全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 16期 2016年 8月

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• 药理与临床 •
姜黄素类似物抑制 ERK/JNK以及 NF-κB 信号通路发挥抗炎活性研究
姜程曦 1, 2，吴 亮 1#，吴 洁 2，俞志敏 3*，李校堃 1*
1. 温州医科大学药学院，浙江 温州 325035
2. 池州市九华山黄精研究所，安徽 池州 242800
3. 温州新特医药有限公司，浙江 温州 325000
摘 要：目的 研究单羰基姜黄素类似物 22的抗炎活性及机制。方法 利用MTT实验评价化合物 22的细胞毒性，采用脂
多糖（LPS）刺激原代腹膜巨噬细胞为模型，ELISA和 qRT-PCR实验检测化合物 22对炎症因子蛋白和基因表达的影响，UV
吸收实验检测化合物的稳定性，并且用Western blotting实验探讨化合物 22的抗炎机制。结果 化合物 22作用原代巨噬细
胞 24 h后，没有产生明显的细胞毒性；与姜黄素相比，化合物 22能剂量依赖性地抑制炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）
和白细胞介素-6（IL-6）的释放，并且体外稳定性优于姜黄素；化合物 22能够显著地抑制 LPS诱导的炎症基因 IL-1β、IL-12、
IL-6和 TNF-α 的表达，且抗炎机制与抑制 ERK和 JNK的磷酸化以及 IκB 的降解有关。结论 姜黄素类似物 22能够通过抑
制 ERK和 JNK信号通路以及核因子-κB（NF-κB）通路的激活发挥抗炎活性。
关键词：姜黄素类似物；姜黄素；炎症因子；核因子-κB；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-6
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)16 - 2871 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.16.016
Curcumin analog exhibited anti-inflammatory activity through inhibiting
ERK/JNK and NF-κB signaling pathway
JIANG Cheng-xi1, 2, WU Liang1, WU Jie2, YU Zhi-min3, LI Xiao-kun1
1. School of Pharmaceutical Sciences, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, China
2. Jiuhua Mountain Research Institute of Polygonatum in Chizhou City, Chizhou 242800, China
3. Wenzhou Xinte Medicine Co., Ltd., Wenzhou 325000, China
Abstract: Objective To study the anti-inflammatory activity and mechanism of mono-carbonyl curcumin analog 22. Methods The cell
cytotoxicity of compound 22 was detected by MTT assay. LPS activated peritoneal macrophages was used as cell model. The effect of
compound 22 on inflammatory cytokines protein and gene expression was detected by ELISA and RT-qPCR, respectively. UV-absorbing
assay was used to determine the stability of compound 22. The anti-inflammatory mechanism of compound 22 was detected by Western
blotting assay. Results Compound 22 showed no cytotoxicity after incubated cells 24 h. Compared with curcumin, compound 22
dose-dependently inhibited LPS-induced production of inflammatory cytokines TNF-α and IL-6. Compound 22 showed more stability than
curcumin in vitro. Meanwhile, compound 22 inhibited LPS-induced inflammatory gene IL-1β, IL-12, IL-6, and TNF-α expression through
qRT-PCR assay. Compound 22 inhibited the phosphorylation of ERK/JNK, also reversed the LPS-induced degradation of IκB. Conclusion
Compound 22 exhibits its anti-inflammatory activity through inhibiting ERK/JNK signaling pathway, as well as NF-κB activation.
Key words: curcumin analogs; curcumin; inflammatory cytokines; NF-κB; tumor necrosis factor-α; interleukin-6

炎症是由烧伤、病原体入侵和化学刺激物等作
用于机体而引起的复杂的生物学反应，炎症因子的
过度表达往往会导致各种急性或慢性的炎症性疾
病[1-3]。炎症因子的过度表达在多种疾病（如脓毒症、

