全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 16 期 2013 年 8 月

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姜黄素温敏型纳米凝胶的制备及性质研究
武毅君，姚 静*，周建平*，倪 江
中国药科大学药学院，江苏 南京 210009
摘 要：目的 制备姜黄素温敏型纳米凝胶，并考察其体外释药性能。方法 采用乳液聚合法，制备了聚 N-异丙基丙烯酰
胺（PNIPAm）温敏型纳米凝胶，并以其为载体，包载姜黄素，对载体性质、载药量、释放度进行考察。结果 原子力显微
镜法（AFM）观察制备的 PNIPAm 纳米凝胶，球形完整，粒径分布均匀；PNIPAm 纳米凝胶（No. 5）载药量达 27%，24 h
体外累积释药量为 75.2%。结论 所得姜黄素 PNIPAm 温敏型纳米凝胶制备方法简便，有望成为姜黄素的新型纳米给药系统。
关键词：姜黄素；温敏型纳米凝胶；聚 N-异丙基丙烯酰胺；载药量；释放度
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)16 - 2234 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.16.008
Preparation of curcumin thermoresponsive nanogels and their characteristics
WU Yi-jun, YAO Jing, ZHOU Jian-ping, NI Jiang
Department of Pharmaceutics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China
Abstract: Objective To prepare curcumim thermoresponsive nanogels and study its release characteristics in vitro. Methods Poly
(N-isopropyl acrylamide) (PNIPAm) thermoresponsive nanogels were synthesized by emulsion polymerization method, and then
curcumin loaded-PNIPAm nanogels were prepared. The characteristics of PNIPAm nanogels, the drug loading, and the drug release in
vitro were investigated. Results Atomic force micriscopy (AFM) observation showed that PNIPAm nanogels were spherical in shape
with homogenous size. Moreover, PNIPAm No. 5 showed a high drug loading (27%). In vitro release study revealed that the 24 h
accumulative in vitro release reached 75.2%. Conclusion The method used to prepare curcumin thermoresponsive nanogels is
simple. It is expected to become a novel vehicle potentially nanoparticle drug delivery system of curcumin.
Key words: curcumin; thermoresponsive nanogels; poly (N-isopropyl acrylamide); drug loading; release degree

姜黄素（curcumin）是从姜科、天南星科中的
一些植物的根茎中提取的一种二酮、多酚类物质。
体外研究和临床试验表明，姜黄素具备抗炎、抗凝、
抗动脉硬化、调血脂、抑制 HIV-1 整合酶活性、抗
氧化、抗肿瘤等广泛的生物及药理活性，并且具有
良好的安全性，因而近年来备受关注[1]。但是姜黄
素难溶于水，在体外易被氧化，在体内吸收少、生
物利用度低，血药浓度低，极大地限制了姜黄素的
应用[2-4]。近年来，提高姜黄素的生物利用度、延长
作用时间，已成为姜黄素剂型的开发研究的热点。
智能凝胶是一种新型给药系统，由于具有随外界环
境信号的刺激（如 pH 值、温度、光和电场等）发
生体积膨胀或收缩这一特殊性能，使其在诸多领域
内有潜在的应用价值，正成为近年来研究的热点[5]。
N-异丙基丙烯酰胺（NIPAm）是目前研究较多
的温敏水凝胶，其独特的物理特性使其在药物递送
应用方面引起了人们极大的兴趣。高度溶胀的三维
网络可提供载药，可通过温度刺激响应调节水凝胶
的收缩速度和比率，以控制释放药物[6]。针对姜黄
素水溶性差，口服生物利用度低等问题，本研究设

