全 文 ：木鳖子大黄甘草及其复方制剂抗癌研究应用进展
陈执中
(复旦大学药学院 , 上海 200032)
摘 要 木鳖子 、 大黄和甘草均含有抗癌活性成分。综述了木鳖子活性成分木鳖子素 、 木鳖子皂苷以及大
黄和甘草中主要成分的抗癌活性研究 , 抗癌作用机制及其复方制剂———枫苓合剂的抗癌药效学和临床应用进展。
探讨了复方制剂治疗癌症临床疗效的中西医理论。
关键词 木鳖子 大黄 甘草 复方制剂 抗癌作用 药效学 临床应用
癌症是严重威胁人类生命的
疑难疾病 , 是仅次于心血管疾病
的第二杀手。癌症的治疗方法一
般用化疗和放疗 , 这类疗法对正
常细胞也具有毒性 , 且易导致放
疗化疗患者的体质下降 , 因而从
天然药物中筛选具有抗癌活性成
分受到了国内外的重视。20 世
纪90年代美国联合了全美 10余
所大学和研究机构 , 共同开展了
“癌症发生的天然抑制剂” 的研
究项目并取得了成果[ 1] 。我国天
然药物抗癌活性成分的研究
2004年笔者已作了综述[ 2] 。目
前 , 抗癌中药及其制剂的开发已
成为我国抗癌药物研究的主要方
向之一。
近代研究表明 , 中药木鳖
子 、 大黄和甘草均含有不同的抗
癌活性成分 , 引起了人们的密切
关注 , 这类中药成分的抗癌作用
为抗癌中药制剂的研究提供了理
论基础。
近年来 , 随着分离分析技术
和天然抗癌药物筛选研究方法的
发展 , 木鳖子等中药成分以及这
类中药复方制剂的抗癌活性研究
及其在临床中的应用更有了新的
进展 。
1 木鳖子抗癌活性成分研究
木鳖子为葫芦科植物 Mo-
mordica cochinchinesis (Lour )
Spreng的干燥成熟种子。最早见
于北宋 《开宝本草》 (公元 973
年), 消肿散结 , 祛毒 。治痈肿 、
疔疮 、 无名肿毒等 。历代本草 、
方书多有记载。中国药典 2005
年亦有收载[ 3] 。木鳖子含蛋白质
和木鳖子苷等[ 4 ,5] 。
1.1 核糖体失活蛋白———木鳖
子素
葫芦科植物的种子如苦瓜
子 、丝瓜子等中均含有单链核糖
体失活蛋白 (Single chain ribo-
some inactivating protein , RIP-Ⅰ)
如苦瓜子中含 α-苦瓜蛋白 (α-
momorcharin , α-MMC)、 β-苦瓜蛋
白 (β-momorcharin , β-MMC)和
δ-苦瓜蛋白 (δ-momorcharin , δ-
MMC)。[ 6] 丝瓜子中含α-丝瓜蛋
白 (α-luffin)和 β-丝瓜蛋白 (β-
luffin)。[ 7]
1992年郑硕教授等[ 8] 研究
证实葫芦科植物木鳖子中含单链
核糖失 活蛋白———木鳖子 素
(cochinchinin)分子量为27 000 ～
29 000 , 等电点为 6.5 , E1%1cm =
9.1 , 紫外扫描最大和最小吸收
峰分别在 278nm和 250nm 。
木鳖子素能抑制兔网织细胞
裂解液的蛋白质生物合成 , ID50
约为 30ng/ml , 对小鼠 Thy1.1 阳
性细胞 (SL-2)的蛋白质合成
抑制作用更强 , ID50为 3ng/ml ,
即具有很强的细胞毒性 。[ 8]
1.2 木鳖子素抗癌作用机制
核糖体失活蛋白 (RIP)是
一类作用于真核细胞核糖体和裸
露厚核 的 核糖 体 核 糖核 酸
(rRNA)抑制蛋白质合成的生物
毒性蛋白 。木鳖子素为木鳖子中
的 RIP 同样 具 有 核 糖 核 酸
(RNA)N-糖苷酶活力 , 其细胞
毒性的抗癌作用机制是可以水解
核糖体上的 28srRNA 第 4324 位
腺嘌呤N-糖苷键 , 使核糖体失
活 , 从而使蛋白质合成不可逆地
受到抑制 , 表现出抗癌活性 。[ 9]
1.3 三萜皂苷 ———木鳖子皂苷
木鳖子中含的另一抗癌活性
成分 ———木鳖子皂苷 , 为五环三
萜齐墩果烷型 (Oleane -type)
的双糖连三萜皂苷 。[ 10 、11]骨架结
构及化学结构见图 1a和图 1b。
木鳖子皂苷为齐墩果烷型三
萜皂苷 , 体外对艾氏腹水癌细胞
有细胞毒作用 , 体内对小鼠肉瘤
180腹水型及肝癌实体瘤有抑制
作用 。
2 大黄抗癌活性成分的研究
大黄为蓼科多年生植物掌叶
大黄 Rheum palmatum L., 或药
用大黄 Rheum officinale Baill或唐
古特大黄 (鸡瓜大黄) Rheum
tanguticum Maxin et Regel的根茎。
性味苦 , 寒。功能活血祛瘀 , 有
63中国民族民间医药杂志 2007年总第 85期
a 齐墩果烷型骨架结构 b 木鳖子皂苷结构
图 1 齐墩果烷型骨架和木鳖子皂苷化学结构
治疗症瘕结块的作用 。本品首载
于 《神农本草经》 。大黄含蒽醌
(anthraquinone)类化合包括游离
和结合状态的大黄酚 (chryso-
phanal)、 大黄酸 (rhein)、 大黄
素 (emodin)、 芦荟大黄素 (aloe
-emodin)及番泻苷 A 、 B 、 C 、
D (Sennoside A , B , C , D)。[ 12]
有关结构式见图 2。
近年来的研究已知蒽醌类化
合物具有抗白血病活性 , 对小鼠
P388 淋巴细胞性白血病细胞有
显著的细胞毒活性 。[ 2]大黄酸对
癌细胞的酵解有明显抑制作用 ,
可用于治疗消化系统肿瘤 。
3 甘草抗癌活性成分的研究
甘草为豆科植物甘草 Gly-
cyrrhiza uralensis Fisch的根及根状
茎 , 为常用中药 。甘草酸 (gly-
cyrrhiza acid , GCA)或称甘草甜
