全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 16 期 2013 年 8 月

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• 药理与临床 •
姜黄素联合奥沙利铂对人结肠癌 LoVo 细胞裸鼠移植瘤的抗癌作用研究
郭立达 1, 2，薛佳伟 1，渠开跃 1，赵秀军 3，滕文华 2，刘敬泽 2*
1. 河北工业职业技术学院 环境与化学工程系，河北 石家庄 050091
2. 河北师范大学生命科学学院，河北 石家庄 050024
3. 河北医科大学 组胚教研室，河北 石家庄 050017
摘 要：目的 探讨姜黄素与奥沙利铂联用对人结肠癌 LoVo 细胞株裸鼠移植瘤生长的影响及其作用机制。方法 将 LoVo
细胞接种于裸鼠皮下，制备裸鼠移植瘤模型。将造模成功的裸鼠随机分为对照组、姜黄素 50 mg/kg 组、奥沙利铂 25 mg/kg
组、姜黄素 50 mg/kg＋奥沙利铂 25 mg/kg 联合给药组，给药组裸鼠隔天 ip 给药 1 次，连续给药 11 次。末次给药后剥离瘤
块称质量，计算移植瘤体积、抑瘤率；摘除眼球取血，检测血常规及肝、肾功能；流式细胞仪检测肿瘤细胞周期和凋亡率；
HE 染色分析肿瘤组织病理形态学；RT-PCR 检测细胞凋亡相关基因的表达。结果 姜黄素组、奥沙利铂组、联合用药组的
抑瘤率分别为 59.47%、55.49%、70.56%，联合给药组抑制肿瘤生长的作用显著且对荷瘤裸鼠血液及肝肾无明显毒性；联合
给药组可显著阻滞肿瘤细胞于 S 期和 G2/M 期，显著上调 bax 基因的表达。结论 姜黄素联合奥沙利铂可显著抑制 LoVo 细
胞裸鼠移植瘤的生长。
关键词：姜黄素；奥沙利铂；联合给药；结肠癌；LoVo 裸鼠移植瘤；细胞凋亡
中图分类号：R979.1 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)16 - 2261 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.16.013
Antitumor effects of curcumin and oxaliplatin combination on xenografts
of human colon cancer LoVo cells in nude mice
GUO Li-da1, 2, XUE Jia-wei1, QU Kai-yue1, ZHAO Xiu-jun3, TENG Wen-hua2, LIU Jing-ze2
1. Department of Environment and Chemical Engineering, Hebei College of Industry and Technology, Shijiazhuang 050091, China
2. College of Life Sciences, Hebei Normal University, Shijiazhuang 050024, China
3. Department of Histology and Embryology, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China
Abstract: Objective To investigate the effects of curcumin combined with oxaliplatin on the human colon cancer cells LoVo
xenografted tumor in nude mice and to explore the mechanism. Methods Nude mice were implanted with human colon cancer LoVo
cells. All tumor-bearing mice were randomly divided into four groups and treated with vehicle, 50 mg/kg curcumin, 25 mg/kg
oxaliplatin, and their combination (50 mg/kg curcumin + 25 mg/kg oxaliplatin) by ip injection once every other day individually. After
continuous administration of drug treatment for 11 times, the weights of nude mice were recorded, the stripping tumor weight was
monitored, and the tumor volume and tumor inhibitory rates were calculated. The enucleation of eyeball for taking blood and blood
routine examination were carried out and the function of liver and kidney was detected. Tumor cell cycle and apoptosis rate were
assayed by flow cytometry. The pathological morphology of tumor was analyzed by HE staining. The apoptosis related gene expression
was detected by RT-PCR. Results Tumor inhibitory rates of curcumin, oxaliplatin, and curcumin + oxaliplatin groups were 59.47%,
55.49%, and 70.56%, respectively. Curcumin combination with oxaliplatin did not influence the blood system, liver, and kidneys in
nude mice. Combination of curcumin and oxaliplatin could effectively inhibit the tumor growth (P < 0.05), interfere with cell cycle
arresting at S and G2/M phases (P < 0.05, 0.01), and promote the expression of bax (P < 0.01) in tumor-bearing nude mice. Conclusion

收稿日期：2012-12-26
基金项目：河北省科技计划项目（JB00 09276160）；河北省教育厅自然科学青年基金资助项目（Q2012055）；河北工业职业技术学院引进人才
科研启动基金资助项目（BZ1201）
作者简介：郭立达（1980—），女，讲师，博士研究生，主要从事天然药物活性成分的抗肿瘤作用研究。
Tel: (0311)85239006 E-mail: lidaguo815@foxmail.com
*通信作者 刘敬泽 Tel: (0311)80789731 E-mail: jzliu21@heinfo.net
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Combination of curcumin and oxaliplatin could synergistically inhibit the growth of LoVo colonic xenografts in nude mice.
