全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 14 期 2013 年 7 月

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• 药理与临床 •
姜黄素磷脂复合物壳聚糖微球在大鼠体内药动学研究
唐 勤，顾 勇，李 纳，郭 倩，徐晓玉，张继芬*
西南大学药学院 重庆市药效评价工程技术研究中心，重庆 400715
摘 要：目的 比较姜黄素磷脂复合物壳聚糖微球、姜黄素磷脂复合物、姜黄素壳聚糖微球、姜黄素原料药的药动学特征，
探讨磷脂复合物壳聚糖微球药物载体的优势。方法 SD 大鼠 ig 给予 4 种姜黄素制剂 100 mg/kg（以姜黄素计）后，定时取
血，以大黄素为内标，乙腈-2%醋酸水溶液（55∶45）为流动相，HPLC 法检测姜黄素血药浓度，绘制药-时曲线，DAS 程
序计算药动学参数。结果 姜黄素脂复合物壳聚糖微球的 tmax、t1/2分别为 2.0、3.2 h，较原料药（0.6、1.2 h）、壳聚糖微球
（1.4、2.3 h）、磷脂复合物（1.2、1.7 h）均有所延长；曲线下面积（AUC）分别为原料药、壳聚糖微球、磷脂复合物的 7.49、
2.07、2.67 倍。结论 磷脂复合物壳聚糖微球较单一的磷脂复合物或壳聚糖微球更能延缓药物释放，促进药物吸收，是半衰
期短、溶解度低药物的优良口服给药载体。
关键词：姜黄素；磷脂复合物壳聚糖微球；磷脂复合物；壳聚糖微球；药动学
中图分类号：R943；R969.1 文献标志码：A 文章编号：0253-2670(2013)14 - 1939 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.14.014
In vivo pharmacokinetics of curcumin-phospholipid complex-chitosan
microspheres in rats
TANG Qin, GU Yong, LI Na, GUO Qian, XU Xiao-yu, ZHANG Ji-fen
The Engineering and Technology Center of Efficacy Evaluation, College of Pharmaceutical Sciences, Southwest University,
Chongqing 400715, China
Abstract: Objective To compare the in vivo pharmacokinetics of curcumin-phospholipid complex-chitosan microspheres
(Cur-PLC-CM), Cur-PLC, Cur-CM, and crude drug of Cur, and to discuss the advantage of PLC-CM as carrier. Methods SD rats
were ig administered with the above four preparations 100 mg/kg (corresponding to Cur), respectively. Then blood samples were
obtained at certain time points. The concentration of Cur in blood was analyzed by HPLC method using emodin as internal standard.
The mobile phase was acetonitrile-2% acetic acid (55∶45). Concentration-time curve was drawn and the data were analyzed by DAS
program. Results The tmax and t1/2 of Cur-PLC-CM were 2.0 and 3.2 h, respectively, which were much longer than those of crude drug
(0.6 and 1.2 h), Cur-CM (1.4 and 2.3 h), and Cur-PLC (1.2 and 1.7 h). The AUC of Cur-PLC-CM was 7.49, 2.07, and 2.67 times as
those of crude drug, Cur-CM, and Cur-PLC. Conclusion The PLC-CM have better sustained-releasing and absorption property than
CM and PLC, which may have a great potential to be used as oral delivery system for the low solubility and short half-life drug.
Key words: curcumin; phospholipid complex-chitosan microspheres; phospholipid complex; chitosan microspheres; pharmacokinetics

姜黄素（curcumin，Cur）是从姜科植物姜黄 Cur-
cumae Longae Rhizoma、莪术 Curcumae Rhizoma、
郁金Curcumae Radix等药材中提取的一种多酚类物
质，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理作用，
其安全性高、不良反应少[1-3]。然而姜黄素水溶性极
差，生物利用度不足 1%，且代谢快、半衰期短[4]，
使其临床应用受到限制。为克服姜黄素的这些不足，
研究了其多种载体和制剂技术，如固体分散体、包
合物、聚合物胶束、微球、脂质体、固体脂质纳米
粒等。然而，这些单一技术不能同时解决姜黄素的

