全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 15 期 2013 年 8 月

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中药化学成分透血脑屏障机制及促透方法研究进展
金露薇，魏元锋*，高 缘
中国药科大学中药学院，江苏 南京 211198
摘 要：血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是机体参与固有免疫的内部屏障之一，但同时也是药物治疗中枢神经系统（central
nervous system，CNS）疾病的主要制约因素。具 CNS 疾病治疗作用的中药中所含化学成分只有少数能透过 BBB 从而发挥
治疗作用，而绝大部分中药化学成分则无法进入以脑为主的 CNS。BBB 的存在大大制约了中药在 CNS 疾病治疗领域中的应
用，因此，中药透 BBB 的作用机制及促透方法的研究，对于进一步提高中药对 CNS 疾病的治疗作用，扩展中药的应用范围
等具有重要意义。结合国内外文献报道，综述了中药透 BBB 的作用机制及促透机制、促透方法的研究新进展。
关键词：血脑屏障；中药；渗透机制；促透方法；中枢神经系统
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)15 - 2183 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.15.027
Research progress in penetration mechanism of chemical constituents in Chinese
materia medica into blood-brain barrier and penetration enhancing methods
JIN Lu-wei, WEI Yuan-feng, GAO Yuan
Institute of Traditional Chinese Medicine, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China
Key words: blood-brain barrier; Chinese materia medica; penetration mechanism; penetration enhancing methods; central nervous
system

中药在治疗中枢神经系统（central nervous
system，CNS）疾病方面有其独特的优势，如标本
兼治、副作用小等。某些中药中所含的复杂化学成
分可进入以脑为主的 CNS，发挥治疗作用。血脑屏
障（blood-brain barrier，BBB）是哺乳动物 CNS 特
有的防御机构，脑组织内的脑微血管内皮细胞
（brain microvascular endothelial cells，BMEC）紧密
相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几
乎均为星形胶质细胞（astrocyte，AC）包围，这种
特殊结构形成了保护大脑的生理屏障[1]，该生理屏
障在阻挡病原微生物及毒性产物、异物颗粒包括染
料颗粒等从血流进脑组织和脑脊液内，以保护 CNS
免受损害的同时，也阻碍了中药中大部分化学成分
进入 CNS，或使得进入 CNS 的药物浓度甚低，从
而严重影响了中药疗效的发挥。本文综合分析了中
药中不同种类化学成分透过 BBB 的机制以及目前
对 BBB 的促透机制及促透手段，以期为进一步提
高中药对 CNS 疾病的治疗作用及治疗 CNS 类疾病
中药的进一步开发提供研究思路。
1 中药透过 BBB 的机制研究
药物成分透过 BBB 主要有 4 条途径：1）水溶
性小分子直接经细胞间隙扩散；2）脂溶性分子的跨