Key words: curcumin; oxaliplatin; combined administration; colon cancer; xenografted tumor in LoVo-bearing nude mice; apoptosis

姜黄素是从姜科植物姜黄Curcuma longa L. 的
根茎中提取出来的一种酚类色素，具有抗炎、抗菌、
抗肿瘤、抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗病毒、保肝
护肝、抑制肿瘤血管新生、治疗风湿等多种药理作
用[1-5]。奥沙利铂（oxaliplatin）是继顺铂和卡铂后
的第三代铂类化合物，又称草酸铂，临床上常用于
治疗消化系统肿瘤，具有高效、低毒的特点。但由
于奥沙利铂对血液、神经系统的毒性，限制了其在
癌症治疗中的长期应用。本实验探讨姜黄素联合奥
沙利铂对人结肠癌 LoVo 细胞株裸鼠移植瘤的抑制
作用，旨在为肿瘤的综合治疗提供新思路。
1 材料
1.1 药物与试剂
姜黄素（质量分数≥70%），10 g/瓶，Sigma 公司，
批号 C1386；奥沙利铂，50 mg/支，南京制药厂，批
号 20100401；RPMI 1640 培养基，Gibco 公司；胎牛
血清（FBS），杭州四季青生物技术有限公司；胰蛋白
酶、二甲基亚砜（DMSO），索来宝生物技术有限公
司；碘化丙啶（PI），Sigma 公司；AxyPrepTM Mul-
tisource 总 RNA 小量制备试剂盒，美国 Axygen Bio
sciences 公司；逆转录试剂盒，北京 BioTeke 公司。
1.2 动物及细胞
BALB/c-nu 裸鼠，雄性，6～8 周龄，体质量 16～
18 g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，许
可证号：SCXK（京）2009-0004。人结肠癌细胞株
LoVo，广州军区广州总医院医学实验科惠赠。
1.3 仪器
Epics—XLII流式细胞仪，美国Beckman Coulter
公司；Milli—Q 超纯水系统，美国 Millipore 公司；
IX51 倒置相差显微镜，日本 Olympus 公司；CO2
培养箱、ND—2000 超微量核酸蛋白检测仪，美国
Thermo 公司；5331 梯度 PCR 仪，德国 Eppendorf
公司；MIKRO22R 1110 型高速冷冻离心机，德国
Zentrifugen 公司；CM1100 型组织切片机，德国莱
卡公司；AlphaImager HP 荧光/可见光凝胶成像分
析系统，上海培清科技有限公司；DYY—6C 电泳
仪，北京市六一仪器厂。
2 方法
2.1 模型制备
人结肠癌细胞株 LoVo 置于含 10% FBS 的
RPMI 1640 培养液中， 37 ℃、5% CO2、饱和湿度
条件下培养，每 2～3 天更换 1 次培养液，待细胞融
合率达到约 85%时，无菌条件下收集对数生长期细
胞，调整细胞密度为 5×106/mL。裸鼠皮肤消毒后，
用 1 mL 注射器于每只裸鼠右腋皮下接种 0.1 mL 的
细胞悬液。接种后继续在 SPF 级条件下的层流架中
饲养。每 2～3 天用游标卡尺测量皮下肿瘤直径，待
肿瘤平均直径为 5～6 mm 时，选择无出血、无坏死、
无感染的裸鼠进行实验。
2.2 分组与给药
模型制备成功后，将荷瘤裸鼠随机分为 4 组，
每组 10 只，模型组每次给予生理盐水 0.1 mL，姜
黄素组每次 ip 姜黄素 50 mg/kg（0.1 mL），奥沙利
铂组每次 ip 奥沙利铂 25 mg/kg（0.1 mL）（参照文
献报道剂量[6-8]和预实验，以姜黄素产生抑瘤作用的
最小剂量 50 mg/kg 和奥沙利铂产生抑瘤作用的中
剂量 25 mg/kg 为实验剂量），联合给药组每次 ip 姜
