全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 8 期 2011 年 8 月

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逍遥散在肝损伤模型大鼠体内的药效学和药动学研究
张 宁 1，夏 珂 1，王业秋 1，陈 曦 2*，李秋红 1
1. 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040
2. 中国医学科学院 北京协和医学院药用植物研究所，北京 100193
摘 要：目的 研究逍遥散降酶的药效学、药动学过程，为合理用药提供参考。方法 大鼠 sc 含 40% CCl4的橄榄油溶液 2
mL/kg，每 2 天 1 次，首次给药 4 mL/kg，连续 12 d。以天冬氨酸转氨酶（AST）降低量为药效学指标，进行逍遥散的药效
学研究；通过 PKSolver 2.0 统计距分析求算相关药动学和药效学参数。结果 逍遥散的降酶时-效曲线具有显著的双峰特性，
其 td、t1/2（ED）、AUC、MRT 分别为 17.79 h、3.73 h、657.07 U·L−1·h、6.23 h。结论 逍遥散在肝损伤大鼠体内具有吸收快，
消除慢，作用维持时间较长的特点。
关键词：逍遥散；药效学；药动学；肝损伤；药理效应法
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)08 - 1576 - 04
Pharmacodynamic and pharmacokinetic study on reducing enzyme by Xiaoyao
Powder used for liver-injured rats in vivo
ZHANG Ning1, XIA Ke1, WANG Ye-qiu1, CHEN Xi2, LI Qiu-hong1
1. Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China
2. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing
100193, China
Abstract: Objective To carry out the pharmacodynamic and pharmacokinetic study on the reducing enzyme of Xiaoyao Powder and
provide reference for the rational using drug. Methods The liver-injured rat model was developed by sc injection of 2 mL/kg olive
oil solution with 40% CCl4 every two days for 12 d by frist administration of 4 mL/kg. With the decrease in aspartate amino
transferase (AST) as the parameter, the pharmacodynamics of Xiaoyao Powder was studied. The apparent parameters of
pharmacodynamics and pharmacokinetics were estimated based on the time-effect curve by PKSolver 2.0. Results The time-effect
curve of reducing enzyme by Xiaoyao Powder was characterized by double peaks and could be described by statistical moment. The
main pharmacodynamic parameters were as follows: td = 17.79 h, t1/2 (ED) = 3.73 h, AUC = 657.07 U·L−1·h, MRT = 6.23 h, respectively.
Conclusion Xiaoyao Powder used for liver-injured rats shows a rapid absorption, slow elimination process, and longer duration.
Key words: Xiaoyao Powder; pharmacodynamics; pharmacokinetics; liver injury; pharmacological effect method

逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，具有疏肝解
郁、健脾和营的功效，是调和肝脾的经典方，临床
上广泛用于肝病的治疗。但由于逍遥散成分复杂，
给药后血药浓度低，常规的分析手段不能监测其体
内过程，且不能通过监测一种或几种成分而对整个
复方的体内作用规律进行概括，从而导致其临床合
理用药缺乏指导[1]。病理状态与正常状态的体内药
动学过程存在差异，而目前有关中药复方药动学的
文献报道多以健康动物或健康人体为研究对象[2]，
有关疾病模型动物体内的药动学研究较为少见。因
此，有必要研究病理状态下的药动学[3-4]。
目前，以药理效应法测定药动学参数主要应用
在中药复方解热[5]、发汗[6]、抗炎[7]、镇痛等方面，
未见其在保肝、降酶方面的报道。本实验在完成大
鼠肝损伤模型和逍遥散对其干预作用研究的基础
上，采用以天冬氨酸转氨酶（AST）为测定指标的

收稿日期：2010-11-06
基金项目：中国博士后科学基金（20100471122）；黑龙江省博士后资助项目(LRB 09-335)；黑龙江省教育厅科学技术研究面上项目（115514655）
作者简介：张 宁（1974—），男，辽宁锦州人，副教授，博士，研究方向为中药药效物质基础及体内代谢研究。
Tel: 13258601795 E-mail: zhang-ning2006@hotmail.com
*通讯作者 陈 曦 Tel: (010)62799771 E-mail: 91chenxi12@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 8 期 2011 年 8 月