收稿日期：2013-05-06
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81173006，81273469）；天然药物活性组分与药效国家重点实验室资助项目（JKGQ201107）；2012 年
度江苏省高校“青蓝工程”项目
作者简介：武毅君（1983—），女，回族，河南省人，博士，主要从事药物新剂型与新技术方面研究。E-mail: luck_wyjun@163.com
*通信作者 姚 静，女，博士，副教授，主要从事靶向递药系统及新型高分子材料研究。Tel: (025)83271102 E-mail: yaoj3@163.com
周建平，男，博士，教授，博士生导师，主要从事新型高分子材料的设计及在药物递送系统中的应用研究。
Tel: (025)83271102 Fax: (025)83301606 E-mail: zhoujpcpu@126.com
网络出版时间：2013-08-09 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20130809.0850.003.html
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计并合成了一种温敏性的纳米凝胶载体，对姜黄素
进行包载，并对所制备的姜黄素纳米凝胶制剂进行
了药物定量测定和体外释放考察，旨在开发一种姜
黄素的新剂型，至今尚未有关于姜黄素制备成温敏
型纳米凝胶剂的报道。
1 仪器与材料
DF—1 型集热式磁力加热搅拌器（上海司乐仪
器有限公司）；BT25S 型电子天平（上海天平仪器
厂）；SHB—III 型循环水式多用真空泵（郑州长城
科工贸有限公司）；JY 92—II D 型超声波细胞粉碎
机（宁波新芝生物科技股份有限公司）；LGJ—10
型冷冻干燥机（巩义市英峪予华仪器厂）；TGL—
16B 型高速台式离心机（上海安亭科学仪器厂）；
Nieolet 460 型红外光谱仪（Nicolet，美国）；Nano
Scope IIIa 型原子力显微镜（Veeco，美国）；TU—
1800 型紫外可见分光光度仪（北京普析通用仪器有
限责任公司）。
姜黄素（批号 44775）、NIPAm（批号 1104722）
阿拉丁试剂；N, N′-亚甲基双丙烯酰胺（MBA，天
津市化学试剂研究所，批号 20110304）；过硫酸铵
（APS，批号 20110729，上海凌峰化学试剂有限公
司）；十二烷基硫酸钠（SDS，巴斯夫药用辅料公司）。
2 方法与结果
2.1 聚 NIPAm（PNIPAm）温敏型纳米凝胶的制备
采用乳液聚合法制备纳米凝胶[7-9]。称取适量单
体 NIPAm（4.76 g，42 mmol），表面活性剂 SDS（0.08
g），交联剂 MBA 于装有温度计、回流冷凝管和导
气装置的 500 mL 三颈烧瓶中，置于磁力加热搅拌
器上，加水搅拌将原料溶解，通 N2 至液面以下 30
min，然后加热升温至 70 ℃且稳定后，加入引发剂
APS（0.20 g），在 N2 保护下反应 4 h 后停止加热，
得到纳米凝胶。将此纳米凝胶在超纯水中透析 7 d，
每天换 2 次水，去除未反应的单体和其他小分子物
质，将透析液用高速离心机在 13 000 r/min 条件下
离心分离 30 min，弃去清液，用超声波细胞粉碎机
将纳米凝胶重新分散在超纯水中，预冻 8 h 后，−50
℃下冷冻干燥 24 h，制得 PNIPAm 纳米凝胶冻干品
备用。上述制备中，NIPAm、SDS 和 APS 的投入
量相同，而交联剂 MBA 的量分别为单体总物质的
量的 1.0%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%，产物分别
标记为 No. 1～5。
2.2 PNIPAm 温敏型纳米凝胶的表征
2.2.1 结构确证 取冻干的纳米凝胶样品，KBr 压
片，采用 Nieolet 460 型红外光谱仪，在 4 000～500
cm−1 扫描，对制得的 PNIPAm 温敏型纳米凝胶进行
结构表征。图 1 是 NIPAm、PNIPAm 的 IR 谱图。
在 NIPAm 的红外谱图上可以看出，在 3 172.19、
1 620.60、1 410.34 cm−1 位置是 C-H、C=O、=CH2
的吸收峰，这是乙烯基单体的特征峰，而在 PNIPAm
的 IR 谱图上这个峰消失了。PNIPAm 中缔合的-NH-
在 3 200～3 600 cm−1 有宽大吸收峰（N-H 伸缩振动
吸收峰）。2 975.75、2 936.62、2 878.13 cm−1 处分别
是 PNIPAm 中聚合物主链饱和碳氢（甲基、亚甲基
及次甲基）的 C-H 振动吸收峰。1 650.41、1 543.91
cm−1 处分别是典型的酰胺 I 带（C＝O 的伸缩振动
峰）和酰胺 II 带（N-H 的弯曲振动峰和 C-N 伸缩振
动峰）。1 462.03、1 389.28、1 369.24 cm−1 处为
-CH(CH3)2振动吸收峰，其中 1 389.28、1 369.24 cm−1
出现的 2 个基本相同的 C-H 振动吸收峰属于
-CH(CH3)2 基团的对称裂峰。1 174.77 cm−1 处是
-CH(CH3)2 中的 C-C 骨架伸缩振动峰。这说明单体
NIPAm 已经发生聚合。