黄素 50 mg/kg（0.1 mL）＋奥沙利铂 25 mg/kg（0.1
mL），每隔 1 天给药 1 次，连续给药 11 次。实验期
间所有裸鼠均自由采食、饮水。
2.3 体质量与肿瘤体积测量
每次给药前称裸鼠体质量，每 2 天用游标卡尺测
量 1 次瘤块的长径（a）和短径（b），计算肿瘤体积（V）。
V＝1/2×a×b2
2.4 血常规与肝功能检测
末次给药后 24 h，各组裸鼠在乙醚麻醉状态下
摘除眼球采血，肝素抗凝后，全血标本用 Coulter
血细胞分析仪检测白细胞（WBC）计数、红细胞
（RBC）计数、血小板（PLT）计数。分离血浆，用
Synchron CX—9 全自动生化分析仪检测丙氨酸转
氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）
和肌酐（Cr）水平。
2.5 抑瘤率计算
采血后，颈椎脱臼处死裸鼠，无菌条件下立即
完整剥离瘤块，称瘤质量，计算各组平均瘤质量和
抑瘤率。
抑瘤率＝(对照组平均瘤质量－给药组平均瘤质量) /
对照组平均瘤质量
2.6 流式细胞术检测肿瘤细胞周期
将肿瘤组织用剪刀剪碎，500 目铜网滤过，制
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备肿瘤单细胞悬液。取密度为 1×106/mL 的单细胞
悬液 0.1 mL，加入 PI 染液 1 mL，在 4 ℃冰箱中染
色 30 min，PBS 洗涤 2 次，立即上流式细胞仪进行
检测。
2.7 HE 染色观察肿瘤组织形态变化
无菌条件下迅速剥离出肿瘤组织，肉眼观察后
迅速将一部分肿瘤组织（0.5 cm3）置于中性缓冲福
尔马林溶液中固定，石蜡包埋，切片，HE 染色，光
学显微镜下观察（×400）组织病理学改变。
2.8 RT-PCR 检测肿瘤相关基因的表达
肿瘤组织分离后，取部分用预冷生理盐水清洗，
迅速转移至灭菌的预冷研钵中，加液氮快速研磨为
粉状，按 AxyPrepTM Multisource 总 RNA 小量制备
试剂盒说明书提取总 RNA，总 RNA 经 1%琼脂糖
凝胶电泳，超微量核酸蛋白检测仪检测纯度和质量。
RNA 逆转录为 cDNA，进行 RT-PCR，检测 bax、
bcl-2 基因的表达，以 β-actin 为内参。PCR 引物序
列：bax（169 bp）正向引物 5’-TGCTTCAGG-
GTTTCATCCAG-3’，反向引物 5’-GGCGGCAATC-
ATCCTCTG-3’；bcl-2（746 bp）正向引物 5’-GCTCT-
GAACAGATCATGAAGACAG-3’，反向引物 5’-CA-
ATCCAAAGTGGACCTGAGG-3’；β-actin（450 bp）
正向引物 5’-CTACAATGAGCTGCGTGTGG-3’；反
向引物 5’-TAGCTCTTCTCCAGGGAGGA3’。反应
体系（30 μL）：15 μL Premix Taq，0.6 μL cDNA，
0.6 μL 正向引物，0.6 μL 反向引物，13.2 μL 双蒸水。
将上述所加的样品混匀，离心，利用 PCR 仪进行扩
增。反应条件：94 ℃、预变性 4 min；94 ℃、变性
30 s；52 ℃、退火 30 s；72 ℃、延伸 1 min；循环
30 次；72 ℃、终末延伸 10 min；4 ℃保温。取出
PCR 产物，利用 1%琼脂糖凝胶电泳检测 PCR 扩增
结果，通过凝胶成像系统扫描各条带，依据其光密
度和面积对 PCR 扩增产物进行定量分析，计算目的
基因与内参扩增条带光强度比值，得出目的基因相
对表达量。
2.9 统计学分析
应用 SPSS 13.0 统计软件进行统计分析，数据
均以 ±x s 表示，计量资料经方差齐性检验为方差齐
性，两组间差异采用 t 检验，多组资料应用单因素
方差分析。
3 结果
3.1 对荷瘤裸鼠肿瘤生长的影响
与模型组相比，姜黄素、奥沙利铂单独给药组