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药理效应法，建立剂量-效应关系和时间-效应关系，
并转换为时间-剂量关系，从而得出药动学和药效学参
数，为临床合理应用逍遥散治疗肝病提供理论指导。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
逍遥散处方饮片均购自北京同仁堂制药集团哈
尔滨药店，经黑龙江中医药大学佳木斯学院陈孝忠
副教授鉴定。按照《太平惠民和剂局方》方法制备
逍遥散：准确称取柴胡 15 g、当归 15 g、白芍 15 g、
白术 15 g、茯苓 15 g、甘草 7.5 g，粉碎成粗粉，加
水 1 500 mL 煮沸，保持沸腾 20 min，加入 5 g 煨姜
和 5 g 薄荷，再保持沸腾煎煮 10 min，煎煮液过 5
层纱布，滤液浓缩至 2 g/mL（按生药量计），经冷
冻干燥制成粉末（含芍药苷 7.5 mg/g），用前以蒸馏
水配制成混悬液。按动物和人体表面积比例换算出
相当于人用的临床等效剂量，根据实验需要确定给
药量。CCl4 为分析纯（沈阳化学试剂厂）；AST 试
剂盒（南京建成生物工程研究所产品）；其他试剂均
为市售分析纯。
1.2 动物
清洁级 Wistar 大鼠，体质量 180～220 g，雄性，
6～8 周龄，购自黑龙江中医药大学 GLP 实验室，
合格证号：SYXK（黑）2008-004。
1.3 肝损伤模型的制备
大鼠 sc 含 40% CCl4 的橄榄油溶液 2 mL/kg，每
2 天给药 1 次，首次 sc 4 mL/kg，连续 12 d。
1.4 逍遥散降酶峰时的确定
取 3 只模型大鼠于末次 sc CCl4 24 h 后眼眶取
血0.2 mL，同时 ig给予逍遥散8.26 g/kg，每隔30 min
取血，按试剂盒说明测定 AST 值，确定逍遥散降酶
作用最大值的相应时间点，在这个时间点的周围进
一步选取时间点并进行优化，作为最大效应时间点。
1.5 逍遥散剂量-效应关系的确定
30 只模型大鼠随机分成 5 组，每组 6 只，于末
次注射 CCl4 24 h 后单次 ig 逍遥散 2.07、4.13、8.26
（临床等效剂量）、16.52、33.04 g/kg，分别于给药
前、效应测定时间点于眼眶取血 0.2 mL，常规分离
血清，按试剂盒说明书测定 AST 值。以 AST 值降
低量（数据以 sx ± 表示）为纵坐标，剂量的自然对
数为横坐标，得出剂量自然对数-效应方程。
1.6 逍遥散时间-效应关系的确定
6只模型大鼠于末次注射CCl4 24 h后 ig逍遥散
8.26 g/kg（临床等效剂量），于给药后 0、0.17、0.33、
0.5、0.75、1、1.17、1.33、1.5、1.67、2、2.25、2.5、
2.83、3.33、4、6、8.5、12 h 眼眶取血 0.2 mL，常
规分离血清，按试剂盒说明书测定 AST 值。以 AST
值降低量（数据以 sx ± 表示）的自然对数为纵坐标，
以时间为横坐标，得出时间-效应方程。对时效关系
数据用 PKSolver 2.0 软件分析其药效学参数。
1.7 时间-体存生物相当药量曲线的绘制
将时效关系实验中各时间点的降酶效应（AST
降低量）带入剂量效应方程，求出相应的剂量值作
为体存生物相当药量，绘制时间-体存生物相当药量
曲线。对时间-体存生物相当药量数据用 PKSolver
2.0 软件分析其药动学参数。
2 结果
2.1 逍遥散降酶作用的剂量-效应曲线
逍遥散降酶作用的最大效应在 1、2.5 h，进一
步优化效应最大时间点为 1、2.83 h。分别对两个效
应最大时间建立量效关系（图 1），曲线上升斜率从
6.52 g/kg 到 8.26 g/kg 比此前斜率减小，33.04 g/kg
出现了剂量抑制，且峰 2（2.83 h）的这种抑制更为
明显。两峰的量效方程分别为 Y＝25.55 X＋25.42，
Y＝32.85 X＋20.01，最低起效剂量为 0.496 g/kg。