膜扩散；3）特异受体介导的胞饮作用；4）特异载
体通道和酶系统的激活[2]。中药所含化学成分复杂，
目前能透过 BBB 的主要为极性或脂溶性小分子物
质。不同化学成分透过 BBB 的途径不同，同一化
学成分亦有可能通过一种或多种途径透过 BBB。
1.1 中药中极性小分子透 BBB 的机制
洋川芎内酯 I（senkyunolide I）为川芎中主要入
脑成分[3]，该成分水溶性好，相对分子质量较小，
可直接通过细胞间隙扩散，快速入脑[4]；天麻是中
医治疗头痛的常用中药，其主要化学成分天麻素
（gastrodin）是由天麻苷元与一分子葡萄糖构成，苷
元部分结构简单，相对分子质量小，可视为葡萄糖

收稿日期：2013-03-28
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81202988）
作者简介：金露薇（1989—），女，浙江杭州人，硕士在读，研究方向为中药新型给药系统。Tel: 15895957410 E-mail: VV19890903@163.com
*通信作者 魏元锋 Tel: 15251756256 E-mail:weiyuanfengyuer@yeah.net
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的取代基，该物质可通过 BMEC 上特异性的葡萄糖
载体转运至脑内[5]；清开灵有效组分中的小分子极
性化合物如栀子苷、牛胆酸、猪去氧胆酸、去氧胆
酸等，均能透过 BBB，其透过率从高到低依次为栀
子苷、牛胆酸、猪去氧胆酸和去氧胆酸，其透过机
制有待于进一步研究[6]。
1.2 中药中脂溶性小分子透 BBB 的机制
挥发油为中药中所含的一大类脂溶性小分子
物质，芳香开窍类中药多以挥发油为主要药效部
位，该类物质不仅能通过跨膜扩散等途径自由通过
BBB 发挥药效，而且可以改变 BBB 的结构以促进
BBB 的开放。石菖蒲具有芳香开窍、醒脑益智的功
效，其主要有效部位石菖蒲挥发油经 ig 给予大鼠
后，发现有 2 个主要成分 β-细辛醚、α-细辛醚能进
入脑组织[7]，用电镜观察大鼠大脑皮层 BBB 的超微
结构在给药前后的变化，给予石菖蒲后 BBB 超微
结构发生改变，内皮细胞壁变薄，局部有缺损，基
膜外 AC 及其足板出现水肿，结构模糊，表明石菖
蒲可以影响大鼠 BBB 的超微结构，使内皮细胞之
间的紧密连接松弛，增加 BBB 的通透性[8]。香兰素
（vanillin）是天麻的有效成分之一，为脂溶性小分
子物质，iv 后能迅速通过正常大鼠和脑缺血再灌注
模型大鼠的 BBB 进入脑组织，且药物浓度较快到
达高峰，香兰素可能直接经细胞间隙扩散或经特异
受体介导的吞饮作用入脑[9]。马钱子碱在医学上作
为 CNS 的兴奋剂使用，小鼠 iv 及 ig 马钱子碱后，
可穿透 BBB 从而对 CNS 产生作用，可能与该物质
具有较高的脂溶性有关[10]。
1.3 中药中其他能透过 BBB 的物质及透过机制研究
麝香的主要有效成分麝香酮（muscone）为大
环酮类化合物。大鼠尾静脉给药后，麝香酮能迅速
通过 BBB 进入脑组织中，且药物浓度很快达到峰
值，与其他主要脏器相比麝香酮在脑组织中蓄积时
间长、衰减慢，可能与麝香酮的脂溶性及脑中富含
脂质等有关[11]。黄酮类成分透 BBB 的报道较少，
目前已有报道的如槲皮素对 BBB 的透过率达到
65.54%[12]；洋葱黄酮类提取物对 BBB 的透过率为
60.58%[13]，其透 BBB 机制仍有待进一步研究。皂
苷类成分如人参皂苷是人参的主要活性成分，实验
证实大鼠 ig 人参皂苷 Rg1 1 h 后即可在皮层、海马
和纹状体检测到人参皂苷 Rg1 原型成分，可见其原
型成分可以通过 BBB 发挥其中枢营养作用和其他
中枢效应[14]。
2 促透机制研究进展
已有的研究报道表明，直接或间接地调节与
BBB 通透性相关的内源性生化因子，是增加 BBB