收稿日期：2016-04-27
基金项目：“十二五”国家科技支撑计划（2011BAI04B04）；浙江省自然科学基金资助项目（LY15H280014）；云南大理药业股份有限公司横向
课题（KJHX1603）
作者简介：姜程曦（1971—），男，安徽青阳人，副研究员，博士，研究方向为中药学。Tel: 18969715696 E-mail: jiangchengxi@126.com
*通信作者 李校堃，男，陕西富平人，博士生导师，“长江学者”特聘教授，研究方向为基因工程蛋白药物的基础研究、工程技术和新药研
发、临床应用和转化医学研究。Tel: (0577)86699891 E-mail: xiaokunli@163.net
俞志敏 Tel: 13905777266 E-mail: 2271284276@qq.com
#并列第一作者
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 16期 2016年 8月

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溃疡性结肠炎、糖尿病、类风湿性关节炎）的发病
过程中起重要作用[4]。几个比较重要的炎症因子如
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）
被认为是治疗上述疾病的重要分子靶点。在盲肠结
扎穿孔手术诱导的脓毒症休克模型中，抑制炎症因
子 TNF-α 和 IL-6 的分泌能够缓解大鼠的脓毒性死
亡[5]。在临床上靶向抑制炎症因子 TNF-α 的表达能
够缓解类风湿性关节炎[6]。同时，炎症细胞如肥大
细胞、淋巴细胞和巨噬细胞释放的炎症因子被认为
是炎症性紊乱的重要介质[7]。抑制巨噬细胞释放的
炎症因子已经成为当前药物发现的焦点，并成为评
价药物抗炎活性的一个重要方法。
姜黄素是一种从自然界广泛存在的姜黄的根
茎中提取的天然活性酚类化合物，具有抗氧化、抗
肿瘤、抗凝、抗炎、抗动脉粥样硬化、调血脂等多
种生物学活性[8]。但是姜黄素由于其结构中的 β-二酮
基团导致其存在结构不稳定、生物利用度低和体内
代谢快等缺点[9-10]，限制了其在临床中的进一步应
用。为了获得结构稳定的姜黄素类似物，国内外学
者尝试了多种方法，也得到了多个活性化合物[11-13]。
其中结构稳定的单羰基姜黄素类似物备受广大学
者的青睐，Weng 等[14]合成了一批单羰基姜黄素类
似物，它们具有显著的抗肿瘤活性，其中化合物 22
［ (1E,4E)-1,5-bis[3-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)
phenyl] penta-1,4-dien-3-one，图 1］表现出显著的
抗炎活性。本实验利用脂多糖（LPS）刺激巨噬细
胞释放炎症因子为细胞模型，探讨化合物 22 的抗
炎活性，并且探讨其抗炎机制，为炎症类疾病的治
疗提供候选化合物。
1 材料
1.1 药品与试剂
RPMI 1640培养基、FBS（Gibco）；青链霉素

