全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 5 期 2011 年 5 月

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• 药理与临床 •
细胞凋亡在雷公藤甲素所致大鼠急性肾损伤中的作用及其发生机制
杨 帆 1，任 亮 1，卓 荦 1，李上勋 1，刘 良 1, 2*
1. 华中科技大学同济医学院 法医学系，湖北 武汉 430030
2. 中国政法大学 证据科学教育部重点实验室，北京 100040
摘 要：目的 观察雷公藤甲素所致大鼠急性肾损伤情况，研究细胞凋亡在雷公藤甲素所致大鼠急性肾损伤中的作用及其发
生机制。方法 大鼠分别单次 ip 给予雷公藤甲素 1、2 mg/kg，给药后 48 h 心脏采血，检测血浆尿素氮（BUN）与肌酐（Scr）
水平；肾脏 HE 染色，光镜下观察肾组织形态学改变；应用原位末端转移酶标记法（TUNEL）检测肾组织细胞凋亡情况；
利用免疫组织化学染色法结合计算机图像分析技术检测肾组织内凋亡相关蛋白的表达情况，并利用 RT-PCR 技术测定肾组织
内凋亡相关蛋白调控基因的表达。结果 雷公藤甲素 2 个剂量组均可见大量肾小管上皮细胞凋亡，且高剂量的作用显著大于
低剂量，细胞凋亡与肾功能改变相关；肾组织中 Bax、Bid、Bad、Fas 以及 FasL 蛋白表达明显增多，且呈剂量依赖性，而
Bcl-2 的表达未见明显改变。结论 一次性 ip 大剂量雷公藤甲素会在短时间（48 h）内造成严重的肾损伤，肾小管上皮细胞
凋亡是雷公藤甲素所致大鼠急性肾损伤的重要组织学基础之一，且 Bcl-2 家族以及 Fas/FasL 在雷公藤甲素诱导的肾小管上皮
细胞凋亡的过程中起重要作用。
关键词：雷公藤甲素；肾损伤；细胞凋亡；凋亡相关蛋白；Bcl-2 家族
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)05 - 0923 - 06
Role of apoptosis in triptolide-induced acute nephrotoxicity and possible
mechanisms in rats
YANG Fan1, REN Liang1, ZHUO Luo1, LI Shang-xun1, LIU Liang 1, 2
1. Forensic Medicine Department, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China
2. Key Laboratory of Evidence Science (China University of Political Science and Law), Ministry of Education, Beijing 100040, China
Abstract: Objective To investigate the role of apoptosis in triptolide-induced acute nephrotoxicity and the possible mechanisms in
vivo. Methods Thirty male SD rats were randomly divided into control and two testing groups. The rats of two testing groups were ip
injected with triptolide solution at doses of 1 and 2 mg/kg of body weight, respectively, and the rats of the control group were ip
injected with 0.9% physiological saline instead. Testing rats were killed 48 h after the injection; Blood samples were collected and both
kidneys were removed. The BUN and Scr concentrations in plasma were measured, and renal histology was examined by HE staining.
TUNEL staining was performed to evaluate apoptosis of renal tissue. Renal expression of apoptosis related proteins Bcl-2, Bax, Bid,
Bad, Fas, and FasL proteins, as well as corresponding regulating genes were assessed by immuno- histochemical staining and real-time
PCR. Results After injection, a large number of apoptotic tubular cells appeared corresponding to the increases of BUN and Scr
concentrations. Furthermore, increased expression of Bax, Bid, Bad, Fas, and FasL was detected at both protein and mRNA levels, but
the expression of Bcl-2 did not differ among the three groups. Conclusion These results suggest that apoptosis of tubular cells plays a
key role in the pathogenesis of triptolide-induced acute nephrotoxicity, and Bcl-2 family, as well as Fas and FasL, is involved in this
process.