和联合给药组显示不同程度的肿瘤抑制作用。姜黄
素和奥沙利铂单独给药组的抑瘤率分别为 59.47%、
55.49%，联合给药组的抑瘤率达到 70.56%。在整个
实验过程中，各给药组裸鼠无死亡及体质量明显下
降、活动减少、腹泻等中毒症状出现。结果见表 1。
表 1 姜黄素与奥沙利铂单独或联合给药后对 LoVo 裸鼠移植瘤的影响 ( 10=± n , sx )
Table 1 Effects of curcumin or oxaliplatin alone or combined treatment on xenografted tumor
in LoVo-bearing nude mice ( 10=± n , sx )
组 别 剂量 / (mg·kg−1) 肿瘤体积 / mm3 肿瘤质量 / g 抑瘤率 / %
模型 － 1 921.85± 66.53 3.09±0.99 －
姜黄素 50 1 735.28±508.83 1.25±0.46** 59.47
奥沙利铂 25 1 639.75±368.59 1.37±0.48** 55.49
姜黄素＋奥沙利铂 50＋25 1 279.86±201.54*▲ 0.91±0.24**▲ 70.56
与模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01；与奥沙利铂组比较：▲P＜0.05
*P < 0.05 **P < 0.01 vs model group; ▲P < 0.05 vs oxaliplatin group
3.2 对荷瘤裸鼠血常规及肝肾功能的影响
姜黄素与奥沙利铂单独给药组及联用给药组荷
瘤裸鼠血常规及肝肾功能无显著差异，表明姜黄素
和奥沙利铂单独给药对荷瘤裸鼠血液系统、肝肾无
明显毒性，且两药合用也不增加对裸鼠的毒性。结
果见表 2 和 3。
3.3 对荷瘤裸鼠肿瘤细胞周期的影响
与模型组相比，姜黄素、奥沙利铂单独给药
组及联合给药组均可显著提高肿瘤细胞凋亡率
（P＜0.01）；使 S 期细胞比例显著增加（P＜0.05）；
而姜黄素和奥沙利铂单独给药组 G2/M 期的细胞
比例变化不明显，联合给药组 G2/M 期的细胞比
例显著增加（P＜0.01），提示姜黄素和奥沙利铂
单用使肿瘤细胞周期阻滞于 S 期，而两药联用
使肿瘤细胞周期阻滞于 S 期和 G2/M 期。结果见
表 4。
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3.4 对荷瘤裸鼠肿瘤组织显微结构的影响
HE 染色并光镜下可见，模型组裸鼠肿瘤细胞
排列无规则，异型明显，以圆形或椭圆形细胞为
主，大小不一，细胞排列紧密，核染色质深，胞
核较大，核分裂相多。姜黄素、奥沙利铂及联合
给药组裸鼠肿瘤细胞大小均匀，出现水变性，胞
浆透亮状改变；核固缩、溶解，细胞崩解，部分
肿瘤组织退变、坏死严重，核分裂相减少，可见
一些散在的肿瘤细胞凋亡，形成凋亡小体。结果
见图 1。
表 2 姜黄素与奥沙利铂单独或联合给药对 LoVo 荷瘤裸鼠血常规的影响 ( 10=± n , sx )
Table 2 Effects of curcumin or oxaliplatin alone or combined treatment on routine blood
of LoVo-bearing nude mice ( 10=± n , sx )
组 别 剂量 / (mg·kg−1) WBC / (×109·L−1) RBC / (×1012·L−1) PLT / (×109·L−1)
模型 － 3.83±0.71 8.72±1.11 104.33±10.07
姜黄素 50 3.06±0.32 9.34±1.56 108.33±14.50
奥沙利铂 25 4.10±1.68 7.15±1.66 115.67±13.65