素 (glycyrrhizin GZ)及其体内水
解物甘草次酸 (glycyrrhetic acid ,
glycyrrhetinic acid , GA)为齐墩
果烷型三萜皂苷 (结构见图 3)。
具有多种药理活性 , 其中的抗癌
活性引起了重视。
图 2 大黄中有关活性成分结构 图 3 甘草酸类化合物结构
甘草酸类三萜皂苷具有抗癌
作用。2000 年 Rao 等[ 13] 报道甘
草中三萜皂苷能抑制肝癌和肺
癌。Shiota等[ 14]研究发现甘草甜
素对二乙基亚硝胺所致雄性
BALB/C 小鼠肝癌有抑制作用 ,
发病率从 64%降至 21%。小鼠
静脉注射高浓度 B16F10 黑色素
瘤细胞后 , 连续给予 10mg/kg 甘
草甜素 , 转移发生率明显降低 ,
给药组仅 48 个肿瘤细胞集落产
生 , 而对照的生理盐水组则有
208个产生 。Kobayashi等[ 15]认为
甘草甜素是通过调节肿瘤关联
Th2细胞而抑制 B16黑色素瘤转
移 。2003年 Rossi等[ 16]试验了甘
草甜素和α-甘草次酸对人肿瘤细
胞株MCF-7和HEP-2的作用 。
结果两个化合物均有良好的抗增
殖作用 , 尤其是对 MCF-7细胞
株 , 可引起 MCF -7 细胞凋亡。
2005 年 Okamota 等[ 17] 研究发现
甘草甜素可使血清丙氨酸转氨酶
(alamine transaminase , ALT)正
常 , 可预防肝细胞癌的发生 。
4 木鳖子复方抗癌中药制剂
———枫苓合剂的药效学研究及临
床应用
木鳖子 、 大黄 、甘草和大风
子等中药提取物组成的复方抗癌
64 中国民族民间医药杂志 2007年总第 85期
中药制剂定名为枫苓合剂 。由上
海百棵药业有限公司研制 , 2003
年获国家食品药品监督管理局
(SFDA)颁发的新药证书 , 2005
年批准生产 , 目前已正式上市 。
4.1 枫苓合剂的药效学研究
体外抗癌试验表明:枫苓合
剂对体外培养的人肝癌细胞
(7704)、 胃癌细胞 (7901)及肺
腺癌细胞的生长具有抑制作用 。
2006年胡寅康等[ 18]报道了
枫苓合剂的主要药效学研究。对
枫苓合剂动物体内的抗癌作用 ,
对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的
影响及与环磷酰胺 (CTX)合并
用药等方面进行了研究。结果:
对人体胃癌异体移植 MKM 模型
3个剂量组口服给药抑癌率分别
为:74.68%～ 86.76%, 49.86%
～ 59.31%及 19.12%～ 21.68%。
对人体肝癌异体移植 QGY模型 ,
3个剂量组口服给药 , 抑癌率分
别 为: 47.69% ～ 49.33%,
31.94% ～ 33.63%及 20.0% ～
26.0%。对荷 Lewis肺癌小鼠显
示提高机体NK细胞活力 , 有明
显促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬
功能 。对 S180肉瘤的生长抑制 ,
单独用 CTX 15mg·kg-1抑瘤率为
45.16%, 与枫苓合剂 25ml·kg-1
合并用药抑瘤率为 71.29%。研
究结果表明:高剂量 (25ml·
kg
-1)有高的抗胃癌 MKN 的作
用和中度的抗肝癌 QGY的药效 ,
且可提高免疫力 , 与 CTX合用
有增效作用。
4.2 枫苓合剂的临床研究和应
用
2006年胡寅康等[ 19]报道了
由上海 、 江苏 、 浙江的 4家医院
共 59例晚期胃癌患者进行了枫
苓合剂的临床研究 , 和由河南 、
青海 、 江苏的 4家医院共 129例
胃癌患者随机分为合用治疗组
(枫苓合剂与 5-氟尿嘧啶及丝
裂霉素合用 , 87 例), 对照组
(5-氟尿嘧啶和丝裂霉素组 42
例)进行辅助化疗的临床试验 。
结果:59 例患者接受枫苓合剂
治疗 2个月 , 总体疗效:6 例部
分缓解 (10.2%), 49 例稳定
(83.0%), 4 例进展 (6.8%)。
卡氏评分从平均 65.9±8.9 (n=
59)增加至 77.1±9.9 (n=56)。
癌灶大小从平均 19.2±21.2 (n
=59)减小至 15.8±14.4 (n =
59)。129 例患者的总体疗效 、
卡氏评分和癌灶大小的效应 , 合
用治疗组均优于 5-氟尿嘧啶与
丝裂霉素对照组 , 说明枫苓合剂
用于胃癌的治疗具有较好的临床
疗效 , 与 5-氟尿嘧啶和丝裂霉
素合用有增效作用。
2007年胡寅康等[ 20] 报道了
治疗肝癌的疗效及安全性研究 。
由上海 、 江苏 4家医院共 41 例
患者进行了治疗肝癌的临床试
验 。183例随机分为合用治疗组
〔枫苓合剂与顺氯氨铂 (DDP)、
阿霉素 (ADM)及 5-氟尿嘧啶
(5-Fu)合用 124 例〕, 对照组
(DDP 、 ADM及 5-Fu 化疗组 59
例)进行辅助化疗的临床试验 。
结果:41 例原发性肝癌患者接
受枫苓合剂治疗 2个月 , 总体疗
效:1例部分缓解 (2.4%), 稳
定 34 例 (82.9%), 进展 6 例
(14.6%)。卡氏评分从平均 69.8
±13.9 (41)增加至 78.1±8.7
(31), 食量 (两/天)从 5.7 ±
1.6增加至 6.7±1.6 (31)。症
状 、体征均有显著改善 。183 例
患者的总体疗效 , 卡氏评分及治
疗后的体重 、食量 、 症状 、体征
的改善合用治疗组均优于对照化
疗组。治疗过程中少数病例出现
发热 、 恶心呕吐不良反应 。研究