Key words: triptolide; nephrotoxicity; apoptosis; apoptosis-related protein; Bcl-2 family

卫矛科植物雷公藤 Tripterygium wilfordii Hook.
f.中的主要活性成分为二萜类化合物，雷公藤甲素
（triptolide）是其主要成分之一[1]。许多研究均已证
明，雷公藤甲素有多种药理作用，如免疫抑制、抗

收稿日期：2010-08-22
作者简介：杨 帆（1981—），男，湖北京山人，博士，主要从事法医病理学、毒理学研究。Tel: 13507198617 E-mail: t0170051@yahoo.com.cn
*通讯作者 刘 良
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炎、抗肿瘤、抗生育等[2-6]。已有多种含雷公藤甲素
的雷公藤提取物或制剂用于临床，并取得了良好疗
效[7-8]。然而，雷公藤甲素有毒性，对消化系统、泌
尿系统、血液循环系统、生殖系统以及骨髓产生不
同程度的损伤，影响了其临床应用[9-10]。在所有雷公
藤甲素中毒致死的案例中，急性肾功能衰竭是最主
要的死亡原因[11]，而且肾脏是雷公藤甲素慢性毒性
作用最重要的靶器官[12]。因此，早期检测肾损伤，
探讨肾损伤机制是目前药物研究的热点[13-14]。然
而到目前为止，尚不清楚雷公藤甲素所致肾损伤的
机制。在本研究中，通过建立雷公藤甲素致大鼠急
性肾损伤模型，研究细胞凋亡在雷公藤甲素急性肾
毒性中的作用，并通过检测 Bcl-2、Bax、Bid、Bad、
Fas 以及 FasL 蛋白的表达水平，探讨细胞凋亡发生
的机制。
1 材料
1.1 药品
雷公藤甲素（批号 111567-200502），质量分数
为 99.99%，购自中国药品生物制品检定所。用少量
二甲基亚砜将其溶解制成母液，储存于－20 ℃冰箱
内。使用前，用生理盐水稀释至所需浓度。
1.2 试剂
原位末端转移酶标记法（TUNEL）试剂、SABC
试剂盒，博士德公司产品；实时 PCR 检测试剂，日
本 Toyobo 公司产品。
1.3 动物
健康雄性 SD 大鼠，30 只，体质量 180～220 g，
购自华中科技大学同济医学院实验动物中心，合格
证号 00003552。
2 方法
2.1 动物模型的建立
大鼠饲养在洁净无尘的环境中，温度 18～22
℃，相对湿度 55%，光照 12 h，饲料由华中科技大
学同济医学院实验动物中心提供。将大鼠随机分为
对照组和雷公藤甲素低、高剂量组，每组 10 只。雷
公藤甲素低、高剂量组大鼠分别单次 ip 雷公藤甲素
1、2 mg/kg（LD50 为 1 mg/kg），对照组则 ip 等量的
生理盐水。
2.2 生化指标测定
给药 48 h 后，颈椎脱臼法处死大鼠，抽取心脏
血液，并取出双侧肾脏。血液样本中加入抗凝剂抗
凝，1 500 r/min 离心 10 min，收集血浆。利用全自
动生化分析仪测定血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）
水平，以监测大鼠肾功能改变。
2.3 组织病理学检查
取肾组织标本，经 4%多聚甲醛固定并用石蜡
包埋，制作石蜡切片，经 HE 染色后在光镜(×400)
下观察各组肾组织病理改变情况，利用 ATN score
评分法则对雷公藤甲素所致的肾小管损伤程度进行
半定量分析[15]。
2.4 肾组织细胞凋亡检测
采用 TUNEL 试剂盒，根据说明书进行操作。
核着棕黄色者为阳性细胞，即凋亡细胞。每张切片
随机选择 15 个高倍视野，计数视野中阳性细胞数，
并计算凋亡系数（apoptotic index，AI，AI＝阳性细
胞数/视野中总的有核细胞数）[15]。
2.5 免疫组织化学染色
取肾组织石蜡切片脱蜡置水，入 1 g/L 的 TBS