图 1 NIPAm (A)、PNIPAm (B) 的 FT-IR 谱图
Fig. 1 FT-IR spectra of NIPAm (A) and PNIPAm (B)

2.2.2 粒径考察 采用马尔文粒径仪（Malvern
Zetasizer Nano-ZS90，Malvern）测定 PNIPAm 温敏
型纳米凝胶颗粒在 25、40 ℃的平均粒径和多分散
指数（PDI）。取质量分数为 0.2%的 PNIPAm 纳米
凝胶溶液，用去离子水稀释，振摇均匀，每次测量
前，样品在测量温度下至少平衡 5 min，重复测量
3 次。表 1 显示了 PNIPAm 纳米凝胶在 25、40 ℃
的粒径及其分布。可见，随着 MBA 用量的增加，
PNIPAm 纳米凝胶的粒径逐渐减小。这主要是因为
随着交联剂用量的增大，聚合物的交联点密度增大，
4 000 3 000 2 000 1 000
波数 / cm−1
A
B
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表 1 PNIPAm 纳米凝胶在 25、40 ℃的粒径及其分布
( x ±s，n＝6)
Table 1 Diameter and distribution of PNIPAm
nanogels at 25 and 40 ℃ ( x ±s, n＝6)
25 ℃ 40 ℃ 样品
粒径 / nm PDI 粒径 / nm PDI
No. 1 425.5±3.4 0.040±0.001 241.1±2.6 0.026±0.003
No. 2 361.4±5.9 0.054±0.003 187.2±1.4 0.037±0.001
No. 3 283.8±2.7 0.062±0.004 135.1±0.5 0.034±0.004
No. 4 245.4±1.8 0.051±0.001 116.3±2.7 0.027±0.001
No. 5 153.3±1.2 0.081±0.002 95.3±1.6 0.062±0.001

交联度增大，形成的纳米凝胶微球变得紧实，密度
增大，粒径变小。不同交联剂用量的纳米凝胶粒径
均随温度的升高而减小，交联剂用量越低，粒径随
温度的变化越显著，即温敏性越强。这是因为低度
交联的纳米凝胶网络结构更疏松，对温度变化引起
的溶胀、消溶胀更敏感。
2.2.3 形态学考察 PNIPAm 温敏型纳米凝胶形态
学表征采用原子力显微镜法（AFM）[10]。取 1 滴纳
米凝胶溶液滴在表面干净平整的云母片上，室温下
晾干。在空气接触模式下，以 2 μm 为扫描范围，
对样品进行观察。以 No. 5 为例，图 2 为观测到的
No. 5 的 AMF 平面图（图 2-A）和 3D 图（图 2-B）。
从图可知，制备的 PNIPAm纳米凝胶在干燥状态下，
呈现完整的球形，且其粒径分布均匀。
2.2.4 PNIPAm 温敏型纳米凝胶的溶胀性能表征
称取各种冷冻干燥后的 PNIPAm温敏型纳米凝胶样
品约 30 mg，分别置于 25 ℃的超纯水中，测定其
溶胀情况。每隔一段时间取出纳米凝胶，迅速用滤
纸吸去表面水分，称得 t 时纳米凝胶的湿质量，直
到随着时间的变化，纳米凝胶的质量变化很小或不
变为止。按下式计算纳米凝胶不同时间的溶胀率
SRt，并作 SRt 对时间 t 的变化曲线。
SRt＝(Wt－Wd) / Wd
Wd 表示纳米凝胶干质量，Wt 表示纳米凝胶在 25 ℃超纯水
中 t 时的质量
图 3 为合成时交联剂 MBA 的用量分别为
1.0%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%的 No. 1～5 系列
PNIPAm 纳米凝胶在 25 ℃的超纯水中的溶胀动力
学曲线。可以看出，PNIPAm 纳米凝胶的溶胀率 SRt
随时间的延长递增，在溶胀的初始阶段溶胀率随溶
胀时间的延长迅速增大；当时间延长到约 3.5 h 时，
纳米凝胶的溶胀率基本达到平衡。为使纳米凝胶溶