收稿日期：2012-09-25
基金项目：重庆市自然科学基金资助项目（csct2011jj10010）；重庆市卫生局中医药科技研究计划项目（2010-2-144）
作者简介：唐 勤（1988—），女，硕士研究生，研究方向为中药新药研发。E-mail: tangqin2010@yeah.net
*通信作者 张继芬 E-mail: zhjf@swu.edu.cn
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不足，如磷脂复合物可将姜黄素经口给予大鼠后的
曲线下面积（AUC）提高 3.37 倍，却只能将半衰期
从 1.5 h 延长至 2.0 h[5]。将不同载体组合形成的新
载体，可使新载体能兼具其中各载体的优点，弥补
彼此的不足[6-8]。如将脂质体包载于壳聚糖微球中形
成的脂质体壳聚糖微球，就融合了磷脂和壳聚糖的
双重促吸收优点，且能更好地延长药物的半衰期[9]。
但由于脂质体载药量较高，使得脂质体壳聚糖微球
载药量较小。笔者将姜黄素磷脂复合物与壳聚糖微
球结合，制备一种载药量较高的磷脂复合物-壳聚糖
微球载体[10]，以期能更好地提高姜黄素的口服生物
利用度，延长半衰期。在此基础上，本实验对大鼠
ig 给予姜黄素、姜黄素磷脂复合物（Cur-PLC）、姜
黄素壳聚糖微球（Cur-CM）、姜黄素磷脂复合物壳
聚糖微球（Cur-PLC-CM）后的体内药动学进行了
考察，以期为开发姜黄素优良的口服给药新载体提
供实验依据。
1 材料
1.1 药品与试剂
姜黄素对照品，质量分数＞98%，中国药品生
物制品检定所，批号 110752-201005；姜黄素原料
药（批号 090317），西安融升生物技术有限公司，质
量分数＞98%；大黄素（内标），天津市科曼思特有
限公司，批号 20120301，质量分数＞98%；甲醇、
乙腈，均为色谱纯，Fisher 公司；醋酸，色谱纯，成
都市科龙化工试剂厂；其余试剂均为分析纯。
1.2 仪器
高效液相色谱仪，日本日立公司；H16502W 台
式微量高速离心机，长沙湘仪离心机仪器有限公司；
XW—80A 微型涡旋混合仪，海门市其林贝雨仪器
制造有限公司；EL2046 型电子天平，上海梅特勒-
托利多有限公司；KL512 氮吹仪，北京康林科技有
限公司。
1.3 动物
SD 大鼠，雌雄兼用，体质量为（340±17） g，
购于重庆市中药研究院实验动物研究所，生产许可
证号：SCXD（渝）2007-0006；饲养于西南大学药
学院实验动物中心，实验动物使用许可证号：SYXK
（渝）2009-0002。
2 方法与结果
2.1 药品制备
参照文献方法[10]，制备 Cur-PLC、Cur-CM 和
Cur-PLC-CM。所得 Cur-PLC 的复合率为 92.34%，
Cur-CM 和 Cur-PLC 壳聚糖微球的载药量分别为
5.41%、2.95%。
2.2 分组、给药与血样采集
将 20 只大鼠随机分为 4 组，每组 5 只，禁食不
禁水 12 h 后，分别按 100 mg/kg（以姜黄素计）[5] ig
给予姜黄素、Cur-PLC、Cur-CM 和 Cur-PLC-CM。
于给药后 15、30、45 min，1、1.5、2、2.5、3、4、
5、6、8、10、12 h 大鼠眼眶取血，5 000 r/min 离心
10 min，取上层血浆样品备用。
2.3 血浆样品的处理[11]
取“2.2”项下血浆样品 200 μL，置 1.5 mL 离
心管中，精密加入大黄素甲醇溶液（2.450 μg/mL）
25 μL、醋酸乙酯 500 μL，涡旋混合 3 min，10 000
r/min 离心 10 min，取上清液，沉淀加醋酸乙酯 500
μL，涡旋混合 3 min，10 000 r/min 离心 10 min，合
并上清液，氮气吹干，残渣用 100 μL 甲醇复溶，涡
旋混合 3 min，15 000 r/min 离心 10 min，取上清液
用于 HPLC 检测。
2.4 对照品溶液的制备
精密称取姜黄素对照品 2.20 mg，甲醇定容至
25 mL，精密吸取 1 mL，甲醇定容至 10 mL，得质
量浓度为 8.8 μg/mL 的姜黄素对照品贮备液。
2.5 大鼠血浆中姜黄素的测定
2.5.1 色谱条件 色谱柱为 Agilent SB-C18 ODS
（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-2%醋酸
水溶液（55∶45）；体积流量1.0 mL/min；柱温30 ℃；
进样量 20 μL，检测波长 420 nm。
2.5.2 方法学考察
（1）专属性试验：取大鼠空白血浆、空白血浆＋
姜黄素对照品＋大黄素、大鼠 ig 姜黄素原料药 15
min 后血浆样品＋大黄素、大鼠 ig Cur-PLC 30 min
后血浆样品＋大黄素、大鼠 ig Cur-CM 30 min 后血
浆样品＋大黄素、大鼠 ig Cur-PLC-CM 30 min 后血
浆样品＋大黄素 6 个预处理后的样品，照“2.5.1”
项下色谱条件进样分析，各样品的色谱图见图 1。
结果表明在选定的色谱条件下，姜黄素和大黄素的
保留时间各为 6.79、10.82 min，空白血浆在相应保
留时间处均无干扰，说明内标物选择合适，色谱条
件的专属性强。
（2）标准曲线绘制：精密吸取姜黄素对照品贮
备液 0.05、0.1、0.4、1、4 mL，甲醇定容至 10 mL，
得质量浓度为 0.044、0.088、0.352、0.880、3.520
μg/mL 的姜黄素对照品溶液。精密吸取姜黄素对照
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1-姜黄素 2-大黄素
1-curcumin 2-emodin
图 1 空白血浆 (A)、空白血浆＋姜黄素＋大黄素 (B)、姜黄素给药后血浆样品＋大黄素 (C)、
Cur-PLC 给药后血浆样品＋大黄素 (D)、Cur-CM 给药后血浆样品＋大黄素 (E)、
Cur-PLC-CM 给药后血浆样品＋大黄素 (F) 的 HPLC 图谱
Fig. 1 HPLC chromatograms of blank plasma (A), blank plasma + Cur + emodin (B), plasma sample
with Cur + emodin (C), plasma sample with Cur-PLC + emodin (D), plasma sample
with Cur-CM + emodin (E), plasma sample with Cur-PLC-CM + emodin (F)

