全 文 ：触面积增大,而且, 溶质从颗粒内部扩散至流体的传质路径
变短,从而更加有利于传质的进行。减小样品填装密度的方
法主要有预先在样品拌入一定量的无机盐、泥沙和碎玻璃等
颗粒状物质,以减小样品的填装密度而提高萃取效率。用于
拌入样品中的物质要求没有活性, 对被萃取物不产生干扰,
且对健康和环境没有危害。
6 结语
在采用 SFE 技术提取分离中药和天然产物时, 样品的
制备和预处理方法通过影响被萃取物在超临界流体中的溶
解性、样品颗粒和流体的接触面积、被萃取目标物存在形式
和溶质的扩散速度等而影响到萃取得率和萃取物的化学成
分,进而影响到萃取物的药效作用。随着科学技术的高速发
展和对 SFE 的样品制备和预处理方法研究的深入, 必将有
越来越多的新方法和新技术应用于 SFE 的样品制备和预处
理方法之中,这将有力推动 SFE 技术在提取分离中药和天
然产物中的应用,促进中药和天然产物产业发展和中药现代
化进程。
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中药来源过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在治疗糖尿病
方面的研究进展
邱龙新,洪燕萍, 张婷婷*
(龙岩学院生命科学学院,福建 龙岩 364000)
摘 要:过氧化物酶体增殖物激活受体 ( pero xisome pro lifer ator activat ed r ecepto rs, PPARs)是配体激活的转录因
子核受体超家族成员之一,其激动剂可以用于治疗糖尿病及其并发症。一些中药提取物具有 PPARs 激动剂活性,
已被证实可以治疗实验性糖尿病及其并发症。综述了在中药中发现的已被阐明结构的 PPARs 激动剂, 为其研究
开发及糖尿病治疗药物的设计提供参考。
关键词:中药; 过氧化物酶体增殖物激活受体;糖尿病
中图分类号: R282 71 文献标识码: A 文章编号: 0253-2670( 2010) 08-1394-05
1394 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 8期 2010 年 8 月
* 收稿日期: 2009- 11-05 基金项目:福建省自然科学基金项目( 2009J01180)作者简介:邱龙新( 1969 ) ,男,福建龙岩人,博士,副教授,主要从事生物活性物质和资源开发及代谢病研究。
T el: ( 0597) 2163339 E-mail: qlongxin@ tom. com
Advances in studies on treatment of diabetes mellitus by peroxisome proliferator
activated receptors agonists derived from Chinese herbal medicine
QIU Long-x in, HONG Yan- ping , ZHANG T ing- t ing
( Colleg e of L ife Sciences, L ongyan Univer sity, L ongyan 364000, China)
Key words: Chinese herbal medicine ( CHM ) ; pero xisome pr oliferator- act iv ated receptors ( PPARs) ;
diabetes mel litus ( DM )
糖尿病( diabetes mellitus, DM )是一种常见的内分泌紊
乱疾病,其特征表现为高血糖和尿糖。由于长期的高血糖使
糖尿病人常伴有全身的脏器组织损害, 且缓慢地恶化, 形成
大血管、微血管及神经病变等慢性并发症, 严重可危及生命。
糖尿病作为一种常见病, 以其发病率高、致残致死率高而被