图 2 PNIPAm 纳米凝胶的 AFM 平面图 (A) 和 3D 图 (B)
Fig. 2 2D (A) and 3D (B) AFM image of PNIPAm nanogels




图 3 MBA 用量不同的 PNIPAm 纳米凝胶在 25 ℃下的
溶胀动力学曲线
Fig. 3 Swelling kinetic curves of PNIPAm nanogels
with different amounts of MBA at 25 ℃

胀充分，以后的实验选择 4 h 作为其溶胀平衡的时
间。同时由图 3 可知，随着交联剂 MBA 用量的增
加，纳米凝胶的溶胀率依次下降，这是因为随着交
联剂用量的增大，交联度增大，形成的纳米凝胶微
球变得紧实，导致聚合物分子链中亲水结合点减
少，从而使纳米凝胶的溶胀率下降。
2.2.5 温敏性考察 低临界溶解温度/最低共溶温
度（lower critical solution temperature，LCST）为溶
液的光学透射比降低到原始值的 50%时的温度。
LCST 现象的产生与该聚合物在水溶液中的氢键和
疏水相互作用的温度依赖有密切关系。为验证聚合
0 2 4 6 8 10 12
t / h
25
20
15
10
5
0
SR
t
No. 1
No. 2
No. 3
No. 4
No. 5
1.5
1.0
0.5
0 2.0 μm
1.5
1.0
0.5
0
20.0 nm
A
B
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物的温敏性质，监测其温度敏感相转变行为，控温
循环程序以 0.5 ℃/min 的速度从 25 ℃升温至 40
℃。PNIPAm 在温度低于 LCST 时，是溶液状态，
在 600 nm 处无吸收，当温度高于 LCST 时，纳米
凝胶收缩，成凝胶态，体系的浑浊度会增加，吸光
度增加。通过 TU—1800 型紫外可见分光光度仪检
测 600 nm 波长下吸光度（A）值变化[11-12]。
图 4 是 PNIPAm 纳米凝胶 No. 1、3、5 随温度
变化的相对吸光度变化图。PNIPAm 纳米凝胶的
LCST 值在 33 ℃左右变化，接近人体表面温度。
交联剂的用量对凝胶转变温度影响不是很显著。