结果表明:枫苓合剂用于治疗原
发性肝癌有一定疗效 , 与化疗合
用有增效作用 。口服枫苓合剂有
很好的耐受 , 比较安全 , 无严重
不良反应 。
目前 , 枫苓合剂已列入 《上
海市基本医疗保险和工伤保险药
品目录 (2005 版)》 , 并在医疗
单位用于胃癌 (中医辨证为瘀毒
结滞证)和原发性肝癌 (中医辨
证为瘀毒结滞证)的治疗。
5 木鳖子等复方中药制剂 ———
枫苓合剂治疗癌症的中西医理论
探讨
木鳖子等复方中药制剂 ———
枫苓合剂中的木鳖子 、 大黄及甘
草中的活性成分已如上述。其中
大风子又称大枫子 , 为大风子科
乔 木 大 风 子 Hydnocarpus an-
thelmintica Pier 的成熟种子 。含
大枫子油 (为大枫子油酸 、 次大
枫子油等的甘油酯)。有关其他
活性成分未见报道 。
木鳖子等复方制剂抗癌作用
和临床疗效的现代医学理论 , 主
要基于复方制剂中的抗癌活性成
分 , 其中木鳖子活性成分木鳖子
素具有核糖核酸 (RNA)N-糖
苷酶活力使核糖体失活 , 蛋白质
合成不可逆抑制抗癌作用;大黄
的活性成分可抑制癌细胞 , 其作
用机制是抑制癌细胞的氧化和脱
氢 , 大黄酸对癌细胞的酵解作用
抑制癌细胞的生长和增殖 , 木鳖
子中的另一活性成分木鳖子皂苷
和甘草中的活性成分甘草酸类化
合物为齐墩果型三萜皂苷 , 具有
不同程度的对癌细胞的抗增殖作
用 , 通过诱导癌细胞形态的改变
抑制癌细胞增殖。通过调节 Th2
细胞抑制癌细胞的转移 。三萜皂
苷可使血清中 ALT 正常化 , 预
防肝细胞的癌变 , 促进肝细胞再
生。对癌细胞的抑制研究者认为
可能与抑制 DNA 合成过程中的
65中国民族民间医药杂志 2007年总第 85期
限速酶———核苷酸还原酶的活性
有关 。多种抗癌活性成分不同的
抗癌机制以及可能的协同作用使
其对动物的人胃癌 、 肝癌异体移
植模型具有较好的抑癌率和治疗
胃癌 、肝癌患者的较好的临床疗
效。(见本文 4)。
中医学的症瘕积聚 , 现代医
学的恶性肿瘤———癌症 , 其病机
为机体亏虚 、正气不足 , 湿毒蕴
滞凝结。应用中药治疗的传统中
国医学理论 , 主要基于中医辨证
论治和中医药的处方原则 。木鳖
子等复方制剂———枫苓合剂由木
鳖子 、大风子 、 大黄和甘草等组
合成方。以木鳖子攻毒散积 、 疏
结消散 , 治疗症积结块为主要目
的 , 是为方中君药;用大风子取
其攻毒 、 温散 , 以助木鳖子 , 既
有增强攻毒之功 , 又能促使温散
更捷 , 是为臣药;又用大黄活血
祛瘀 , 对瘀血阻滞结成症积的消
散具有协助作用 , 从而可以达到
更为有效 、更迅捷消散目的 , 是
为佐药;再用甘草 , 既能补气 ,
提高人体正风对上述性猛和有毒
药物的防御 , 又能缓解它们的毒
性和烈性 , 不致过于伤正 , 具有
反佐作用 , 在方中居于使药地
位。诸药配伍 , 共奏攻逐毒邪 ,
活血行瘀 、消散症块的功能 , 对
于毒瘀结滞产生一定的疗效。总
之 , 木鳖子等的复方中药制剂
———枫苓合剂为攻毒与祛瘀并
用 , 既去其毒邪 , 又能消散症
结;毒药与解毒 、 益气之品同
用 , 既能缓和药性 , 又能扶正祛
邪 , 消症而不致过于伤正;君臣
佐使 , 符合中医药理论。从而具
有祛邪和扶正的治疗功效 。
参考文献
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抗癌中药枫苓合剂治疗胃癌的临床研究.
国际临床药学研讨会, 上海:2006:71
20 胡寅康 , 赖世隆 , 徐凯等.枫苓
合剂治疗肝癌的疗效及安全性研究.中国
临床药学杂志 , 2007 , 16 (3):(排印中)
(收稿日期:2006年 11月 30日)
苗族医药研究 20年评述
田华咏
(湘西自治州民族医药研究所 , 湖南 吉首 416000)
苗族医药研究始于上世纪
80年代初期 。1981年至 1983 年
湘西自治州凤凰县龙文玉 、欧志
安先生先后在 《贵州民族研究》 、
《健康报》、 《团结报》 等报刊杂
志上发表或报道有关湘西苗族医
药研究成果。欧志安研究完成的
《湘西苗药汇编》 成果获 1981年
度湘西科技成果奖 , 拉开我国苗
66 中国民族民间医药杂志 2007年总第 85期
ABSTRACTSOF ORIGINAL ARTICALS
Progress on Studies and Application of Anti-
cancer Activity of Active Components of
Cochinchina Momordicae Seed , Rhubarb ,
Liquorice Root and Their Preparation
CHEN Zhizhong(School of Pharmacy , Fudan University)
ABSTRACT:The cochinchina momordicae seed ,
rhubarb , liquorice root all contain anti-cancer activity
components.In this article , progress on studies of anti-
cancer activity of cochinchina and momordica sponin and
components of rhubarb and liquorice root , the pharmaco-