通透性的主要机制。
2.1 P-糖蛋白（P-gp）
BBB 上的 P-gp 是在 BBB 上起外排作用的一种
蛋白，是化学电荷屏障的重要组成部分，被认为是
导致临床上小分子药物无法进入脑内的最主要原
因。药物在进入细胞后，其中一部分与 P-gp 形成可
逆性结合。ATP 与 P-gp 的核苷酸结合位点结合进而
发生反复和快速的磷酸化和去磷酸化，因此，P-gp
依赖 ATP 水解释放的能量将部分扩散入脑的药物
泵回血液，限制许多亲脂性药物入脑[15-16]。应用
P-gp 抑制剂可以抑制 P-gp 的转运功能从而实现促
透效果，抑制剂发挥作用的主要机制包括：抑制底
物与 P-gp 结合位点结合，包括竞争性抑制和非竞争
性抑制；抑制 ATP 水解；抑制 P-gp 的转录与翻译
过程；将 P-gp 从细胞膜中移除[17]。许多中药单体
如五味子乙素[18]、姜黄素[19]、没药甾酮[20]等对 P-gp
有显著的抑制作用。
2.2 5-羟色胺（5-HT）
脑微血管中 5-HT 量增加，直接与 BMEC 膜上
的受体结合，引起内皮细胞强烈收缩，使内皮细胞
间的紧密连接开放；5-HT 通过活化其受体，刺激血
管内皮细胞吞饮囊泡及跨膜转运活动增强，从而引
起 BBB 开放[21]。已有实验证明石菖蒲[22]、冰片[23]
能够增加小鼠大脑内 5-HT 的量，短暂性增加 BBB
的通透能力。
2.3 一氧化氮（NO）
内源性 NO 参与 BBB 通透性的调节，实验研
究发现，NO 直接或通过影响 BBB 内皮细胞 Na+、
K+形成的高极化激活电流，并增加其胞饮作用，从
而调节离子、营养物质和其他分子的跨 BBB 转运，
证实NO可调节生理条件下BMEC的通透性，另外，
NO 亦可以通过血管平滑肌的作用来调节血流、血
压，并对血管内皮细胞产生作用而影响 BBB 等微
血管的通透性[24]。如酸枣仁汤[25]、冰片[26]等可能通
过促进 BMEC 合成并释放 NO，使血管扩张，血液
流速加快，BBB 通透性增大，从而发挥对 CNS 的
治疗作用。
2.4 其他
影响 BBB 开放的因素有很多，包括生理因素、
病理因素和某些药物的作用等。内皮素（ET）是体
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内最强的缩血管物质，脑组织 ET 水平的增加可导
致 BBB 通透性增加[27]；组胺（HA）是为数不多的
能引起 BBB 开放的中枢神经系统神经递质之一，
目前在软膜血管和培养的内皮上证明 HA 引起的
脑血管通透性的增加是受 H2 受体和细胞内 Ca2+所
调节，而其降低受 H1 受体与环磷酸腺苷（cAMP）
调节[28]。
3 促透方法研究进展
目前有多种方法能够可逆性开放 BBB，使药物
透过率增加。根据中药中化学成分种类和性质的不
同，可采取不同的方法开启 BBB，以提高药物疗效，
同时也可根据某些开启 BBB 的机制来开发新的复
方制剂。
3.1 通过制剂方法促透
3.1.1 纳米粒（nanoparticle，NP） NP 是以高聚物
为膜材，将液体或固体药物包裹成直径为纳米级的
小球，其作为靶向制剂的载体载药入脑是近年来重
要的研究热点，已部分应用于治疗脑部肿瘤[29]。载
药纳米粒透过 BBB 的可能机制：1）BMEC 可通过
胞吞作用携带纳米粒，使药物扩散入脑；2）吸附于
脑毛细血管壁，延长药物在毛细血管壁的滞留时间
并提高血管内外药物的浓度梯度，从而通过被动扩
散促进药物通过血管内皮进入脑内；3）纳米粒表面
活性剂聚山梨酯 80 能够抑制高效外排泵的作用，尤
其是抑制 P-gp 的外排作用，从而延长药物作用时间；
4）使 BBB 的紧密连接开放，从而使药物入脑；5）
通过跨膜方式透过 BBB 并释放药物入脑；6）纳米
粒表面活性物质可提高 BMEC 膜脂质的溶解度，使
膜流动性增加，提高 BBB 对药物的通透性[30]。如以
姜黄素为模型药物制备的固体脂质纳米粒，与相应