图 4 PNIPAm 纳米凝胶的相转变图
Fig. 4 Phase transition behavior of PNIPAm nanogels

2.3 姜黄素的定量方法
2.3.1 姜黄素检测波长的选择 精密称取姜黄素
适量，加无水乙醇溶解并稀释制成质量浓度约为 8
μg/mL 的姜黄素对照品溶液，按分光光度法在波长
200～600 nm 处进行扫描，测定其最大吸收波长为
425 nm。精密称取载体材料，用乙醇进行适当稀释
至适当质量浓度在 200～600 nm 扫描，结果在波长
425 nm 处无吸收干扰，故姜黄素的检测波长确定为
425 nm。
2.3.2 线性关系考察 准确移取姜黄素对照品溶
液，用无水乙醇分别稀释成 0.5、1、1.5、2、3、4、
5、6 μg/mL 溶液，在 425 nm 处测定 A 值，以质量
浓度（X）对 A 值（Y）进行线性回归，得回归方程
为 Y＝0.135 3 X＋0.026 6，r＝0.999 7，表明姜黄素
在 0.5～6 μg/mL 线性关系良好。
2.3.3 精密度试验 分别用质量浓度为 2、4、6
μg/mL 对照品溶液各 3 份，测定 A 值，计算 3 种质
量浓度溶液精密度的 RSD 分别为 0.11%、0.10%、
0.11%。
2.3.4 回收率试验 取已测定的样品液 6 份，分别
加入不同量的姜黄素对照品溶液，测定姜黄素质量
浓度，计算加样回收率分别为 99.01%、99.16%、
99.18%，RSD 分别为 0.31%、0.54%、0.55%。
2.4 姜黄素 PNIPAm 温敏型纳米凝胶的制备及其
载药量测定[13-14]
取一定量 PNIPAm 纳米凝胶冻干品，加纯水室
温下充分溶胀 30 min，使质量浓度达到 20 mg/mL。
配制质量分数为 0.5%的姜黄素乙醇溶液，取 2 mL
姜黄素的乙醇溶液逐滴滴加至上述的纳米凝胶中，
使 2 种溶液混合均匀。将载药的纳米凝胶溶液置于
4 ℃，恒温静置孵育载药 24、48 h，将载药的纳米
凝胶溶液转入预先洗好的透析袋中（截留相对分子
质量 3 500），单蒸水透析过夜。将透析液转入 50 mL
量瓶中，用双蒸水定容至刻度。离心 30 min，转速
3 000 r/min，取上清液过 0.8 μm 滤膜。滤液即为姜
黄素 PNIPAm 温敏型纳米凝胶，并对其进行粒径考
察和 AFM 观测，结果见表 2 和图 5。取 1 mL 姜黄
素温敏型纳米凝胶至 10 mL 量瓶中，加乙醇定容至
刻度，在 425 nm 处测其 A 值。根据回归方程计算
姜黄素质量浓度，并根据下列公式计算出姜黄素温
敏纳米凝胶的载药量。载药量及姜黄素量的测定过
程中，所有操作均在避光条件下进行。从表 2 可看
出，载药量随载药时间的延长而增加；当交联剂的
量增加时，载药量也相应增加，推断是因为交联度
增大，形成的纳米凝胶网状复杂结构更多，载入的
游离药物也增多。AFM 观测到载药后纳米凝胶的粒
径略有减小。
载药量＝载入纳米凝胶的药物质量 / 载药纳米凝胶质量
2.5 姜黄素 PNIPAm 温敏型纳米凝胶体外释放度
测定[15-16]
2.5.1 不同释放介质中姜黄素的线性关系考察 操

表 2 载药 24、48 h 时姜黄素 PNIPAm 纳米凝胶载药量
Table 2 Drug loading of various PNIPAm nanogels
at 24 and 48 h
载药量 / %
样 品
24 h 48 h
粒径 / nm
No. 1 12.16 14.91 408.4±5.2
No. 2 13.44 15.27 342.4±1.8
No. 3 13.67 15.75 262.8±5.9
No. 4 15.83 22.64 221.6±2.9
No. 5 18.65 27.13 128.4±7.2
24 28 32 36 40
温度 / ℃
No. 5
No. 3
No. 1
100


80


60


40


20


0
相
对
吸
光
度

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图 5 姜黄素 PNIPAm 纳米凝胶的 AFM 图
Fig. 5 AFM image of curcumin PNIPAm nanogels

作方法同“2.3.2”项下，分别用 20、30、40、50、
70%乙醇生理盐水溶液作溶剂，于 425 nm 处测定 A
值，以 A 值（Y）对药物质量浓度（X）进行线性回
归，得到不同释放介质的回归方程：20%乙醇生理
盐水溶液 Y＝0.151 6 X－0.007 3，r＝0.999 6；30%乙
醇生理盐水溶液Y＝0.137 7 X－0.009 5，r＝0.999 7；
40%乙醇生理盐水溶液 Y＝0.147 6 X－0.008 7，r＝
0.999 6；50%乙醇生理盐水溶液 Y＝0.169 1 X－
0.013 8，r＝0.999 8；70%乙醇生理盐水溶液 Y＝
0.148 8 X－0.006 5，r＝0.999 5。
2.5.2 释放介质的考察 精密称取载药 NO. 1、3、
5，选用 20%、30%、40%、50%、70%乙醇生理盐
水溶液作为释放介质，按《中国药典》2010 年版规
定对姜黄素温敏纳米凝胶进行体外释放实验。
由图 6 可知，在含有 50%、70%乙醇的介质中，
姜黄素温敏纳米凝胶（以 No. 1 为例）虽然释放完
全，但存在一定的突释现象；在含有 20%、30%乙
醇的介质中，释药只有载药量的 40%～50%；在含
40%乙醇的介质中，累积释药量为 72.8%。据文献
报道，SDS能够提高姜黄素溶解度和稳定性。在40%
乙醇的基础上，再分别加入 0.5%、1%、2% SDS，
No. 1 在含有 1% SDS 的 40%乙醇生理盐水中，累
计释放率能够达到 90%左右，结果见图 7，选择该
溶液作为释放介质。
2.5.3 25、37 ℃下不同载药凝胶的释放考察 精
密称取载药 No. 1、3、5，装入透析袋（截留相对
分子质量 3 500）中，置 200 mL 溶出杯中恒温水浴
振荡（100 r/min），考虑到凝胶的温敏特性，分别考
察了 25、37 ℃下的释放行为。分别在 5、15、30、
45、60 min，2、4、8、12、24 h 取样 2 mL，取样
同时补加等量的同温度的释放介质。取出的样品立
即以 10 000 r/min 离心 5 min。取上清液，上清液用
0.8 μm 微孔滤膜滤过，以同法操作的空白凝胶为空
白，测定药物的量，计算累计释放率，对相应取样
时间 t 作累计释放率-时间曲线，结果见图 8。