姜黄素＋奥沙利铂 50＋25 3.20±0.44 8.67±0.90 114.33±16.50

表 3 姜黄素与奥沙利铂单独或联合给药对 LoVo 荷瘤裸鼠肝肾功能的影响 ( 10=± n , sx )
Table 3 Effects of curcumin or oxaliplatin alone or combined treatment on liver and kidney function
of LoVo-bearing nude mice ( 10=± n , sx )
组 别 剂量 / (mg·kg−1) ALT / (U·L−1) AST / (U·L−1) BUN / (mmol·L−1) Cr / (μmol·L−1)
模型 － 58.33±2.29 260.00±63.21 14.77±1.60 99.33±17.21
姜黄素 50 64.33±2.16 260.33±64.53 18.80±1.35 114.67± 3.51
奥沙利铂 25 71.00±1.00 301.00±61.21 20.93±0.92 103.67±16.56
姜黄素＋奥沙利铂 50＋25 61.67±1.16 257.00±45.13 17.10±2.52 88.33±40.43

表 4 姜黄素与奥沙利铂单独或联合给药对 LoVo 荷瘤裸鼠肿瘤细胞周期和凋亡的影响 ( 10=± n , sx )
Table 4 Effects of curcumin or oxaliplatin alone or combined treatment on cell cycle and apoptosis
of LoVo-bearing nude mice ( 10=± n , sx )
组 别 剂量 / (mg·kg−1) G0/G1期 / % S 期 / % G2/M 期 / % 细胞凋亡率 / %
模型 － 75.51± 0.28 19.15± 1.77 4.34±0.07 3.14±0.71
姜黄素 50 63.52±18.24 32.01±15.40* 4.53±2.79 20.44±4.02**▲▲
奥沙利铂 25 65.30± 5.94 30.55± 8.56* 4.13±2.62 11.91±2.02**
姜黄素＋奥沙利铂 50＋25 58.15± 2.97* 29.74± 1.91* 12.15±1.06**▲▲ 22.01±2.38**▲▲
与模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01；与奥沙利铂组比较：▲▲P＜0.01，下表同
*P < 0.05 **P < 0.01 vs control group; ▲▲P < 0.01 vs oxaliplatin group, same as below

图 1 各组 LoVo 荷瘤裸鼠肿瘤组织显微结构观察
Fig. 1 Microstructure observation of tumor tissue in LoVo-bearing nude mice of each group

模型 姜黄素 奥沙利铂 姜黄素＋奥沙利铂
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3.5 对肿瘤相关基因表达的影响
促凋亡基因 bax 的表达量在模型组、姜黄素和
奥沙利铂单独给药组裸鼠肿瘤组织中无明显变化，
而在联合给药组裸鼠肿瘤组织中则显著增加；凋亡
抑制基因 bcl-2 的表达量在奥沙利铂组裸鼠肿瘤组
织中显著降低。结果见图 2。对 mRNA 扩增产物进
行定量分析，结果发现，与模型组相比，奥沙利铂
组肿瘤组织中 bcl-2 值显著减小（P＜0.01），也低于
其他 2 个给药组；而联合给药组肿瘤组织中的 bax
值显著升高（P＜0.01），且高于其他 2 个给药组。
与模型组相比，奥沙利铂组和联合给药组 bcl-2/bax