中行微波抗原修复 10 min，滴加抗原修复液作用 15
min，3% H2O2作用 15 min灭活内源性酶，0.01 mol/L
的 PBS 冲洗后，每片分别滴加 Bcl-2、Bax、Bid、
Bad、Fas 及 FasL 抗体（Santa Cruz 公司）50 μL，4
℃下孵育 24 h。按 SABC 试剂盒说明操作，DAB
显色，封片，观察。
2.6 凋亡相关蛋白半定量分析
应用计算机图像分析技术对肾组织中凋亡相关
蛋白的表达进行半定量分析。在上述每张免疫组织
化学染色切片中，随机选取 15 个高倍视野，利用
Image-Pro Plus 6.0 图像分析软件计算阳性细胞率
（视野中阳性细胞数/总的有核细胞数）作为相应蛋
白表达的相对量[15]。
2.7 实时 PCR 检测
严格按照试剂相关说明进行操作。所用引物序
列、GenBank 登录号、基因片段长度及退火温度情
况见表 1。
2.8 统计学处理
所有数据以 sx ± 表示，对数据进行方差分析
（ANOVA）与 Bonferroni test 分析。
3 结果
3.1 雷公藤甲素对大鼠肾组织病理形态的影响
HE 染色显示，一次性大剂量 ip 雷公藤甲素（1、
2 mg/kg）在短时间（48 h）内导致大鼠肾脏严重损
伤：肾小管上皮细胞空泡变性（基底膜侧），局灶性
肾小管上皮细胞坏死、脱落，肾小管管腔狭窄，可
见胞浆脱落物质，ip 剂量越大，肾小管损伤范围越
大，见图 1。ATN score 半定量分析显示，雷公藤甲
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表 1 实时 PCR 引物
Table 1 Primers for real-time PCR
基因 GenBank登录号 正向引物 反向引物 片段长度/bp 退火温度/℃
bcl-2 NM_016993 TTTGATTTCTCCTGGCTGTCT CTGATTTGACCATTTGCCTG 282 56
bax NM_017059.1 CATTGACACCAAAGAGTACGC TGTTGATGAATCTCAGCAGGA 206 60
bid NM_022684.1 GCTGGTGTTCGGCTTTCTC CAGTGTGGGCTGGATGCT 262 60
bad NM_022698.1 CAGGCAGCCAATAACAGTCATC GCTAAGCTCCTCCTCCATCC 114 60
fas NM_139194.2 GTGATGAAGGGCATGGTTTAG GCATTTGGTGTTGCTGGTT 179 58
fasL NM_012908 ACCACCTCCATCACCACTACC CATTCCAACCAGAGCCACC 136 58
β-actin NM_031144 CGTTGACATCCGTAAAGACCTC TAGGAGCCAGGGCAGTAATCT 110 58


对照 雷公藤甲素1 mg·kg−1 雷公藤甲素2 mg·kg−1
图 1 雷公藤甲素致急性肾损伤大鼠肾组织 HE 染色
Fig. 1 HE staining of renal tissue in rats with
triptolide-induced acute nephrotoxicity
素对肾小管的损伤呈明显的剂量依赖性（P＜0.01），
见表 2。
3.2 雷公藤甲素对大鼠肾功能的影响
与对照组比较，ip 雷公藤甲素 1、2 mg/kg 后，
血中 Scr 与 BUN 显著升高（P＜0.01），且呈明显的
剂量依赖性。见表 2。
3.3 雷公藤甲素对大鼠肾组织细胞凋亡的影响
对照组可见少量的凋亡的肾小管上皮细胞，大
鼠 ip 雷公藤甲素 1、2 mg/kg 后，肾小管上皮细胞
凋亡数量明显增加，与对照组相比，AI 值显著升高，
且呈明显的剂量依赖性（P＜0.01）。见图 2 和表 2。
另外，各组均未见肾小球发生细胞凋亡。
