得
到[25]。克隆 DXR 基因能更好地研究其生物合成机
制、生理功能、在生物合成途径上的贡献度等。研
究表明，DXR 比 MEP 途径上的第 1 个基因 DXS 更

O
OH
OH
HO OH
OPO3H2
OH
OH
OH
DXR NADPH
O
OPO3H2 OPO3H2
a
O
OH
OH
HO OH
OPO3H2
OH
OH
OH
DXR NADPH
O
OPO3H2 OPO3H2
b
OH
OH
O
OPO3H2

图 2 重排机制
Fig. 2 Rearrangement mechanism
为关键，其催化反应是 MEP 途径的关键环节[26]。到
目前为止，DXR 基因已分别从葛、银杏、丹参等 25
种药用植物中全部分离克隆出来，枇杷[27]、毛喉鞘
蕊花[28]已部分克隆得到（表 1）。
本文选取了从低等生物细菌、藻类到高等植物
41 种 DXR 蛋白序列（其中高等植物主要选自表中
的药用植物）：大肠杆菌（Escherichia coli，YP 488475.1）；
克雷伯氏菌（Klebsiella variicola, YP-003441104.1）；
假诺卡氏菌（Pseudonocardia，ZP_08122973.1）；放
线菌（Nocardioidaceae，ZP_08199867.1）；假单胞
菌（Pseudomonas，EIK97839.1 ）；雨生红球藻
（Haematococcus pluvialis，AEY80027.1）；条斑紫菜
（Pyropia yezoensis，ABI96275.1）；三角褐指藻
（Phaeodactylum tricornutum，XP_002176954.1）；银
杏（Ginkgo biloba，AAR95700.1）；火炬松（Pinus
taeda，ACJ67022.1）；赤松（ P. densi f lora，
ACC54558.1）；东北红豆杉（Taxus cuspidate，
AAT47184.1）；曼地亚红豆杉（ T. x media，
AAU87836.1 ）； 二 穗 短 柄 草 （ Brachypodium
distachyon，XP_003569639.1）；高良姜（Alpinia
officinarum，AEK69520.1）；玉米（Zea mays，
ACG33012.1）；库洛胡黄连（Picrorhiza kurrooa，
ABC74566.1）；萝芙木（Rauvolfia verticillata，
AAY87151.2 ）； 砂 仁 （ Amomum villosum ，
ACS26204.1）；菊花（Chrysanthemum x morifolium，
BAE79548.1）；葛（Pueraria montana var. lobata，
AAQ84168.1）；水仙（Narcissus tazetta var. chinensis，
ADD82536.1）；喜树（Camptotheca acuminata，
ABC86579.1 ）； 拟 南 芥 （ Arabidopsis thaliana ，
AED97657.1 ， NP_201085.1 ， AED97658.1 ，
NP_001190600.1 ， AAF73140.1 ， AAM10015.1 ，
AAK96873.1，BAB10848.1）；丹参（Salvia miltiorrhiza，
ABJ80680.1，ACK57535.1，ACR57217.1）；大豆
（Glycine max，XP_003525386.1，NP_001240062.1，
XP_003549624.1，XP_003547784.1，AEB91529.1，
AEB91528.1）；青蒿（Artemisia annua，AAD56391.2）。
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表 1 已克隆的药用植物 DXR 全长基因
Table 1 DXR full length gene cloned from medicinal plants
药用植物 mRNA 长度 / bp GenBank 注册号 文 献
印度人参 Withania somnifera 1 653 JQ710679
卡痛叶 Mitragyna speciosa 1 567 JQ038374
玫瑰 Rosa rugosa 1 850 JN675704
条斑紫菜 Porphyra yezoensis 1 582
1 582
DQ863281
FJ175681
29
30
大豆 Glycine max 1 425
2 026
1 740
1 398
1 425
NM_001253133
XM_003549576
XM_003547736
HQ340242
HQ340241




长春花 Catharanthus roseus 1 650 AF250235 31
短舌匹菊 Tanacetum parthenium 1 419 JN005888
高良姜 Alpinia officinarum 1 681 HQ874658
水仙 Narcissus tazetta var. chinensis 1 606 GU574805
银杏 Ginkgo biloba 1 434
2 217
AY494186
AY494185
32