列为人类疾病中的第三大杀手, 仅次于癌症和心脑血管病。
近年来糖尿病发病率逐年升高, 医疗费用昂贵,造成巨大的
社会负担和经济损失。从目前临床所用或即将应用的降糖
药物来看,各种化学药都有一定的局限性和不良反应, 如导
致低血糖、乳酸性酸中毒、长期使用引起并发症等。许多药
用植物具有良好的降血糖和防治糖尿病并发症作用, 其作用
机制是多方面的。因此,有关药用植物及其活性成分用于治
疗实验性糖尿病的研究甚为活跃。虽然许多中药的药理机
制还没有被阐明,但是越来越多的人选择使用中药来辅助治
疗糖尿病。通过食用中药预防、控制及治疗糖尿病与应用化
学药物相比,具有易于接受、易于坚持、费用低廉且不良反应
小的优点。尽管已有对过氧化物酶体增殖物激活受体( per-
oxisome proliferato r activ ated receptor s, PPARs)产生影响
的化学药品,如罗格列酮、依沙列酮及其光学异构体奈托列
酮开发或上市[1] ,但对 PPARs 产生作用的中药研究的报道
不多。本文依据对 PPARs 这一代谢性核受体的作用来开发
药用植物活性物质治疗糖尿病的研究进展进行综述。
1 PPARs与糖尿病及其并发症的关系
PPARs 是配体激活的转录因子核受体超家族成员之
一,目前已知有 3 种亚型: PPAR、PPAR/和 PPAR。它
们在脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症和血压调节中
起着关键作用, 因而近年来备受关注。越来越多的研究表
明, PPARs 与代谢综合征, 包括 2 型糖尿病、胰岛素抵抗、糖
耐量受损、肥胖、高脂血症、高血压病、动脉粥样硬化和蛋白
尿之间存在因果关系[2]。
PPAR是代谢综合征的一个重要调节因子 , 并且可能
成为代谢综合征及其心血管并发症的治疗靶点。PPAR活
化可以调节众多基因的转录,其已知的靶基因几乎与脂质代
谢的所有方面有关,包括脂肪酸摄取、结合、氧化, 脂蛋白装
配,脂质运输等[3]。如 -氧化和 -氧化途径中关键酶的转
录多由 PPAR直接调节, 其中包括酰基辅酶 A 氧化酶
( ACO)、肉碱棕榈酰转移酶 ( CPT-1)、线粒体羟甲基戊二
酸单酰辅酶 A 合成酶( mHMG-CoAS)和细胞色素 P4504A
酶等。PPAR的配体可以通过增加这些基因的表达明显激
活肝脏脂肪酸的氧化,相反, PPAR基因失活则导致肝脏大
量的脂质聚集, 引起严重的低血酮症、低血糖症、低体温, 并
增加血浆游离脂肪酸水平。这些证据清楚地表明 PPAR是
机体调控脂肪酸代谢的重要因子。另外, 研究发现 PPAR
与肥胖和胰岛素抵抗关系密切, 它可能参与胰岛素敏感性的
调节[ 4]。动物实验发现, 用 PPAR激动剂可以显著改善 2
型胰岛素抵抗状态。
PPAR在包括脂肪生成、脂质代谢、能量代谢、胰岛素
敏感、炎症、细胞生长和分化等过程中发挥了关键的调节作
用[ 5]。PPAR的调节物包括激动剂和拮抗剂, 有可能成为
治疗代谢综合征和延缓 2 型糖尿病发展的潜在治疗药物[ 6]。
PPAR也可能成为肥胖、高血压、动脉粥样硬化的新型治疗
靶点[ 7]。PPAR在脂肪组织中特别丰富, 对脂肪分化至关
重要, 因此与肥胖密切相关。同时许多与脂肪酸转运和代谢
有关的基因在转录水平都受 PPAR调节[3, 5] , 如脂肪细胞
脂肪酸结合蛋白( aP2 或 AFABP)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激
酶( PEPCK )、乙酰辅酶 A 合成酶( ACS)、脂肪酸转运蛋白
( FATP)、脂肪酸移位酶( CD36/ FAT )及脂蛋白脂酶 ( LPL )
等。除此之外, 由于 PPAR被激活后还能参与葡萄糖转运
的调节, 如刺激成熟脂肪细胞表达胰岛素敏感的葡萄糖转运