O O
H3CO
HO
OCH3
OH
O
H3CO
N
O
O
OCH3
O N
O22
图 1 姜黄素及其单羰基姜黄素类似物 22的化学结构
Fig. 1 Chemical structures of curcumin and its mono-carbonyl
analog 22
混合液（Hyclone）；可溶性淀粉（Solarbio）；LPS
（Sigma）；MTT 粉末（广州斯佳科技有限公司）；
DMSO（Solarbio）；鼠 IL-6、TNF-α ELISA试剂盒
（eBioscience）；姜黄素（国药集团化学试剂有限公
司，F20111027，分析纯）；姜黄素类似物化合物 22
由本课题组合成，HPLC 测定质量分数 99.2%；
M-MLV逆转录试剂盒、RT-qPCR引物（Invitrogen）；
SYBR Green PCR Premix HS Taq（Bio-rad）；p-ERK、
ERK、IκBα 和 GAPDH（Santacruz）；p-P38、P38、
p-JNK和 JNK（Cell Signaling Technology）。
1.2 仪器
CO2细胞培养箱、细胞超净台、低温离心机、
超低温冰箱（Thermo）；酶标仪（Spectra max M2）；
电泳仪、曝光仪、RT-qPCR仪、PCR仪（Bio-rad）；
正置相差显微镜（Nikon）；水浴锅（Sumsuny）。
1.3 动物
ICR雄性小鼠，体质量 20～22 g，购自上海斯
莱克实验动物中心，动物使用许可证号 SYXK（浙）
2009-0129。
2 方法
2.1 姜黄素及化合物 22稳定性考察
用 DMSO 将姜黄素及化合物 22配成 1 mmol/L
的母液，然后用磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7.4）稀释
化合物 22浓度到 20 μmol/L，取 100 μL加入到比色
皿中，用酶标仪在 25 ℃、250～600 nm波长处扫描
化合物的吸光度（A）值，总共检测 25 min，每隔 5 min
检测 1次。
2.2 淀粉肉汤的制备
按照每 100 毫升淀粉肉汤溶液中含有淀粉 0.3
g、氯化钠 1 g、蛋白胨 0.5 g、牛肉膏 6 g的比例配
制淀粉肉汤溶液 50 mL，在 100 ℃沸水中搅拌均匀
至溶液清澈透明，后用 0.22 μm的微孔过滤器滤过
除去不溶性颗粒。
2.3 原代巨噬细胞的提取
采用 ip 给药的方式，每只小鼠给予 1.5～2.0
mL配制好的淀粉肉汤溶液。普通洁净级实验室饲
养 3 d后，处死并提取腹腔巨噬细胞。将所得腹腔
巨噬细胞 1 000 r/min离心 3 min，更换 RPMI 1640
完全培养基均匀铺在 6孔板中，每孔细胞按照 5×
105的密度铺盘。4 h 后去除培养基以无菌的 PBS
冲洗，去除悬浮的非贴壁细胞，再次更换为 RPMI
1640 完全培养基，在 37 ℃ CO2恒温培养箱培养
过夜。
姜黄素
化合物 22