东北红豆杉 Taxus cuspidata
曼地亚红豆杉 Taxus x media
1 554
1 807
AY575140
AY588482
33

丹参 Salvia miltiorrhiza 1 665
1 425
1 425
DQ991431
FJ476255
FJ768959
34
35

砂仁 Amomum villosum 1 749 FJ459894
赤松 Pinus densiflora 1 765 EU439294 36
甜菊 Stevia rebaudiana 1 681
1 422
FJ214108
AJ429233


葛 Pueraria montana var. lobata 1 788 AY315651 37
海岛棉 Gossypium barbadense 1 930 EF051345
辣薄荷 Mentha x piperit 1 809 AF116825 38
蓖麻 Ricinus communis 1 700 XM_002511353
喜树 Camptotheca acuminata 1 823 DQ355159 39
萝芙木 Rauvolfia verticillata 1 804 DQ779286 40
软紫草 Arnebia euchroma 300 DQ631832
菊花 Chrysanthemum x morifolium 1 595 AB205045
胡黄连 Picrorhiza kurrooa 1 737 DQ347963
亚麻 Linum usitatissimum 1 695 AJ623266

先通过 Clustal W 对氨基酸序列（41 个）进行比对，
再利用 MEGA5 进行处理，获得图 3 所示环状系统
进化树图。系统进化树的分支结构与传统分类学一
致，细菌、藻类、高等植物形成三大分支：第一、
二大分支包括克雷伯氏菌、假诺卡氏菌、三角褐指
藻等；第三大分支包括银杏、红豆等裸子植物和拟
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图 3 DXR 氨基酸序列系统进化树
Fig. 3 Phylogentic tree of DXR amino acid sequences
南芥、水仙、丹参等被子植物。
4 药用植物 DXR 基因的研究
4.1 红豆杉
红豆杉属植物含有丰富的二萜类化合物，东北
红豆杉、曼地亚红豆杉等均含有数 10 种紫杉烷二萜
类化合物[41-43]。Eisenvaich 等[44]利用 13C 标记生产
紫杉烯的红豆杉培养细胞，在紫杉烷中发现了 13C
标记，进而发现了萜类合成的另一途径即 MEP 途
径。Soliman 等[45]研究发现紫杉醇内生真菌合成紫
杉醇的过程中需要 DXR。Zheng 等[46]将红豆杉 DXR
与其他动植物、细菌、真菌等来源的 DXR 蛋白序
列进行系统树分析，发现 DXR 蛋白质序列在进化
上革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、裸子植物、被子
植物等分属不同类群；并通过对不同来源的非甲羟
戊酸途径关键酶 DXR 基因同源区域进行比对，发
现与已证实存在非甲羟戊酸途径的拟南芥和薄荷的
蛋白质序列相似度高达 95%和 94%，从基因的角度
证实了裸子植物红豆杉具有非甲羟戊酸合成途径。
刘智等[47]研究了紫杉醇及其前体物质合成的区域
化现象，发现 DXR 基因等合成途径的上游基因在
枝叶中相对表达水平很高。
4.2 银杏
银杏叶主要含黄酮类和萜类成分，萜类成分包
括银杏内酯和白果内酯，可拮抗血小板活化因子，
广泛用于心脑血管疾病。Gong 等[48]从银杏中克隆
了 GbDXR，生物信息学分析表明 GbDXR 广泛同源
并且 N 端含一个高度保守的核苷酸结合位点，
GbDXR 比其他植物的 DXR 更古老；随后的研究表
明，GbDXR 表达水平有区域性，根远高于叶[32]。
冯国庆等 [49]通过对比发现携带 pCAMBIA1304+-
GbDXR 的 EHA105 农杆菌侵染银杏胚的能力最强。