品溶液 25 μL 置 1.5 mL 离心管中，氮气吹干，分别
加入大鼠空白血浆 200 μL，涡旋混合 3 min，得质
量浓度分别为 5.5、11、44、110、440 ng/mL 的姜
黄素血浆溶液，按“2.3”项下方法处理，“2.4”项
下色谱条件进样检测。以姜黄素和大黄素的峰面积
之比为纵坐标（Y），血浆中的姜黄素质量浓度为横
坐标（X），绘制标准曲线。结果显示，血浆样品中
姜黄素质量浓度在 5.5～440 ng/mL 时，姜黄素和大
黄素的峰面积之比与姜黄素质量浓度之间具有良好
的线性关系，回归方程为 Y＝0.010 8 X＋0.040 8
（r＝0.999 8）。
（3）精密度试验：取质量浓度为 0.022、0.176、
0.880 μg/mL 的姜黄素对照品溶液 25 μL，置于 1.5
mL 离心管中（每个质量浓度 3 份样品），氮气吹干，
加入空白血浆样品 200 μL，涡旋混合 3 min，按“2.3”
项下的方法制备样品溶液，HPLC 检测。1 d 内测定
3 次，结果日内精密度 RSD 分别为 3.84%、2.81%、
2.06%；连续 3 d 进样检测，日间精密度 RSD 分别
为 7.45%、5.47%、4.06%。
（4）重复性试验：大鼠 ig 给予一定剂量的姜黄
素原料药，15 min 后眼眶取血，制备血浆，备用。
取血浆样品 5 份，按“2.3”项下方法处理，连续进
样，测得血浆中姜黄素的量为（53.71±4.39）
ng/mL，RSD 为 8.17%。
（5）加样回收率试验：将质量浓度为 0.022、
0.176、0.880 μg/mL 的姜黄素对照品溶液 25 μL 置
于 1.5 mL 离心管中，每个质量浓度 3 份样品，氮气
吹干，分别加入（3）项中姜黄素对照品血浆溶液
200 μL，涡旋混合 3 min，按“2.3”项下方法制备
样品，HPLC 检测，结果高、中、低 3 个质量浓度
的平均加样回收率分别为 107.17%、96.96%、
94.41%，RSD 分别为 9.59%、7.44%、8.02%。
（6）萃取回收率试验：精密吸取 0.022、0.176、
0.880 μg/mL的姜黄素对照品溶液25 μL于离心管中
（分为 A、B 两管），氮气吹干，A 管直接加 100 μL
甲醇，涡旋混合 3 min 后 15 000 r/min 离心 10 min，
上清液经 HPLC 检测，记录色谱峰面积（Aa）。B 管
中精密加入 200 μL 空白血浆样品，涡旋混匀，按



