全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 3 期 2011 年 3 月 • 598 •
·综 述·
以中药诱导肿瘤休眠作为肿瘤防治策略的探讨
王爱云 2，樊贤超 2，陆 茵 1*，张伟伟 1，郑仕中 1
1. 南京中医药大学药学院，江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京 210029
2. 南京市第一医院，江苏 南京 210006
摘 要：肿瘤休眠中断引起的转移复发是肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤休眠是肿瘤细胞在宿主体内持续存在又没有明显生
长的一种状态，这种状态的打破最终引起肿瘤转移复发。肿瘤休眠使得在无法根除肿瘤细胞的情况下，允许通过诱导其休眠
防止肿瘤复发或通过靶定存活机制、耐药机制来诱导残留休眠细胞死亡；休眠标志物的发现还有助于判断预后。因此肿瘤休
眠研究日益受到重视。目前肿瘤休眠疗法在临床抗癌治疗中已获得明显的进展。中医药在肿瘤患者术后或放化疗后的无病阶
段使用极为普遍，中医药有可能通过诱导或维持肿瘤休眠状态，从而防止肿瘤复发。
关键词：中药；肿瘤休眠；肿瘤转移；细胞休眠；血管休眠；免疫监视
中图分类号：R285 文献标识码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)03 - 0598 - 04
Discussion on inducing tumor dormancy by Chinese materia medica as a proventive
and therapeutic strategy
WANG Ai-yun2, FAN Xian-chao2, LU Yin1, ZHANG Wei-wei1, ZHENG Shi-zhong1
1. Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica, Pharmaceutical College, Nanjing
University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, China
2. Nanjing First Hospital, Nanjing 210006, China
Key words: Chinese materia medica; tumor dormancy; tumor metastasis; cellular dormancy, angiogenic dormancy; immunosurveillance

肿瘤休眠（tumor dormancy）是肿瘤细胞在宿
主体内持续存在又没有明显生长的一种状态，是癌
症进程的一个阶段。一般认为肿瘤休眠以两种方式
存在[1]：①单个肿瘤细胞脱离细胞周期，停止增殖
（G0/G1 arrest），细胞增殖标识染色阴性；②微小肿
瘤细胞团的肿瘤细胞进入缓慢的增殖周期并与凋亡
取得平衡。
1 肿瘤休眠的打破引起肿瘤转移复发
早期的转移模型认为，肿瘤细胞的生长是一个
不间断的过程，一旦癌细胞扩散入血就将不可避免
地形成远处转移并导致患者死亡。然而近年来研究
表明，在肿瘤转移过程中存在一些限制癌细胞生长
速度的环节，即肿瘤转移是一个低效的过程，任何
一个环节脱节都会导致癌细胞进入休眠状态[2-3]。休
眠的肿瘤细胞可以在原发灶切除后很长一段时间不
被机体杀死，又没有明显的增殖和细胞群体数量的
增加，但仍具有活跃增殖分裂的能力，可能在几年
至几十年后，再被激活，开始增殖，导致肿瘤的转
移复发。
Eyles 等[4]证实，肿瘤转移起源于早期播散的肿
瘤细胞，休眠的打破使肿瘤转移形成，这就打破了
经典的肿瘤转移多步骤过程的假说[5]。因此肿瘤休眠
的研究日益受到重视，关于肿瘤休眠的文献逐年递
增[6]。目前的研究提出了肿瘤休眠的 3 种机制，即细
胞休眠（cellular dormancy）、血管休眠（angiogenic
dormancy）和免疫监视（immunosurveillance）[7]。
1.1 细胞休眠
细胞休眠是由于休眠肿瘤细胞退出细胞周期进

收稿日期：2010-10-14
基金项目：国家自然科学基金项目（30772766）；江苏省自然科学基金项目（BK2010562，BK2010085）；江苏省教育厅重大专项（09KJA360002）；
江苏省中医药局项目（LZ09022）；江苏省中药药效与安全性评价重点实验室开放课题（P09013）