蛋白 4( G luT4) , 促进葡萄糖转运, 因此, PPAR活化可同时
降低血糖和血脂[ 8]。
虽然 PPAR/的发现已有多年, 但其生物学作用和医
学应用直到近几年才受到广泛的关注。现已发现 PPAR/
的作用涵盖众多的生理和病理学过程,包括生殖、肥大细胞
免疫、骨形成、皮肤和脑发育、创伤愈合、肿瘤发生等。与
PPAR 家族的另外两个亚型相似, 越来越多的证据显示
PPAR/可能也是调节代谢的关键因子, PPAR/的激动
剂也可能是治疗代谢综合征的有效药物[ 9]。
因为 3 种 PPARs 亚型在糖尿病及其并发症的发病中作
用不完全相同, 所以近年来的研究集中于开发一种全新的药
物, 使其或是具有更高的选择性, 或是具有两个或全部
PPARs 活化特性。这些新型药物的研制成功 , 将对糖尿病
及其并发症的治疗带来革命性的影响。
2 中药来源的 PPARs激动剂
临床上应用的贝特类降脂药物(如吉非贝齐、氯贝特、苯
扎贝特、萘酚平等)及实验用降脂药WY14643 都是 PPAR
的合成配体[10]。作为胰岛素增敏剂的噻唑烷二酮类
( TZD) ,如罗格列酮和匹格列酮是 PPAR的合成配体, 临床
上已用于治疗 2 型糖尿病[ 11]。在对 PPARs 的作用方面, 一
些植物提取物被相继报道具有 PPARs 激动剂作用, 但有关
1395中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 8期 2010 年 8 月
具体有效成分的报道仍不多,表 1 汇总了近年来已研究清楚
的从中药中提取的具 PPARs 激动剂作用的有效成分。
表 1 中草药来源的 PPARs激动剂
Table 1 PPARs Agonists derived from CHM
中 药 活性成分 文献
1. PPAR
Salacia oblong a 芒果苷( mangiferin) 12
绞 股 蓝 Gy nostemma
p entap hyllum
绞股蓝皂苷XLIX( gypenos ide XLIX) 13
2. PPAR
大豆 Glycine max 染料木黄酮( genistein) 14-15
卫矛 Euonymus alatus 山柰酚( kaempferol)、槲皮素( quercetin) 16
甘草 Glycyr rhiz a ur a-
lensis
甘草香豆素( glycycoumarin)、甘草宁 ( glycyrin )、de-
hydr oglyasperin C、dehydroglyasperin D
17-18
姜 Zingibe r of f ic inale 姜烯酚( 6-shogaol) 19
人参 Panax g inseng 20 ( S )-原人参萜三醇 ( ginsenoside 20 ( S )-proto-
panaxatriol)、人参皂苷Rb1、( ginsenos ide Rb1 )
20-21
茯苓 Poria cocos 茯苓酸( pachymic acid)、氢化去氢松苓酸( dehydrot-
rametenolic acid)
22
Cup aniopsis属 三萜类( triterpenes ) 23
三白草 Saururus chinensis 三白草呋喃A ( saurufuran A) 24
迷迭香 Rosmar inus of f-
icinalis 和鼠尾草 Sal-
via of f icinalis
鼠尾草酸( carnosic acid)、鼠尾草酚( carnosol) 25
黄连 Cop tis chinensis 小檗碱( berber ine) 26
3. PPAR和 PPAR
大豆 异黄酮( isoflavone) 27
黄芪 Astragalus mem-
branaceus
刺芒柄花素( formononetin)、鹰嘴豆芽素 A( b iochan-