图 1 逍遥散给药后 1 h（A）、2.83 h（B）降酶作用的
剂量-效应曲线
Fig. 1 Dose-effect curve of reducing enzyme
after 1 h (A) and 2.83 h (B) of Xiaoyao
Powder administration
2.2 逍遥散降酶作用的时间-效应曲线
逍遥散降酶作用时间效应曲线见图 2。时间-效应
方程两峰分别为 Y＝−0.676 X＋5.123，Y＝−0.188 X＋
5.005，作用时间为 17.79 h，效应半衰期为3.68 h。经
0 5 10 15 20 25 30 35
剂量/(g·kg−1)
105
90
75
60
45
30
15
0A
ST
降
低
量
/(U
·L
−1
) A
0 5 10 15 20 25 30 35
剂量/(g·kg−1)
A
ST
降
低
量
/(U
·L
−1
) 120
100
80
60
40
20
0
B
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 8 期 2011 年 8 月

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PKSolver 2.0 软件处理的各参数见表1。
2.3 逍遥散降酶作用的时间-体存生物相当药量曲线
逍遥散降酶作用的时间-体存生物相当药量曲
线见图 3，其消除方程分别为 Y＝−1.891 X＋4.220，
Y＝−0.241 X＋2.552，效量半衰期为 2.88 h。经
PKSolver 2.0 软件处理的各参数见表 2。

图 2 逍遥散（8.26 g/kg）降酶作用的时间-效应曲线
Fig. 2 Time-effect curve of reducing enzyme
by Xiaoyao Powder (8.26 g/kg)
表 1 逍遥散降酶效应的非房室模型分析结果
Table 1 Statistics of non-compartment model of reducing
enzyme by Xiaoyao Powder
参 数 单位 逍遥散
Lambda_z h−1 0.186
t1/2 h 3.733
tmax h 2.833
Cmax U·L−1 89.773
tlag h 0
Clast_obs/Cmax － 0.176
AUC 0～t U·L−1·h 572.182
AUC 0～inf_obs U·L−1·h 657.073
AUC 0～t/AUC0～inf_obs － 0.871
AUMC0～inf_obs U·L·h2 4 091.289
MRT0～inf_obs h 6.227
Vz/F_obs g·kg−1·U−1·L 0.013 3
CL/F_obs g·kg−1·U−1·L·h−1 0.002 5

图 3 逍遥散（8.26 g/kg）降酶作用的时间-体存生物相当
药量曲线
Fig. 3 Time-dose curve of biological drugs in vivo of reducing
enzyme by Xiaoyao Powder (8.26 g/kg)
表 2 逍遥散降酶的体存生物相当药量非房室模型分析结果
Table 2 Statistics of considerable dose of biological
drugs in vivo of reducing enzyme
by Xiaoyao Powder
参数 单位 逍遥散
Lambda_z h−1 0.193
t1/2 h 3.598
tmax h 1.00
Cmax g·kg−1 9.276
tlag h 0
Clast_obs/Cmax － 0.095
AUC 0～t g·kg−1·h 37.932
AUC 0～inf_obs g·kg−1·h 42.512
AUC 0～t/AUC0～inf_obs － 0.892
AUMC0～inf_obs g·kg−1·h2 228.366
MRT0～inf_obs h 5.372
Vz/F_obs － 1.009
CL/F_obs h−1 0.194