3 3





N N
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2.4 MTT实验
原代巨噬细胞按照 4 000 个/孔的密度接种于 96
孔板中，用含 10% FBS的 RPMI 1640完全培养基进
行培养，待细胞贴壁过夜，换液，实验设 DMSO 组
和化合物 22给药组（浓度分别为 1.25、2.5、5、10、
20 μmol/L），药物作用 24 h后，观察细胞存活情况，
并在每孔中加入 25 μL MTT（5 mg/mL），置于 37 ℃、
5% CO2培养箱中孵育 4 h，吸取上清，留下结晶，用
DMSO溶解结晶，室温下避光振荡 10 min后在酶标
仪 490 nm处测定 A值。
2.5 酶联免疫吸附（ELISA）法测定细胞上清液中
炎症因子水平
原代巨噬细胞按照 5.0×105 个/孔的密度接种
于 6孔板中，用含 10% FBS的 RPMI 1640完全培
养基进行培养，待细胞贴壁过夜，换液，设置阴性
对照组（DMSO）、模型组（LPS刺激）和给药组，
给药组细胞预孵育姜黄素（10 μmol/L）或不同浓
度（2.5、5、10 μmol/L）的化合物 22 30 min后，
加入 0.5 μg/mL LPS刺激细胞 24 h后收集细胞培养
基和总蛋白。用ELISA法检测细胞培养基中的 IL-6
和 TNF-α 的量，并且用同一培养皿中的总蛋白质
量浓度进行定量。
2.6 qRT-PCR检测原代巨噬细胞中炎症基因表达
原代巨噬细胞按照 5.0×105 个/孔的密度接种
于 6孔板中，用含 10% FBS的 RPMI 1640完全培
养基进行培养，待细胞贴壁过夜，换液，设置阴性
对照组（DMSO）、模型组（LPS 刺激）和化合物
22给药组，给药组细胞预孵育 10 μmol/L的化合物
22 30 min后，加入 0.5 μg/mL LPS 刺激细胞 6 h后收
集细胞总 RNA，采用 qRT-PCR实验技术检测细胞中
的炎症基因 IL-1β、IL-6、IL-12 和 TNF-α 表达，并
且以 β-actin基因为管家基因。各引物的序列如下：
IL-1β 正向引物 5’-ACTCCTTAGTCCTCGGCCA-3’，
反向引物 5’-CCATCAGAGGCAAGGAGGAA-3’；
IL-6 正向引物 5’-GAGGATACCACTCCCAACAGA-
CC-3’，反向引物 5’-AAGTGCATCATCGTTGTTCAT-
ACA-3’；IL-12 正向引物 5’-GGAAGCACGGCAG-
CAGAATA-3’，反向引物 5’-AACTTGAGGGAGAA-
GTAGGAATGG-3’；TNF-α 正向引物 5’-TGGAA-
CTGGCAGAAGAGG-3’，反向引物 5’-AGACAG-
AAGAGCGTGGTG-3’；β-actin 正向引物 5’-TGGA-
ATCCTGTGGCATCCATGAAAC-3’ ， 反 向 引 物
5’-TAAAACGCAGCTCAGTAACAGTCCG-3’。
2.7 Western blotting 法检测原代巨噬细胞中
ERK/JNK及 NF-κB信号通路相关蛋白
原代巨噬细胞按照 1.0×106个/孔的密度接种于
6孔板中，用含 10% FBS的 RPMI 1640完全培养基
进行培养，待细胞贴壁过夜，换液，细胞预孵育不
同浓度（2.5、5、10、20 μmol/L）的化合物 22 30 min
后，加入 0.5 μg/mL LPS刺激细胞 20 min后收集细
胞总蛋白，采用Western blotting实验技术检测细胞
中 ERK、P38和 JNK的磷酸化以及 IκBα 的降解。
2.8 统计学方法
数据采用 ±x s表示，采用 GraphPad Prism 6.0
进行作图，用 Student’s t test进行统计学分析。
3 结果
3.1 化合物 22的稳定性
由于天然产物姜黄素的化学结构不稳定及体
内代谢快等缺点限制了其临床应用，因此在体外条
件下研究了姜黄素及化合物 22 的稳定性，实验结
果见图 2。从图中可以看出在最大吸收峰处姜黄素
在 25 min内随着时间的增加，A值逐渐下降，说明
姜黄素不稳定易降解；化合物 22在 25 min内最大
吸收峰处的 A 值没有发生变化，这说明化合物 22
在检测时间内没有发生降解。表明化合物 22 比姜
黄素要稳定。
3.2 化合物 22的细胞毒性
在进行细胞实验之前，首先对化合物的细胞毒
性进行检测，实验结果见图 3，与对照组（DMSO）





图 2 姜黄素和化合物 22的稳定性
Fig. 2 Stability of curcumin and compound 22
0.12

0.10

0.08

0.06

0.04


A
值

0 min




25 min
300 400 500 600
λ/nm
姜黄素
化合物 22 0 min




25 min
0.065

0.060

0.055

0.050

0.045
0.040


A
值

300 400 500 600
λ/nm

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图 3 化合物 22的细胞毒性 ( x±s, n = 3)
Fig. 3 Cytotoxicity of compound 22 ( x±s, n = 3)
相比，不同浓度（1.25、2.5、5、10、20 μmol/L）
的化合物 22作用于细胞 24 h后，均不能引起明显
的细胞毒性，说明化合物 22 在检测浓度范围内对
细胞是无毒的。
3.3 化合物 22具有显著的抗炎活性
在体外细胞实验中，采用 LPS刺激原代巨噬细
胞释放炎症因子 IL-6和TNF-α 为细胞模型评价化合
物 22的抗炎活性。从图 4可以看出，化合物 22能
够剂量依赖性地抑制 LPS 诱导的 IL-6 的释放，且