in A)
28
法尼醇( farn esol)、香叶基香叶醇( geranylgeraniol) 29
石榴 Punica g ranatum 齐墩果酸( oleanolic acid) 30
印 度香 胶树 Commi-
phoramukul
commipheric acid、guggulipid 31
4. PPAR、PPAR和
PPAR/
金 钱 松 Pseud olar ix
kaempf e ri
土槿皮乙酸( pseudolaric acid B) 32
2. 1 黄酮类化合物: 在已经发现的具 PPARs 激动剂活性的
药用植物成分中, 对黄酮类化合物的研究较多。Mezei等[27]
研究证实大豆异黄酮可以显著改善 Zuker 糖尿病大鼠肝脏脂
质代谢,提高胰岛素敏感性,取得和贝特类及噻唑烷二酮类药
物相似的治疗效果;同时实验结果也证实大豆异黄酮可以提
高 PPAR和PPAR的转录活性。Fang等[ 16] 的研究结果提
示卫矛中的山柰酚,即 3, 4, 5, 7-四羟基黄酮具有抗糖尿病作
用,且此作用至少部分是归因于具有 PPAR激动剂活性。利
用 PPAR受体结合分析技术发现大豆染料木黄酮, 即 4, 5,
7-三羟基异黄酮具有 PPARs 激动剂活性, 而柚皮素 ( nar inge-
nin) ,即 4, 5, 7-三羟基黄酮的结构和染料木黄酮类似, 但不能
增强 PPAR的活性。Shen 等[ 28]研究发现从黄芪中提取的异
黄酮刺芒柄花素和鹰嘴豆芽素 A 具有 PPAR和 PPAR双
激动剂活性, 而且它们的活性高于染料木黄酮、毛蕊异黄酮
( calycosin)及大豆素 ( daidzein) , 说明黄酮类化合物的 PPARs
激动剂活性与其结构密切相关。L iang 等[ 33]分析了一系列黄
酮类化合物的 PPAR激动剂活性, 结果发现芹菜素( apige-
nin)、白杨素( chrysin)、山柰酚能够强烈地激活 PPAR,它们
激活报告基因荧光素酶达到最大活力一半时的 EC50分别为
5、10、10mol/ L。通过比较这些黄酮类化合物的结构, 推测C
环的 C2-C3 双键是黄酮类化合物激活 PPAR所必需的, 同时
PPAR的激活还依赖于羟基的数量和位置,如上述三种黄酮
类化合物 A环上第5 位和第 7 位及 B环上第4位的羟基是它
们激活 PPAR所必需的, 然而, B 环上第 3位的羟基则阻碍
对 PPAR激活作用,结构式见图 1。
从甘草中提取的 4 种异戊烯基黄酮类化合物甘草香豆
素、甘草宁、dehydrog lyasper in C 和 dehydrog lyasper in D 具
有较强的 PPAR配体结合能力[ 17]。虽然这 4 种化合物具
有相似的结构(图 2) , 但 dehydrog lyasper in C~ D的活性要
高于甘草香豆素和甘草宁。用含有这 4 种活性物质的甘草
醇提取物 16. 7%处理 KK-A y 糖尿病小鼠, 可以显著降低血
糖水平, 表明甘草醇提取物可以用于治疗糖尿病。Kuroda
等[ 18]则发现, C 芳香环上 C-6 位的异戊烯基和 C-2的羟基
是甘草醇提物中异黄烷、异黄酮或香豆素具有 PPAR配体
结合能力所必需的基团。同时他们证实用甘草宁处理 KK-
A y 糖尿病小鼠,可以显著降低其血糖水平。
以上这些研究说明一些植物黄酮类化合物具有防治实
验性糖尿病及其并发症的作用, 这些作用与它们具有
PPAR激动剂活性有关,而且 PPAR激动剂活性与它们的
化学结构有着重要的关系。
图 1 中药来源的部分黄酮类 PPARs 激动剂的化学结构式
Fig. 1 Chemical structures of some f lavonoid PPARs agonists derived from Chinese materia medica