3.4 雷公藤甲素对肾小管上皮细胞 Bcl-2 家族蛋白
表达的影响
对照组 Bcl-2 蛋白在肾小管上皮细胞中有中等
强度的表达，而在 ip 雷公藤甲素 1、2 mg/kg 后，
肾小管 Bcl-2 蛋白表达未见明显改变，见图 3。计算
机图像分析软件检测显示，各组间阳性细胞率无明
显差别（P＞0.05，表 3），提示 ip 雷公藤甲素后，
肾小管上皮细胞中 Bcl-2 蛋白表达量无明显变化。
与之不同的是，对照组促凋亡蛋白 Bax、Bid 与 Bad
的表达强度较弱；而在 ip 雷公藤甲素 1、2 mg/kg
表 2 雷公藤甲素对大鼠肾组织结构与肾功能的影响 ( 01=± n , sx )
Table 2 Effects of triptolide on renal tissue structure and function in rats ( 01=± n , sx )
组 别 剂量/(mg·kg−1) ATN score Scr/(μmol·L−1) BUN/(mmol·L−1) AI/%
对照 － 0 20.16±1.46 6.15±0.50 10.05±0.84
雷公藤甲素 1 1.60±0.55▲▲ 34.70±3.16▲▲ 7.98±0.06▲▲ 48.28±4.95▲▲
2 2.80±0.84** 54.70±3.16** 10.09±0.43** 73.73±4.14**
与对照组比较：▲▲P＜0.01；与雷公藤甲素 1 mg·kg−1组比较：**P＜0.01
▲▲P<0.01 vs control group; **P<0.01 vs triptolide 1 mg·kg−1 group

对照 雷公藤甲素 1 mg·kg−1 雷公藤甲素 2 mg·kg−1
图 2 TUNEL 检测雷公藤甲素对肾小管上皮
细胞凋亡的影响
Fig. 2 Effects of triptolide on renal tubular apoptosis
by TUNEL
后，肾小管上皮细胞中 Bax、Bid、Bad 蛋白表达明
显增强（图 3），相应的阳性细胞率以明显的剂量依
赖方式升高（P＜0.01，表 3）。此外，ip 雷公藤甲
素后，Bax 与 Bcl-2 蛋白表达量的比值也以明显的
剂量依赖方式呈上升趋势（P＜0.01）：在对照组中，
Bax/Bcl-2值只有0.38±0.02，而雷公藤甲素1、2 mg/kg
组分别升至 0.95±0.04、1.70±0.11。
3.5 雷公藤甲素对肾小管上皮细胞 Fas 和 FasL 蛋
白表达的影响
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对照组 雷公藤甲素 1 mg·kg−1 雷公藤甲素 2 mg·kg−1 对照组 雷公藤甲素 1 mg·kg−1 雷公藤甲素 2 mg·kg−1
图 3 雷公藤甲素对肾小管上皮细胞 Bcl-2 家族蛋白表达的影响
Fig. 3 Effect of triptolide on expression of Bcl-2 family proteins in renal tissue
表 3 雷公藤甲素诱导的肾损伤大鼠肾组织凋亡相关蛋白表达半定量结果 ( 01=± n , sx )
Table 3 Positive rates of apoptosis-related proteins in renal tissue of triptolide-induced renal injury rats ( 01=± n , sx )
阳性细胞率/%
组 别
剂量/
(mg·kg−1) Bcl-2 Bax Bid Bad Fas FasL
对照 － 28.42±0.54 10.80±0.46 9.41±0.55 11.32±0.46 9.78±0.53 7.84±0.58