的普通制剂比较，能显著提高脑内的药物浓度，同
时提高了药物的稳定性[31]。另有研究表明，NP 可将
葛根素导入脑组织内，葛根素脂质体对葛根素的相
对生物利用度为 168.2%，说明葛根素制成脂质体后，
由于脂质体的作用促进了葛根素对生物膜的转运，
从而改善了葛根素的口服吸收性[32]。
3.1.2 脂质体（liposome） 脂质体具有很高的亲
脂性，可通过被动转运、与 BMEC 膜发生膜融合或
通过内吞途径转运至脑实质[33]。如灯盏花素以脂质
体包合，大鼠 iv 给药后，与市售普通注射液相比，
脂质体脑细胞外液中的药物浓度显著提高[34]；又如
将三氧化二砷制成脂质体后，对 BBB 的透过性明
显优于单纯砷剂[35]。
3.1.3 微乳（microemulsion） 微乳可增加难溶性
药物的溶解度，促进药物的吸收，提高药物的生物
利用度，靶向释药。如将聚氧乙烯蓖麻油和陈皮油
微乳化后，其 BBB 通透性明显增加，且陈皮油微
乳使脑组织中依文思蓝高浓度持续的时间延长，这
可能是由于结合了挥发油开窍作用和微乳载体的
特点[36]。尽管微乳具有一定的开放 BBB 作用，但
靶向性有限，如果能够通过一定的物理化学修饰，
使其选择性作用于 BMEC，将对其脑靶向研究有重
要意义。
3.2 通过特殊给药途径促透
3.2.1 鼻腔给药 由于鼻黏膜在解剖生理上与脑
部存在着独特的联系，因此有望在脑内递药领域有
所突破。药物经鼻吸收后通过鼻腔嗅上皮的双极嗅
细胞沿嗅神经入脑，发挥中枢治疗作用。鼻腔给药
可以提高药物在脑内的浓度，达到靶向给药的目
的，具有生物利用度高、吸收迅速、起效快、无损
伤性、使用方便等特点，已成为制剂领域研究的热
点之一[37]。实验证实，白芷鼻黏膜给药达峰时间快，
进入脑组织时间快，且脑组织中欧前胡素和异欧前
胡素量较高，为白芷鼻腔给药治疗偏头痛提供了科
学依据[38]。黄芩磷脂复合物经鼻腔给药后，黄芩苷
可由“鼻-脑”通路实现药物的脑靶向分布[39]。另
有报道栀子苷鼻腔给药的生物利用度接近 50%，并
且由于鼻腔与脑部的独特联系，可实现鼻-脑直接传
递给药，加上剂型的适当修饰如制备 NP 及脂质体，
从而发挥鼻腔给药脑靶向治疗作用[40]。
3.2.2 经内耳给药 内耳的外淋巴液通过耳蜗小
管和脑脊液相连，圆窗膜是中耳和内耳的重要界
面，药物及 1 μm 微球均能通过。临床上采用的鼓
室给药方法，可避开血-外淋巴屏障将药物直接穿过
圆窗膜送达内耳，从而进入内耳外淋巴液[41]。如将
丹酚酸 B、丹参酮 IIA 和三七总皂苷制成固体脂质
NP 后鼓室注射给药，与 iv 比较，鼓室注射药物在
脑脊液的局部生物利用度显著提高，提示经内耳途
径给药有望成为一种新的脑靶向方法，值得进一步
研究[42]。
3.3 通过化学修饰方法促透
3.3.1 结构修饰 基于药物透 BBB 机制与药物分
子结构之间的关系，主要可从 3 个方面对药物分子
进行结构修饰，以改善 BBB 通透性：1）对于相对
分子质量较小的化合物，可以通过改变化合物的理
化性质，如增加亲脂性、降低相对分子质量、替换
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羧酸基团、改变可旋转化学键的数量及减少 P-gp
外排等方式进行药物结构修饰，增加被动转运，从
而提高脑通透性；2）将药物修饰成与内源性化合
物相似的结构，使之可以与载体转运系统相结合，
从而透过 BBB；3）修饰成受体可携带的药物，通
过受体转运系统穿越 BBB[43]。
3.3.2 制成前体药物（prodrug） 前药是药物分子
生物可逆的衍生物，其在体内经酶和（或）化学转
化释放出有活性的母体。药物这一过程可以用于改
善口服吸收，提高药物脂溶性，增加药物的生物利
用度，加强靶向性[44]。如银杏内酯 B 前药脂水分配
系数明显高于银杏内酯 B，证明前药具有更高的脂
溶性，推测其应有良好的 BBB 通透性[45]。