作者简介：王爱云（1974—），女，江苏东海人，博士，助理研究员，从事中医药抗肿瘤研究。Tel: (025)86798154 Fax: (025)86798188
E-mail: way9815@163.com
*通讯作者 陆 茵 Tel: (025)86798154 Fax: (025)86798188 E-mail: luyingreen@126.com
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入 G0 期或开始分化所致。休眠的肿瘤细胞缺乏从微
环境中转导生长信号的表面受体（如 uPAR、α5β1
integrin、EGFR），导致产生应激信号（低 FAK-Ras-
ERK、高 CDC42-p38 活性），然后导致休眠[8]。播
散的肿瘤细胞 CK（细胞角蛋白）阳性，uPAR、ErbB2
低表达，休眠或增殖标记可能为阴性；如果 uPAR
和/或 ErbB2 再表达会使这些细胞脱离休眠[9-10]，导
致肿瘤转移复发。
1.2 血管休眠
血管休眠表现为瘤块缺乏血供而持续维持原来
的大小。当肿瘤块生长到一定尺寸，正常血管不能
支持供血，它将高度依赖能够获得的营养和氧气，
导致血管床感应低氧或缺氧状态，招募新生血管。
肿瘤细胞对低氧反应的能力，促进了新血管生成并
打断了血管休眠，被称为血管生成开关[11-12]。血管
生成因子[如血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍
生生长因子（PDGF）]和抗血管生成因子[（血小板
反应素（TSP）、内皮抑制素（endostatin）、血管抑
制 素 （ vasculostatin ）、 血 管 生 成 抑 制 因 子
（angiostatin）]之间的平衡控制这个开关[13-14]。如果
有增殖活性程序的肿瘤细胞群缺乏血管生成或低氧
反应程序，瘤块可能会进入血管休眠阶段[13]。维持
血管休眠途径的遗传改变或外生血管植入能恢复肿
瘤的生长，可导致肿瘤转移复发。致癌基因 RAS
能诱导活化 VEGF 和抑制 TSP，而应激活化的激酶
p38 和肿瘤抑制基因 p53 能诱导 TSP 和抑制 VEGF。
P53 和/或 p38 功能缺失会触发平衡转向促进血管生
成的方向，导致肿瘤转移复发。
1.3 免疫监视
增殖的肿瘤细胞通过有效的免疫系统维持极低
的数量[15]。免疫系统能靶定并杀死大部分攻击的肿
瘤细胞[16]，这些反应大部分是由细胞毒性 CD8+ T 淋
巴细胞介导的[16-17]。肿瘤免疫监控不仅能控制原发
瘤的生长，还能阻止转移灶的扩增[4]。免疫监控可以
诱导播散的肿瘤细胞通过细胞因子信号进行的细胞
周期阻滞产生单个细胞休眠[5]。肿瘤细胞还通过下调
特异性肿瘤相关抗原或通过表达诱导细胞毒性CD8+
T 淋巴细胞凋亡的共刺激分子，打破肿瘤休眠来逃避
免疫系统的控制，从而引起肿瘤转移复发。
尽管肿瘤休眠研究日益受到重视，科学家们已
经对其机制开展了大量研究，但迄今为止，对于肿
瘤休眠发生的机制仍未完全阐明。
2 诱导肿瘤休眠可以作为预防肿瘤转移复发的策略
癌症的致命之处就在于癌细胞具有向人体其他
器官转移的能力，一旦癌细胞从其原发部位向其他
部位扩散，治疗的希望就十分渺茫。由于肿瘤休眠
中断是转移复发的关键机制[18]，而肿瘤转移是导致
肿瘤患者死亡的主要原因[19]，因此肿瘤休眠的研究
对肿瘤治疗具有重要意义，研究肿瘤细胞进入并维
持休眠的机制可以成为肿瘤防治的新策略[20]。
首先，在无法根除肿瘤细胞的情况下，可以通
过诱导其休眠防止肿瘤复发。尽管人类经过上百年
的努力，试图彻底攻克癌症这一顽症，但时至今日，
发达国家癌症治愈率为 45%～50%，发展中国家治
愈率更低。在我国，癌症平均治愈率只有 20%左右[21]。
如果能通过诱导肿瘤休眠来阻止肿瘤复发，不失为
一种姑息疗法。
其次，可以通过靶定成活机制来诱导残留休眠
细胞死亡，从而根除肿瘤细胞。休眠的肿瘤细胞形
成了逃避免疫系统识别和消除的机制而幸存下来。
如果明确细胞的成活机制，就可以针对相应的靶点
进行干预，杀死成活的细胞。
再次，可以通过靶定耐药机制来诱导残留休眠
细胞死亡，解决耐药相关的复发问题。研究显示，
用绿色荧光蛋白标记对阿霉素耐药的乳腺癌细胞，
显示出生长停滞[22]，可能是因为休眠状态的肿瘤细
胞不分裂，因此对药物没有反应，从而造成了多药
耐药[23]。
此外，通过对肿瘤休眠的研究来发现肿瘤休眠
的生物标记物，可以作为肿瘤预后的指标。Almog
等 [24]发现了新的肿瘤休眠特异性生物标记物如
H2BK、EphA5，这将有助于鉴定新的早期癌症生物
标记，并为促进肿瘤休眠治疗策略的发展提供理论
指导。
在不到 10 年的时间里，肿瘤休眠疗法（tumor