dynamics of anti-cacinoma of the compound preparation-Fengling mixture and its clinical application are re-
viewed.The theory of traditional Chinese and western
medicine of compound preparation in treating carcinoma
are explored and discussed.(Original article on page 63)
Treating 60 Cases of Chronic Urticaria with
the Needling & Cupping Combined with
Bloodletting Puncture
ZHANGYan , et al(Acumoxi-merdian Research Institute
of Sichuan Academy of TCM )
ABSTRACT:Objective:To observe the curative effect of
needling &cupping combined with bloodletting puncture
for the treatment of chronic urticaria.Method:All of the
60 patients were divided into two groups randomly.The
30 cases were the treatment group , and other 30 cases
were the control group of oral using of Dimin(Levoceti-
rizine Hydrochloride Tablet).Result:The cured rate of
treatment group was 53.3%, the total effective rate was
86.7%, and the control group was 26.7% and 63.3%
individually , there was significant difference between two
groups in statistics(P<0.05).Conclusion:The needling&cupping combined with bloodletting puncture have pos-
itive curative effect for urticaria , and there was no side-
effect.This method can decrease the possibility of re-
crudescence , and was very simple and easy operation.It
was one of the ideal method to treat the chronic urticaria.(Original article on page 95)
The Hyaluronan Synthase mRNA Expressions
and Hyaluronan Effects of Astraglus on Fi-
broblasts in Diabetic Foot Ulcer
LUO Kaijun , et al(Medical College , Jishou University , Hunan Province)
ABSTRACT:Objective:To study the hyaluronan syn-
thase mRNA expressions and hyaluronan effects of as-
traglus on fibroblasts in diabetic foot ulcer.Method:The
change of the hyaluronan synthase mRNA expressions was
measured by semi-quantitative RT-PCR.The hyaluro-
nan content was used to detect by radioimmunity.Result:
It showed that the hyaluronan synthase mRNA expressions
and hyaluronan content were significantly higher com-
pared with thosecultured without Astraglus (P <0.05).
Conclusion:The result suggested that Astraglus has a
certain effect to up-regulated hyaluronan synthase mR-
NA expressions and enhance hyaluronan synthesized on
fibroblasts in diabetic foot ulcer.(Original article on page 110)
Effect of Gastrodia on Immunological Function
in Mice
WANGJunzhi , et al(Medical College of China Three Gorges Unviversity)