1396 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 8期 2010 年 8 月
图 2 4种异戊烯基黄酮类 PPARs激动剂的化学结构式
Fig. 2 Chemical structures of four kinds of phenylated
flavonoid PPARs agonists
2. 2 萜类化合物及其衍生物: 萜类化合物是中药中一类比
较重要的化合物, 许多萜类化合物具有降血糖和血脂的功
效。茯苓酸和氢化去氢松苓酸是从茯苓的菌核中提取的羊
毛甾烷型的三萜酸化合物。研究发现, 茯苓酸可以直接结合
到 PPAR上; N IH 3T3 细胞中利用荧光素酶报告基因分析
系统地发现茯苓酸和氢化去氢松苓酸可以显著激活 PPAR
的转录活性, 这些结果说明茯苓酸和氢化去氢松苓酸是
PPAR的激动剂。同时, 在对 2 型糖尿病 db/ db 小鼠的实
验中,以 110 mg/ kg 的剂量处理 2 周后, 氢化去氢松苓酸被
发现能诱导脂肪转化和增强胰岛素敏感性, 降低血糖水平和
血浆胰岛素水平[22]。具有降低 Zuker 肥胖糖尿病大鼠血脂
水平的石榴花提取物及其活性成分齐墩果酸也具有 PPAR
激动剂活性, 但同样从石榴花中分离得到的熊果酸 ( ur solic
acid)则不具有 PPAR激动剂活性[30] ,齐墩果酸和熊果酸都
是三萜酸, 这说明三萜酸化合物的结构与与其是否具有
PPAR激动剂活性密切相关。Bousserouel 等[23] 分析了从
Cupanio p sis 属植物中分离得到的 10 种线性三萜类化合物
与 PPAR的 DNA 结合能力, 发现其中 5种具有较强结合能
力的三萜化合物都具有 PPAR配体的普遍特征:亲脂性、具
有多聚不饱和烃链, 在结构中含有呋喃环时结合能力更强,
在第 7 位和第 17 位的 2 个羧基则是具强结合能力所必需
的, 16几何形为( E)时比( Z)更具活性。目前, 中药来源的
三萜化合物种类繁多,从中筛选 PPARs 激动剂, 研究比较其
构效关系,从而获得高效低毒的 PPARs 激动剂将值得期待。
三白草科植物是一类传统的用于治疗炎症、肿瘤的药用
植物。从三白草分离到的 saurufur an A 是一种无环呋喃二
萜化合物,它也是 PPAR的激动剂, 利用荧光素酶报告基因
分析技术比较其与曲格列酮的激动剂活性, 其 EC50为 16. 7
mo l/ L ,而曲格列酮的为 14. 9 mol/ L , 表明 saurufuran A
具有可被开发应用于糖尿病治疗的前景[ 24] , 但目前尚有相
关的研究报道。
土槿皮乙酸( pseudo lar ic acid B)是一种二萜酸, 是目前
已报道的从药用植物中发现的唯一的 PPAR//全激动
剂。Jar adat 等[ 32]利用荧光素酶报告基因分析技术, 确定从
金钱松中提取的土槿皮乙酸在 H 4I IEC3 细胞中能够激活
PPAR的表达, 同时还发现在 CV-1 细胞中土槿皮乙酸对
PPAR和/也具有激活作用。目前, 土槿皮乙酸对糖尿
病治疗的研究还未见报道。
迷迭香和鼠尾草提取物具有降血糖作用,从二者中提取
的紫鼠尾草酚(鼠尾草酚, carno so l)和紫鼠尾草酸 (鼠尾草
酸, carnosic acid)是一类含苯二萜化合物。Rau 等[ 25]发现它
们对 PPAR 具 有 激 活 作用 , EC50 分 别 为 41. 2 和
19. 6 mo l/ L, 说明鼠尾草酚和鼠尾草酸可能通过激活
PPAR的作用机制在迷迭香和鼠尾草的降血糖作用中扮演
重要角色。
法尼醇和香叶基香叶醇是人们日常饮食中含有的类异
戊二烯醇类化合物,它们被证实具有 PPAR和 双激动剂
活性[29] , 法尼醇和香叶基香叶醇对 PPAR、激活的 EC50分