1 28.54±1.23 27.01±0.96▲▲ 23.47±1.75▲▲ 30.51±1.30▲▲ 23.34±1.38▲▲ 25.96±0.89▲▲ 雷公藤甲素
2 28.69±1.27 48.56±2.18** 31.72±1.84** 43.58±2.08** 34.06±1.10** 41.80±1.11**
对照组比较：▲▲P＜0.01；与雷公藤甲素 1 mg·kg−1 组比较：**P＜0.01
▲▲P<0.01 vs control group; **P<0.01 vs triptolide 1 mg·kg−1 group
与 Bcl-2 家族中的促凋亡蛋白情况相似，Fas
与 FasL 蛋白在对照组大鼠肾小管上皮细胞中也有
少量表达（图 4）；而在 ip 雷公藤甲素 1、2 mg/kg


对照组 雷公藤甲素 1 mg·kg−1 雷公藤甲素 2 mg·kg−1
图 4 雷公藤甲素对肾小管上皮细胞 Fas、FasL
蛋白表达的影响
Fig. 4 Effect of triptolide on expression of Fas and FasL
proteins in renal tubular epithelial cells
后，Fas 与 FasL 蛋白表达明显增强（图 4），且呈明
显的剂量依赖性，Fas的阳性细胞率分别增加约 1.4、
2.5 倍，FasL 的阳性细胞率分别增加约 2.3、4.3 倍
（P＜0.01，表 3）。
3.6 雷公藤甲素对肾脏中 bcl-2、bax、bid、bad、
fas、fasL mRNA 表达的影响
实时 PCR 检测显示，ip 雷公藤甲素后，大鼠肾
脏中 bax、bid、bad、fas、fasL mRNA 的表达量明
显升高，且呈显著的剂量依赖性（P＜0.01）,结果
见表 4；各组大鼠肾脏内 bcl-2 mRNA 的表达量无明
显差别（P＞0.05）。然而 bax/bcl-2 值却以剂量依赖方
式明显升高（P＜0.01）：在对照组，该值仅为 1.02±
0.10，而雷公藤甲素 1、2 mg/kg 组中该值分别高达
2.70±0.85、3.80±0.82。
表 4 雷公藤甲素对肾脏中 bcl-2、bax、bid、bad、fas、fasL mRNA 表达的影响 ( 01=± n , sx )
Table 4 Effect of triptolide on mRNA expression of bcl-2, bax, bid, bad, fas, and fasL ( 01=± n , sx )
组 别 剂量/(mg·kg−1) bcl-2 bax bid bad fas fasL
对照 － 1.02±0.37 1.02±0.26 1.01±0.17 1.04±0.35 1.01±0.14 1.02±0.18
1 1.00±0.30 2.55±0.13▲▲ 2.44±0.09▲▲ 2.64±0.17▲▲ 2.49±0.20▲▲ 2.57±0.18▲▲雷公藤甲素
2 1.01±0.26 3.71±0.19** 3.32±0.40** 3.61±0.23** 4.29±0.50** 3.65±0.19**
与对照组比较：▲▲P＜0.05；与雷公藤甲素 1 mg·kg−1组比较：**P＜0.01
▲▲P<0.05 vs control group; **P<0.01 vs triptolide 1 mg·kg−1 group
Bid


Bad

Bax Bcl-2

FasL

Fas
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4 讨论
在生理状态下，细胞凋亡对促进机体发育、维
持机体内环境稳定起着十分重要的作用。然而病理
性细胞凋亡或过度细胞凋亡却对机体造成严重损
害。尽管已有研究证实在许多肾脏疾病中都可见到
大量肾小管上皮细胞凋亡，但细胞凋亡在雷公藤甲
素急性肾毒性中的意义还不明确。在本研究中，通