ABSTRACT:Objective:To research the effect of Gastrodi-
ae polysaccharide immunological function in mice.Method:
Analysis of the monosaccharide in water-insoluble Gastro-
dia polysaccharides by 3 ,5-dinitrosalicylic acid(DNS)col-
orimetry.Compositions of Gastrodiae polysaccharide were
analyzed by paper chromatography.Immunoglobulin in
mouse serum was determined , the organ indexes of spleen
and thymus were calculated.Result:The water-insoluble
Gastrodiae polysaccharides are mixture of glucose and the
content of glucose is 92.1%.Water insoluble Gastrodiae
polysaccharides increase the indexes of thymus of the im-
mune inhibited mice(P<0.05), and the IgG are obviously
increased(P<0.01).Conclusion:Water insoluble Gastro-
diae polysaccharides have immune modulation function , and
can be utilized preferably(Original article on page 112)
Pharmacognostical Study of Ethnic Drug
Yeyan
ZHANG Xiaonan , et al(Yunnan Institute for Drug Research)
ABSTRACT:Objective:To identify the folk herb Lo-
belia sequinii Levl.et Vant , in order to provide reference
information for identification of the crude drug.Method:
Study the collected samples by macroscopical identifica-
tion , microcopic identification and physicochemical iden-
tification.Result:The features for crude drug identifica-
tion were revealed:root and rhizome thick , outer surface
pale yellow or yellowish-brown;stem straight , cylindri-
cal and slightly flattened , yellowish-green , with longi-
tudinal striaes.Leaves are simple , alternate , greenish-
brown , blades narrow and lanceolate , margin serrate or
doubly serrate.Raceme acrogenous , flowers numerous ,
lean to one side of axis , corollas are violet or sky-blue ,
sometime capsules can be seen.And the odor is pun-
gent.when crude drug has been crushed.The character-
istics for microscopic identification:laticifers scattered or
arranged in bundle are always present in transverse sec-
tion of root and powder;bend cutin striae can be find on
the surface of epidermis cells of the leaves;stomata are
anomocytic type;pollens are achromaticity or straw yel-
low , pellet , three germinal aperture;palisade scle-
renchymatous cells of seed coat and palisade parenchyma-
tous cells of seed coat can be find in powder.Conclu-
sion:The result provided a document basis for continued
research and development of Yeyan.(Original article on page 114)
124 中国民族民间医药杂志 2007年总第 85期