与 LPS组比较：*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001，下同
*P < 0.05 **P < 0.01 ***P < 0.001 vs LPS group, same as below
图 4 化合物 22对 LPS诱导的小鼠原代巨噬细胞 IL-6和 TNF-α 释放的影响 ( x±s, n = 3)
Fig. 4 Effect of compound 22 on LPS-induced production of IL-6 and TNF-α in peritoneal macrophages of mice ( x±s, n = 3)
在较低浓度 2.5 μmol/L时就能表现出比先导物姜黄
素更强的抑制活性；对于 LPS诱导的 TNF-α 释放，
化合物 22在低浓度时没有表现出抑制 TNF-α 释放
的活性，但是在 10 μmol/L时对 TNF-α 释放的抑制
活性明显优于先导物姜黄素。表明化合物 22 具有
显著的抗炎活性。
3.4 化合物 22抑制 LPS诱导的炎症基因表达
除了上述实验中检测的 IL-6和 TNF-α，在炎症
相关性疾病中炎症因子 IL-1β 和 IL-12 也同样起重
要的作用。从表 1可以看出，LPS能显著地诱导炎
症因子 IL-1β、IL-6、IL-12和 TNF-α 的基因表达，
预孵育化合物 22以后，能明显抑制 LPS诱导的炎
症基因表达，且具有统计学差异（P＜0.05、0.01），
说明化合物 22能够抑制LPS诱导的炎症基因表达。
3.5 化合物 22的抗炎机制
LPS作用于机体后，与细胞膜上的 TLR4受体
结合，启动 TLR4下游的信号通路，其中MAPK和
核因子-κB（NF-κB）是 2条比较经典的 TLR4下游
信号通路，调控 LPS诱导的炎症反应[15]。因此本实
验在细胞层面上研究化合物 22对MAPK信号通路
磷酸化和 NF-κB 激活的影响，实验结果见图 5。从
图中可以看出，加入 LPS刺激后能明显诱导MAPK
3个亚基 ERK、P38和 JNK的磷酸化以及 IκBα 的
降解，预孵育不同浓度的化合物 22 后，能剂量依
赖性地抑制 ERK 和 JNK 的磷酸化以及 IκBα 的降
解，但是对LPS诱导的P38的磷酸化没有抑制活性。
表明化合物 22是通过影响 ERK、JNK和 NF-κB 信
号通路发挥抗炎活性的。
表 1 化合物 22对 LPS诱导的小鼠原代巨噬细胞炎症基因表达的影响 ( x±s, n = 3)
Table 1 Effect of compound 22 on LPS-induced expression of inflammatory gene in peritoneal macrophages of mice ( x±s, n = 3)
组别
基因相对表达量/%
IL-1β IL-6 IL-12 TNF-α
DMSO 0.35±0.30 0.30±0.10 0.43±0.40 1.79±1.30
LPS 100.00 100.00 100.00 100.00
LPS＋化合物 22 (10 μmol·L−1) 71.80±5.60* 42.29±8.40* 53.99±5.50* 12.62±5.60**
细
胞
活
力
/%

100

50

0


DMSO 1.25 2.5 5 10 20
化合物 22/(μmol·L−1)
IL
-6
相
对
水
平
/%

100

50

0


TN
F-
α
相
对
水
平
/%

200

150
100
50
0




DMSO LPS 姜黄素 2.5 5 10
化合物 22/(μmol·L−1)