过 TUNEL 染色检查发现，与对照组大鼠相比，ip
雷公藤甲素后，大鼠肾脏内可见大量肾小管上皮细
胞凋亡，且 AI 随剂量增大而升高，并与肾功能变
化密切相关。因此，肾小管上皮细胞凋亡是雷公藤
甲素所致大鼠急性肾损伤时重要的组织学基础之一。
Bcl-2 蛋白是 Bcl-2 家族中最重要的抗凋亡蛋
白，它通过结合促凋亡蛋白 Bax，抑制其活性并阻
止线粒体膜透化作用的发生以及细胞色素 C 的释
放。在本研究中，尽管各组 Bcl-2 蛋白及其调控基
因的表达量并无明显差异，但 ip 雷公藤甲素后，Bax
与 Bcl-2 蛋白表达量的比值却明显上升，提示 ip 雷
公藤甲素后，肾小管上皮细胞内会有更多游离的
Bax 蛋白存在，这将有利于其发挥促凋亡活性，以
触发细胞凋亡的发生。因此，Bax 与 Bcl-2 的比值
决定着细胞的命运。
Bax 是 Bcl-2 家族中最重要的促凋亡“效应分
子”，其能直接诱发线粒体外膜的透化作用以及细胞
色素 C 的释放，但此前 Bax 必须先被激活才能发挥
其促凋亡活性。研究表明，Bid 就是 Bax 重要的激
活剂，因此被称为直接激活剂，而 Bid 激活 Bax 的
这一过程常常被称为效应分子的“hit and run”活化
过程[16-17]。如前所述，ip 雷公藤甲素后，肾小管上
皮细胞内有更多游离的 Bax 蛋白存在，这就需要更
多 Bid 分子的参与以确保 Bax 的活化。在该实验中
发现，与对照组相比，ip 雷公藤甲素后，大鼠肾脏
中 Bid 蛋白及其调控基因的表达量明显增加，这就
意味着 Bid 的表达量能够满足 Bax 分子激活所需，
从而保证细胞凋亡的发生。
与 Bax 相似，Bid 的活性也会受到抗凋亡蛋白
的抑制。Bcl-2 家族中的另一部分成员，如 Bad 蛋
白等，尽管其不能像 Bid 那样直接激活 Bax，但其
与抗凋亡蛋白之间存在很强的亲和力，因此其能竞
争性地与抗凋亡蛋白结合，从而从抗凋亡蛋白中替
换出被其结合的 Bid 分子，使得 Bid 发挥其生物学
效应，以确保凋亡的发生[18-20]。本研究发现，与对
照组相比，ip 雷公藤甲素后，肾组织中 Bad 表达量
明显增加，提示有足够的 Bad 能够替换出足够的
Bid，以确保 Bax 的活化以及凋亡的发生。综上所
述，Bcl-2 家族在雷公藤甲素诱导的肾小管上皮细胞
凋亡的过程中起重要作用。
Fas 蛋白是存在于细胞表面、相对分子质量为
45 000 的一种膜受体蛋白（I 型膜蛋白），FasL 是相
对分子质量约为 40 000 的 II 型膜蛋白，两者均属于
肿瘤坏死因子（TNF）受体家族成员。Fas/FasL 被
认为是与细胞凋亡密切相关的基因，Fas（CD95）
与 Fas 配体结合可以诱导 Fas 阳性细胞凋亡[21-23]。
研究表明，在顺铂毒性、梗阻性肾病和移植肾急性
排斥反应中，均可见 Fas/FasL 表达上调介导的肾小
管上皮细胞凋亡。肾小管 Fas 与 FasL 表达均增强，
相邻细胞相互作用诱发凋亡，即所谓“兄弟相杀
（fratricide）效应”，在发病机制中有重要的意义。
在本研究中发现，ip 雷公藤甲素后，大鼠肾组织中
Fas 与 FasL 的表达量明显增加，因此表明雷公藤甲
素通过激活Fas/FasL介导的细胞凋亡途径诱发了肾
小管上皮细胞的凋亡。
总之，单次大剂量 ip 雷公藤甲素会在短时间
（48 h）内造成严重的肾损害，肾小管上皮细胞凋亡
是雷公藤甲素所致大鼠急性肾损伤的重要组织学基
础之一，而 Bcl-2 家族与 Fas/FasL 在雷公藤甲素诱
导的肾小管上皮细胞凋亡中发挥了重要作用。对雷
公藤毒性机制的研究将有助于预防与治疗雷公藤对
人体各器官所产生的损伤，从而增加其用药安全性；
有助于更科学、合理地使用这种疗效显著的传统中
草药。
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