此外，许锋等[50]从 DXS、DXR、GGPPS、LPS 4 个
细菌类
藻类
高等植物
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关键基因角度分析矮壮素可通过上调上述基因表达
从而提高萜内酯的生物合成。
4.3 丹参
丹参中的脂溶性成分主要为二萜丹参酮类化合
物，广泛用于心脑血管疾病。严向明[51]研究发现丹
参 SmDXR 与番茄 DXR 的亲缘关系最近，其表达
具有区域性：叶中最强，根次之，茎中最少。SmDXR
是易受环境因素影响的基因，其受水杨酸诱导而不
受甲基茉莉酸的诱导。在丹参的研究中，更多是通
过培养毛状根，获取二萜合成途径上的相关基因的
cDNA，载入有缺陷的大肠杆菌质体中，达到验证
基因功能活性的目的。此外，诱导因子对 DXR 表
达影响愈来愈受到关注。相关研究表明高渗应激和
酵母诱导子影响下，丹参毛状根 DXR 基因的转录
水平上调，使得丹参酮类化合物的量增加[34]。外源
茉莉酸甲酯（MJ）和 NO 可提高丹参毛状根中丹参
酮产量，进一步研究发现，两条途径的关键酶 3-羟
基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMGR）和 DXR
表达均有增加[52]。最新研究显示，脱落酸（ABA）、
聚乙二醇（PEG）可提高丹参毛状根的丹参酮量，
HMGR、DXR 和 DXS 的 mRNA 表达均有增加。另
一方面，PEG 和 ABA 对丹参酮量的影响可被钨和
布洛芬完全抵消；而 MJ 对丹参酮量的影响可被
MEP 途径抑制剂膦胺霉素（FOS）完全消除，被
MVA 途径抑制剂洛伐他汀（MEV）部分消除[53]。
4.4 喜树
喜树碱是一种具有抗肿瘤活性的萜类吲哚生物
碱，最早是从我国特有植物喜树的木质部中分离得
到[54]。Yao 等[39]从喜树中克隆了 CaDXR，其表达
具有区域性，在茎中表达强烈，根、叶中则表达水
平低；此外，CaDXR 是一个易受环境因素影响的基
因，能够被外源 MJ 诱导。
4.5 萝芙木
萝芙木根中含有利血平、阿吗碱和利血胺等多
种萜类吲哚生物碱，其中利血平广泛作为抗高血压
药使用。Liao 等 [40]从萝芙木中克隆了 RvDXR，
RvDXR 在各个组织中均可表达，根中表达稍大于
茎。RvDXR mRNA 转录是在萝芙木的果实里。
4.6 青蒿
青蒿素是从青蒿中发现的，对疟疾疗效显著。由
于青蒿中青蒿素量很低，因此，青蒿素生物合成及基
因工程研究备受关注[55]。最新研究表明，DXR 等上
游基因在青蒿的花中表达量更高，且 DXR 对于青蒿
素的产量贡献突出[56]。此外，DXR 基因的表达也随
发育时期变化而改变：6 月份表达低，7、8 月份（开
花前）开始快速增长并达到高峰[57]。研究发现，青蒿
中 MEP 和 MVA 途径存在物质交流，更进一步地为上
游碳流分支点调控青蒿素合成提供依据[58]。
5 展望
萜类化合物作为一种重要的天然化合物，生物
活性非常广泛。许多实验证明，在药用植物（长春
花[59]、丹参[60]）毛状根中加强 DXR 基因或酶的表
达，能够有效地控制萜类物质的合成，提高萜类活
性成分的合成量；在大肠杆菌中导入 DXR 基因，
可协同菌内已有的萜类合成酶系统提高萜类化合物
的产量[61]。对 DXR 基因的研究，为代谢工程遗传
转化药用植物，提高萜类成分合成量提供了功能基
因和作用靶点。然而，目前对药用植物 DXR 基因
的研究不多，芍药、栀子、地黄、苍术、穿心莲、
雷公藤、茯苓等含萜类活性成分的药用植物 DXR
基因尚未克隆。考虑到中药资源日益不足和环境保
护、经济效益等方面因素，基因工程、发酵工程、
生物工程等手段会成为未来生产中药、复方制剂不
可缺少的技术工艺。随着分子生物学、酶蛋白组学、
代谢组学的发展，萜类活性成分生物合成途径的各
类酶、基因信息将不断完善，药用植物代谢工程的
资源替代作用和经济效益将不断提高。
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