DMSO LPS 姜黄素 2.5 5 10
化合物 22/(μmol·L−1)
**
**
***
***
***
*


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与 DMSO组比较：#P＜0.05
#P < 0.05 vs DMSO group
图 5 化合物 22的抗炎机制 ( x±s, n = 3)
Fig. 5 Anti-inflammatory mechanism of compound 22 ( x±s, n = 3)
4 讨论
姜黄素是从姜黄的根茎中提取的天然活性酚
类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生物
学活性，尤其具有较强的抗炎活性[8]。报道指出，
在小鼠巨噬细胞中姜黄素能够剂量依赖性地抑制
LPS 诱导的炎症因子 TNF-α 和 IL-6 的释放[16]。然
而姜黄素的代谢缺陷使得国内外学者对其结构进
行改造，得到了很多具有抗炎活性的姜黄素类似
物。在所有的姜黄素类似物中，单羰基姜黄素类似
物具有比姜黄素更好的代谢稳定性和生物利用度
且无毒副作用[13,17-20]。本研究中化合物 22具有比姜
黄素更强的稳定性，且与姜黄素相比在相同浓度下
对炎症因子 TNF-α 和 IL-6的抑制活性更强。
LPS是革兰阴性菌细胞壁的主要活性成分，能
够与细胞膜表面的 TLR4受体结合启动下游的信号
通路[21]。MAPK 信号通路由丝/苏氨酸蛋白激酶组
成，包括 3个具有不同亚型的独立家庭成员，它们
分别是 ERK、P38和 JNK，当 LPS刺激细胞后触发
TLR4信号通路，进而活化MAPK信号通路的 3个
成员，发生磷酸化作用[15]。姜黄素能够通过抑制
ERK1/2和 P38信号通路降低Aβ诱导的小角质神经
细胞炎症反应[22]。姜黄素类似物 22 能够显著地抑
制 LPS诱导的 ERK和 JNK磷酸化，但是对 P38的
磷酸化没有抑制活性。表明姜黄素类似物 22 发挥
抗炎活性的机制涉及 ERK和 JNK信号通路。
NF-κB 是一种重要的多效性核转录因子，可与
多种基因启动子部位的 κB 位点发生特异性结合而
促进其转录表达[23]。在正常状态下 NF-κB 与 IκB
以复合物的形式存在于细胞质中，当受到外来刺激
如病原体 LPS入侵后，IκB 发生磷酸化作用，进而
IκB 发生泛素化被蛋白酶体降解，从而释放 NF-κB
使其由细胞质进入到细胞核内，与细胞核内的 DNA
结合启动基因的转录诱导炎症介质的释放[23]。Poylin
等[24]报道指出姜黄素作为NF-κB 的抑制剂能够抑制
p-ERK
ERK
p-JNK
JNK
DMSO LPS 2.5 5 10 20
化合物 22/(μmol·L−1)
DMSO LPS 2.5 5 10 20
化合物 22/(μmol·L−1)
1.0

0.5

0


1.0

0.5

0


p-
ER
K
/E
RK

p-
JN
K
/JN
K
*
* *
**
**
**
**
DMSO LPS 2.5 5 10 20
化合物 22/(μmol·L−1)
DMSO LPS 2.5 5 10 20
化合物 22/(μmol·L−1)
p-P38
P38
IκBα
GAPDH
DMSO LPS 2.5 5 10 20
化合物 22/(μmol·L−1)
DMSO LPS 2.5 5 10 20
化合物 22/(μmol·L−1)
DMSO LPS 2.5 5 10 20
化合物 22/(μmol·L−1)
DMSO LPS 2.5 5 10 20
化合物 22/(μmol·L−1)
p-
P3
8/
P
38

1.0

0.5

0


Iκ
B
α/
G
A
PD
H



1.0

0.5

0


# #
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脓毒症诱导的肌肉蛋白酶水解。本实验中发现姜黄
素类似物 22能够抑制LPS诱导的 IκB蛋白的降解作
用，表明姜黄素类似物22能够通过抑制LPS诱导 IκB
降解，阻断 NF-κB 信号通路发挥抗炎活性。
综上，本实验证实了单羰基姜黄素类似物 22
较姜黄素具有更稳定的性质并且能够有效抑制炎
症反应。本研究还阐明了化合物 22通过抑制 ERK
和 JNK 磷酸化和阻断 NF-κB 信号通路从而抑制炎
症反应的分子机制。由于化合物 22 具有稳定的结
构、较高的安全性能，良好的抗炎效果，因此单羰
基姜黄素类似物 22具有很好的开发前景。
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