3 讨论
本实验所采用的药动学研究方法是生物效应法
中的药理效应法，比传统的血药浓度法新颖[8]。它
以能定量反映出体内药物动态变化规律的药理效应
为指标，不需要考虑复杂的化学成分，所测得的药
动学参数能更客观地反映复方中多种药物或多种成
分的协同效应及体内动态变化，符合中医药的整体
观原则[9-10]，且研究对象是疾病状态，其体内的药
动学过程与正常状态的药动学过程存在差异，因而
采用此方法研究逍遥散在疾病状态下的体内药动
学，对临床应用逍遥散治疗肝损伤更具有指导价值。
药理效应法的适用条件：①其效应与体内药物
浓度或药量（对数）应满足线性关系；②药物的体
内过程为线性药动学过程。测定指标的要求：①应
与临床治疗相关；②应是量反应，能用定量参数描
述，且药理效应随着作用部位药物浓度的变化而变
化，且在相对窄的浓度范围内对浓度-效应关系有一
较全面的反应；③必须在个体间和个体内有良好的
重现性；④最好是客观的。与以上要求相对应，AST
能用试剂盒进行测定，且常应用于 CCl4 严重肝损
伤。AST 量的变化与 CCl4 肝损伤程度相关性好，
与逍遥散给药量的对数在一定范围内呈线性关系，
且能用不同时间点的动态血样来测定其变化，个体
间重现性良好，因此具有研究药动学的可能性。唯
一的缺点是不能进行个体内的重复性试验（从造模
成功到动态采血完成后大鼠的生理状态难以恢复）。
0 2 4 6 8 10 12 14
t / h
120
100
80
60
40
20
0
体
存
生
物
相
当
药
量
/(g
·k
g−
1 )

0 2 4 6 8 10 12 14
t / h
100
80
60
40
20
0 A
ST
降
低
量
/(U
·L
－ 1
)
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药动学、药效学的双峰现象有很多种解释：肝
肠循环、双部位吸收、胃肠循环、肠道菌群代谢、
药物代谢、食物、小肠蠕动、口服片剂的不完全崩
解、皮肤用药、蛋白竞争。在本实验中，逍遥散降
酶作用的时-效曲线的双峰明显排除食物、口服片剂
的不完全崩解、皮肤用药等因素；根据第 2 个峰和
第 1 个峰的半衰期不一样，肝肠循环、双部位吸收
和蛋白竞争的可能性不大；第 2 个峰较高，且出现
时间为用药后的 3 h，排除了胃肠循环和肠蠕动；经
过了禁食处理，排除食物，因此肠道菌群代谢和药
物代谢的可能性大。由于不能确定产生双峰的机制，
假设逍遥散有两个成分集合 A 与 B，A 代表所有对
时效关系中第 1 个峰有贡献的成分集（包括了原形
药和代谢物），B 代表所有对时效关系中第 2 个峰有
贡献的成分集（包括原形药和代谢物），用 PKSolver 2.0
软件来进行非房室的分析和数据点的拟合[11]。其中
A 的半衰期在 1 h 左右，属短半衰期成分集，B 的
半衰期在 3 h 左右，属中长半衰期成分集。B 的 AUC
大于 A 的 AUC，说明 B 可能是 A 的代谢成分集，
属于经过肝代谢后活力升高的情况。由于逍遥散组
成复杂，水溶性成分和水不溶性成分种类繁多，其
中水溶性成分多由肾消除，而水不溶性成分首先要
经过肝代谢转化成水溶性成分再经肾消除。可能由
于 CCl4 造模不仅造成了肝代谢失常（肝消除改变），
而且造成了肾排泄功能的损害（肾小球的滤过能力
或肾小管的分泌功能减弱），因而导致 B 的半衰期
延长，清除率降低[12]。从药效学和药动学参数来看，
说明逍遥散具有吸收快、排泄慢、作用维持时间较
长的特点。
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