图 6 载姜黄素 PNIPAm 纳米凝胶 (No. 1) 在不同体积
分数的乙醇生理盐水中的累积释放曲线
Fig. 6 Accumulative release profiles of curcumin
loaded PNIPAm No. 1 in ethanol saline
at different concentration



图 7 载姜黄素 PNIPAm 纳米凝胶 (No. 1) 在不同质量
分数的 SDS 中的累积释放曲线
Fig. 7 Accumulative release profiles of curcumin loaded
PNIPAm No. 1 in SDS at different concentration



图 8 载姜黄素 PNIPAm 纳米凝胶在不同温度下的药物
累积释放率 ( x ±s，n＝3)
Fig. 8 Accumulative release profiles of curcumin loaded
PNIPAm nanogel under different temperatures
( x ±s, n＝3)
0.5% SDS
1.0% SDS
2.0% SDS
0 20 40 60 80
t / h
100
80
60
40
20
0
累
积
释
放
率
/
%

100
80
60
40
20
0
累
积
释
放
率
/
%

0 20 40 60 80
t / h
20%乙醇
30%乙醇
40%乙醇
50%乙醇
70%乙醇
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
累
积
释
放
率
/
%

No. 5 (37 ℃)
No. 3 (37 ℃)
No. 1 (37 ℃)
No. 5 (25 ℃)
No. 3 (25 ℃)
No. 1 (25 ℃)
0 5 10 15 20 25
t / h
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在相同温度条件下，随着 PNIPAm交联度增大，
No. 5 累计释放量比 No. 1 略低。37 ℃时，姜黄素
PNIPAm 纳米凝胶制剂释药速度在实验开始的 12 h
相对较快，随后出现持续释药期，No. 5 在 24 h 时
释放达 75.2%。同时在不同温度下释药行为出现明
显差异，各组纳米凝胶在 37 ℃时的 24 h 内累计药
物释放量均显著高于 25 ℃。温度低于 LCST 时，
体外释药行为主要取决于纳米凝胶溶胀伸展速率，
而当温度高于 LCST 时，体外释药速率则主要取决
于渗透压水平。
3 讨论
姜黄素是一种天然药物，药理活性十分广泛[17]，
近年来对姜黄素剂型的研究也取得了一定的成果。
本研究采用乳液聚合法，制备出的姜黄素 PNIPAm
温敏型纳米凝胶，球形完整，粒径分布均匀，具有
良好的载药性能，并且能够达到缓释作用的效果，
进而改善姜黄素口服吸收差等问题，为姜黄素的剂
型研究提供了一个新的参考。在对载体性质的考察
中，当单体浓度一定时，合成的 PNIPAm 纳米凝胶
的粒径随着交联剂 MBA 用量的增大而减小，而且
其溶胀性能变差。交联剂的用量还对载药量、累计
释放量稍有影响。根据此性质，今后可以制备一系
列 NIPAm 类纳米凝胶材料，从中挑选出更加适合
姜黄素的载体，从而提高其疗效。本实验只对姜黄
素温敏纳米凝胶的性质和体外释放做了研究，体内
实验还需进一步考察。
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