0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16
1
2
1
2
A B C
t / min
0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16
D E F
1
2
1
2
1
2
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“2.3”项下方法制备待测样品，HPLC 分析，记录
色谱峰面积（Ab），计算萃取回收率。
萃取回收率＝Ab / Aa
结果含姜黄素高、中、低 3 个质量浓度的大鼠
血浆样品溶液的萃取回收率分别为 79.85%、
84.60%、82.30%，RSD 分别为 8.73%、6.44%、7.01%。
（7）稳定性试验：取（4）项下血浆样品，置
于进样池中 24 h，测定姜黄素的量为（55.40±4.14）
ng/mL，RSD 为 7.47 %。将（4）项下血浆样品于
−20 ℃放置3 d，测定血浆样品中的姜黄素为（57.47±
5.36）ng/mL，RSD 为 9.33 %。表明姜黄素在两种
条件下保持相对稳定。
2.6 药动学研究
将 ig 给药后的各组大鼠血浆按“2.3”项下方
法处理，“2.4”项下色谱条件检测姜黄素的量。用
SPSS 11.0 统计软件对各时间点的血药浓度进行计
算，绘制血药浓度-时间曲线，结果见图 2。各组血
药浓度-时间曲线用 DAS 药动学程序进行房室模型
模拟，计算主要的药动学参数，数据以 ±x s 的形式
表示，结果见表 1。磷脂复合物、壳聚糖微球和磷
脂复合物壳聚糖微球对姜黄素的吸收均有促进作用，
且磷脂复合物壳聚糖微球的促吸收作用强于单一的
磷脂复合物和壳聚糖微球。大鼠 ig 给予姜黄素后，
0.5 h 内血药浓度达峰值，6 h 后血液中的姜黄素微
不可测；给予 Cur-PLC、Cur-CM 后，血药浓度均
在 1.5 h 内达峰值，姜黄素可测时间分别延长至 8、
10 h；ig 给予 Cur-PLC-CM 后，血药浓度在 2 h 达
峰值，12 h 后仍可检测到少量姜黄素。


图2 4种姜黄素制剂 ig给药后姜黄素的血药浓度-时间曲线
( 5=± n , sx )
Fig. 2 Concentration-time curves of Cur after ig administration
of four Cur preparations ( 5=± n , sx )
表 1 4 种姜黄素制剂 ig 给药后在大鼠体内的主要药动学参数 ( ± = 5x s , n )
Table 1 Main pharmacokinetic parameters after ig administration of four Cur preparations in rats ( ± = 5x s , n )
参数 单位 姜黄素 Cur-PLC Cur-CM Cur-PLC-CM
tmax h 0.60±0.1 1.20±0.3 1.40±0.2 2.00±0
Cmax ng·L−1 86.55±9.55 142.61±15.34** 146.59±16.31** 359.67±39.25**▲▲△△
t1/2 h 1.20±0.2 1.70±0.4 2.30±0.3 3.20±0.5
AUC0→∞ ng·L−1·h−1 158.03±18.05 442.53±91.89** 572.08±27.86**▲ 1 184.21±221.07**▲▲△△
与姜黄素比较：**P＜0.01；与 Cur-PLC 比较：▲P＜0.05 ▲▲P＜0.01；与 Cur-CM 比较：△△P＜0.01
**P < 0.01 vs Cur; ▲P < 0.05 ▲▲P < 0.01 vs Cur-PLC; △△P < 0.01 vs Cur-CM
3 讨论
姜黄素的酚羟基可与磷脂的 P＝O 以共价键结
合，形成复合物，其磷脂部分能促进姜黄素更好地
从亲水环境转移至亲脂环境的肠上皮细胞膜[12]。壳
聚糖的正电荷可与生物膜的负电荷结合，打开消
化道上皮间的紧密连接，促进药物的吸收；壳聚
糖微球的亲水凝胶骨架结构可延缓药物的释放，
具有较好的缓释效应；同时壳聚糖还具有一定的
生物黏附性，可延长药物在吸收部位的滞留时间，
由此延长药物的吸收时间[13-14]。本实验结果证实，
磷脂复合物与壳聚糖微球均可促进姜黄素的口服
吸收，延长半衰期；两者复合而成的磷脂复合物
壳聚糖微球则具有更好地促吸收作用和缓释作
用，较单一的磷脂复合物和壳聚糖微球更能减慢
姜黄素在体内的释放，延长其药效。体内释药速
率结果与体外药物释放 [10]相吻合，间接验证了
Cur-PLC-CM 的结构和体外释放机制，即姜黄素
先与磷脂复合，形成的复合物再完整地分布在壳
聚糖微球中；微球接触到体液后，壳聚糖溶胀形
成网状结构，Cur-PLC 先从壳聚糖微球中释放，
姜黄素再从磷脂复合物中释放出来[10]。可见，磷
脂复合物壳聚糖微球结合了磷脂复合物与壳聚糖
微球的双重优势，适用于溶解度低、半衰期短的
药物的口服给药。

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
400
350
300
250
200
150
100
50
0
t / h
血
药
浓
度
/
(n
g·
m
L−
1 )

姜黄素
Cur-CM
Cur-PLC
Cur-PLC-CM
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