的值下降明显（P＜0.01）。结果见表 5。


图 2 姜黄素与奥沙利铂单独或联合给药对 LoVo 荷瘤裸鼠肿瘤组织 bax 和 bcl-2 基因表达的影响 ( 10=± n , sx )
Fig. 2 Effects of curcumin or oxaliplatin alone or combined treatment on expression of bax and bcl-2 genes
in tumor tissue of LoVo-bearing nude mice ( 10=± n , sx )
表 5 姜黄素与奥沙利铂单独或联合给药对 LoVo 荷瘤裸鼠肿瘤组织 bax 和 bcl-2 基因表达的影响 ( 10=± n , sx )
Table 5 Effects of curcumin or oxaliplatin alone or combined treatment on expression of bax and bcl-2 genes
in tumor tissue of LoVo-bearing nude mice ( 10=± n , sx )
组 别 bcl-2/β-actin bax/β-actin bcl-2/bax
模型 0.89±0.12 0.51±0.03 1.75
姜黄素 0.98±0.08 0.53±0.08 1.84
奥沙利铂组 0.38±0.07** 0.55±0.03 0.69**
姜黄素＋奥沙利铂 0.90±0.05 0.93±0.02**▲▲ 0.97**

4 讨论
结肠癌是最常见的癌症之一，在我国的发病率
和死亡率成逐年上升趋势，其发病机制涉及多种分
子生物学和生物化学事件。因此，联合用药或具有
多种途径作用的药物应具有良好的临床疗效。以奥
沙利铂为基础的联合药物在结肠癌的联合化疗方案
中表现出温和但有效的抗肿瘤作用[9-11]。但多药联
用往往伴有其他不良反应，有的甚至很严重。姜黄
素为无毒的膳食物质，在体内外均显示出明显的抗
肿瘤作用[12-14]；能协同提高塞来昔布、异硫氰酸苯
乙酯、吉西他滨、达沙替尼和 Folfox 等化疗药物的
抗癌效果[12,15-18]。
本实验选择人结肠癌 LoVo 细胞株在裸鼠皮下
接种，制备裸鼠移植瘤模型，建模成功率为 100%。
给药后结果表明，姜黄素、奥沙利铂、两药联合给
药组对裸鼠移植瘤的生长均有明显抑制作用，尤其
是联合给药组的作用更为显著。细胞凋亡与细胞周
期关系密切，因此使得细胞周期成为肿瘤治疗的新
靶点[19-21]。本实验结果显示，姜黄素协同奥沙利铂
可使肿瘤细胞阻滞于 S 和 G2/M 期，增加肿瘤细胞
的凋亡率。bcl-2 基因家族是细胞凋亡的调控中心，
抗凋亡基因bcl-2与促凋亡基因bax可形成异源二聚
体或二聚体，两者的比值与细胞凋亡调控相关，直
接决定细胞凋亡与否[21-22]。本实验结果显示，姜黄
素可协同奥沙利铂下调 bcl-2/bax 值，诱导细胞凋
亡。光镜观察可见，姜黄素组、奥沙利铂组及联合
给药组裸鼠肿瘤细胞水变性、核固缩、溶解及细胞
崩解均较模型组显著，提示姜黄素与奥沙利铂可通
过诱导细胞凋亡和坏死发挥体内抗肿瘤作用。
综上，姜黄素能协同奥沙利铂抑制 LoVo 细胞
裸鼠移植瘤的生长，显著增强对肿瘤的抑制作用。
此结果为探索中西药结合治疗结肠癌的新途径提供
了实验依据和参考。
参考文献
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250 bp
100 bp
500 bp
250 bp
750 bp
500 bp
500 bp
250 bp
bax
β-actin
bcl-2
β-actin
M 模型 姜黄素 奥沙利铂 姜黄素＋奥沙利铂 M 模型 姜黄素 奥沙利铂 姜黄素＋奥沙利铂
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