dormancy therapy，TDT）在临床抗癌治疗中已取得
明显的进展[25-26]。目前应用的主要有低剂量连续化
疗、抗血管生成疗法和免疫疗法。
3 中药诱导肿瘤休眠作为预防肿瘤转移复发策略的
现状
转移行为是恶性肿瘤最本质的特性，防止肿瘤
转移是降低肿瘤死亡率的重要途径之一。中医药有
关肿瘤转移复发的机制大致可归属于中医的“病
复”、“传舍”等理论范畴。在肿瘤切除或放化疗后，
运用中药治疗也符合祖国医学提倡的“治未病”、“既
病防变”思想。目前临床上抗肿瘤中药的应用也多
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是在手术和放化疗之后进行的，也就是肿瘤休眠所
处的“无病阶段（disease-free）”，很多患者在此期间
长期服用中药，以避免肿瘤转移复发。中药有可能
通过诱导或维持肿瘤休眠状态，从而防止肿瘤复发。
中医通常认为，肿瘤之所以会出现转移复发，是由
于“瘤毒未尽”、“有伏邪”，即使术后也会存在微小
隐匿性转移灶，因此治疗上强调“截断传舍之势”。
对中药抗肿瘤作用机制的研究目前多集中于诱
导细胞凋亡、细胞毒作用、调节细胞信号转导、逆
转多药耐药、抑制端粒酶活性、对免疫功能的调节
作用、对肿瘤血管生成的影响、对肿瘤侵袭和转移
的影响等方面[27-29]。而在肿瘤休眠疗法中，目前正
在研究中的具体方法主要有抑制细胞增殖、诱导细
胞凋亡和抑制肿瘤血管生成。
包素珍等[30]研究发现，十全大补汤方对小鼠
Lewis 肺癌有抑制作用，作用机制是通过影响 c-myc
的表达，从而影响细胞从 G0/G1 期进入 S 期，有效
地将细胞周期阻滞于 G1 期，诱导肿瘤细胞凋亡。
Kim 等[31]研究显示，十全大补汤还能通过调节拓扑
异构酶-I 抑制肿瘤血管生成。李立等[32]研究显示，
半边旗提取物 5F 所诱导的 HepG2 细胞凋亡与 p53
及 Caspase 3 活化、VEGF 负调控有关。金璋等[33]
考察黄芪多糖对肿瘤患者细胞免疫功能的影响，发
现治疗后患者 CD3+、CD4+、NK 淋巴细胞比例及
CD4+/CD8+值明显提高，可以明显改善Ⅱ-Ⅲ期非小
细胞肺癌放疗患者的细胞免疫功能。
本课题组开展的初步研究结果[34]也显示，十全
大补汤具有抑制血管内皮细胞迁移和管腔结构形成
的作用。采用 MTT 法、内皮细胞迁移和大鼠动脉
环培养等方法检测十全大补汤对人脐静脉内皮细胞
（HUVEC）的增殖、迁移和大鼠动脉环血管生成的
影响。结果显示，十全大补汤各组与对照组比较，
MTT 的平均吸光度值升高，迁移的细胞数目减少，
管腔结构形成数目减少。因此，认为十全大补汤对
内皮细胞迁移和管腔结构的形成均表现出抑制作
用，也就是诱导了血管休眠，从而抑制肿瘤转移。
由此推测，中药可通过抑制肿瘤细胞增殖或诱
导肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤血管生成来诱导肿瘤
休眠。但目前尚无人对中药诱导肿瘤休眠进行系统
研究，也没有建立肿瘤休眠动物模型来考察中药对
休眠肿瘤复发的影响。
4 展望
近年来，随着肿瘤治疗观念的转变，尤其是
2006 年世界卫生组织将肿瘤定为可控性疾病，认为
肿瘤是一种慢性病的观念逐渐被人们接受。由于肿
瘤诊断的复杂性和目前诊断水平的局限性，肿瘤患
者确诊往往已是中晚期，丧失了治愈性治疗的最佳
时机，因而采取姑息疗法，“带瘤生存”的观念已成
为中西医肿瘤学界的一个广泛共识，客观上推动并
反映了肿瘤治疗策略的转变，并从观念上摒弃了肿
瘤的“过度治疗”，使无法治愈的肿瘤患者保持良好
的生活质量，促进了肿瘤的合理化和人性化治疗。
恶性肿瘤的姑息性治疗在多数肿瘤患者中都占有重
要的地位，而且其内涵已远远突破了以往消极、被
动、局限、滞后等特点，正成为恶性肿瘤治疗的重
要组成部分。中医学的“扶正治疗”因其丰富的内
涵和外延，无论是联合姑息性放化疗，还是在临终
关怀中越来越显示出其广泛的应用前景，并且已经
在恶性肿瘤的姑息治疗中占据了重要的地位[35]。
而不断研究报道的中药对血管休眠的影响[36]，
对肿瘤免疫的影响[37]，对细胞凋亡和增殖的影响[38]，
以及临床上中药的广泛应用[39]，都为中药与肿瘤休
眠的相关性研究提供了契机。近年来，随着生物技
术的不断改进，影像学技术不断提高，从外周血或
骨髓中富集肿瘤细胞等新技术的不断涌现，为研究
中药与肿瘤休眠的关系提供了更有效的工具。中药
诱导肿瘤休眠的研究目前还处在起步阶段，但从中
药中寻找诱导肿瘤休眠的药物应该是一项具有前景
的工作。
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