以上 2 种化学修饰手段可用于中药中提取的单
体化合物，若以多组分体系的中药提取物作为用药
部位，以上 2 种方法并不适用。
3.3.3 其他方法 有研究表明，采用亲水性壳聚糖
衍生物表面修饰微乳，增加微乳表面的亲水性，以
抑制巨噬细胞的吞噬作用，可提高微乳的脑靶向性，
载药微乳稳定性提高，且可降低微乳中表面活性剂
的用量（20%以上），从而降低不良反应发生率[46]。
3.4 通过配伍促透
中药通过配伍以实现相关化学成分的靶向性
已越来越被人们所认识，中药配伍后的脑靶向性是
其在脑源性疾病的治疗中显示出明显优势的重要
因素之一。因此，在中药复方配伍理论的指导下，
开展中药有效组分配伍应用的研究，有效地开启
BBB 以提高药物进入脑组织的能力，可为解决 CNS
疾病治疗药物开发的瓶颈问题提供新的思路。
3.4.1 通过配伍冰片 作为常用中药，冰片是一种
能有效促进药物透过 BBB 的辅助剂，研究表明，
冰片可使大鼠BBB的超微结构发生可逆性改变[47]，
大鼠服冰片后下丘脑内 HA 和 5-HT 量显著增高，
说明冰片可通过升高大鼠下丘脑 HA 和 5-HT 的量，
介导 BBB 开放[48]。砷剂为水溶性药物，且相对分
子质量较大，因此不易透过 BBB，大鼠 ig 10%冰片
石蜡油液及股动脉注射亚砷酸后，其血液和脑组织
匀浆中砷的浓度明显高于对照组[49]。麝香、冰片是
安宫牛黄丸中芳香开窍的主要成分，在古代两者常
配伍应用于中风神昏的治疗，研究表明，麝香配伍
冰片可以在 BMEC、基底膜和 AC 足突 3 个层面上
分别起作用，从而减轻缺血再灌注后 BBB 损伤及
脑水肿，改善缺血再灌注后神经功能障碍，且 2 味
药配伍应用优于单药[50]。
3.4.2 通过配伍挥发油 石菖蒲中含有大量挥发
油，大鼠 ig 对羟基红花黄色素 A（HSYA）混悬液
后，分别配伍冰片及石菖蒲的挥发油提取液，HPLC
测定大鼠血浆及脑组织内 HSYA 浓度，结果表明冰
片及石菖蒲均对 BBB 有开启作用，且石菖蒲可影
响 HSYA 在大鼠体内的分布[51]；石菖蒲提取液可有
效促进葛根素、川芎嗪透过 BBB，增加 BBB 的通
透性，比目前研究较多的冰片开启 BBB 的作用更
显著，该研究还指出，石菖蒲可抑制 P-gp 活性，减
弱 P-gp 对药物的外排作用，使药物在脑内蓄积量增
加，药物生物活性增强，这是其增加 BBB 通透性
的作用机制之一[52]。芳香类药物川芎可使舒郁健脑
方活性成分酸枣仁皂苷 A 透过 BBB，提高脑组织
中的量，增强该复方宁心安神的功效[53]。冠心 II
号复方中使药降香能提高君药丹参中丹参素吸收
入血的程度，使丹参素向肝、脑中转移，为阐明“君-
使”对药“丹参-降香”的相使作用提供了依据[54]。
3.5 其他促透方法
有研究表明，经远端静脉输注甘露醇可以暂时
开放 BBB，甘露醇注射后 5～10 min 起效，30 min
左右消失，甘露醇只是使血管内皮细胞皱缩而不造
成其不可逆损伤[55]。另外，采用低频超声体外照射
诱导微泡造影剂破坏开放 BBB 的方法，可以实现
BBB 的靶向开放，且不需打开颅骨，实现无创，为
CNS 疾病的治疗开辟新的研究途径[56]。
4 结语与展望
BBB是保护以脑为主的CNS的主要生理屏障，
但同时 BBB 的存在也限制了中药及其复方在 CNS
疾病治疗领域的应用，综合运用各种手段以提高中
药对 BBB 的通透性，是提高中药治疗包括脑部疾
病在内的 CNS 疾病的重要手段。目前，有多种促
药物透过 BBB 手段，其中，通过配伍促透为中药
的一大特色，已被古人应用于临床，而其他手段，
如制剂、化学修饰等多处于实验探索阶段。进一步
完善这些促透手段，使其逐步成熟并最终应用于临
床，以更好地发挥中医药对脑肿瘤、脑卒中和神经
退化失调等 CNS 疾病的治疗作用，是广大医药工
作者未来研究的一个重要方向。
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