别为 5. 5、28 mo l/ L 和 62、60mol/ L ,这结果表明一定浓度
的类异戊二烯醇可能调节胰岛素耐受性和血脂水平, 但仍有
待证明。
2. 3 其他类化合物 :人参皂苷具有防治糖尿病的功效。其
中 20( S )-原人参萜三醇被报道具有和曲格列酮相似的
PPAR激动剂活性, 20( S )-原人参萜三醇处理 3T3-L1 脂肪
细胞后促进了 PPAR靶标基因 aP2、LPL、PEPCK 的表达,
同时也促进了 GluT4 的表达, 提示人参皂苷可能通过激活
PPAR而提高胰岛素敏感性来改善糖尿病症状[20]。另外,
人参皂苷 Rb1 也具有促进 3T 3-L1 脂肪细胞 PPAR 和
GluT4 表达水平的作用[21]。但是, 人参皂苷 Rg 3 和 Rh2 则
被报道具有抑制 PPAR活性的作用[ 34- 35]。因此, 不同人参
皂苷组分对 PPAR活性的作用还有待进一步确定。
绞股蓝皂苷 XLIX 是从胶股蓝提取出的一种苷类化合
物,被证实可以显著改善高血脂。利用荧光素酶报告系统分
析发现绞股蓝皂苷 XLIX 具有 PPAR激动剂活性, EC50为
10. 1 mo l/ L, 说明绞股蓝皂苷 XLIX 可能通过激活 PPAR
改善血脂水平[13]。
Salacia oblong a 提取物可以显著降低 Zuker 糖尿病大
鼠血糖水平, 改善餐后血脂水平和肝脂肪变性[ 12]。该提取
物和其主要成分芒果苷具有较强的 PPAR激动剂活性, 这
可能是其明显改善脂质代谢的原因。
Co rnick 等[ 31]发现,印度医学中长期应用的 guggul lipid
及其组成成分 commipheric acid 具有提高 ob/ ob 小鼠胰岛素
敏感性,降低血糖和血脂水平的活性。实验证明 guggul lipid
和 commipheric acid 具有 PPAR和 PPAR双激动剂活性,
其中, g uggul lipid激活 PPAR和的 EC50分别为 0. 82、2. 3
g/ mL; commipheric acid 激活 PPAR和 的 EC50分别为
0. 26、0. 3 g / mL。
Isa等[19]报道来源于生姜的 6-姜烯酚也是 PPAR的激
动剂。姜烯酚具有抗自由基活性的效果, 可以避免血液中的
自由基与低密度脂蛋白增多,降低高血脂症及心脏冠状动脉
硬化病人发生心肌梗死等突发性疾病的机率。但目前有关
姜烯酚治疗糖尿病的研究尚未有报道。
胭脂树橙( bix in)为类胡萝卜素即共轭多烯烃的加氧衍
生物,是类胡萝卜双羧酸的单甲基酯化物, 具有抗氧化和清
除自由基的功能。实验证明胭脂树橙能够上调 PPAR蛋白
的表达,具有 PPAR非特异配体的作用[ 36]。但其治疗糖尿
病的研究报道未见报道。
1397中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 8期 2010 年 8 月
3 结语
多数中药降血糖具有多组分、多途径、多靶点、多向性的
特点 ,这给活性成分及机制研究带来一定的困难。糖尿病及
其并发症重在预防, 即寻找既能降血糖, 又能防治糖尿病并
发症的药物是目前最理想的选择。所以, 药学工作者都在极
力筛选抗糖尿病中药及其活性成分。目前, 有关从药用植物
提取的有效成分对 PPARs 的激活作用的报道仍不多, 更多
的研究仍侧重于合成化学药物对 PPARs 的作用。因此, 进
一步开展药用植物有效成分对 PPARs 作用的研究, 将会发
现更多的治疗糖尿病的药物,并为糖尿病药物设计提供更多
的理论依据。
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1398 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 8期 2010 年 8 月