全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 11 期 2011 年 11 月

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白杨素及其衍生物的药理作用和构效关系研究进展
姜金生 1, 2，韦英杰 2，贾晓斌 2，陈 斌 2，谭晓斌 2，马世平 1 *，黄 洋 2, 3，郑智音 2, 3，朱 静 2, 3
1. 中国药科大学 中药药理教研室，江苏 南京 210038
2. 江苏省中医药研究院 国家中医药管理局中药释药系统重点研究室，江苏 南京 210028
3. 江苏大学药学院，江苏 镇江 212013
摘 要：白杨素是一种具有广泛药理活性的黄酮类化合物，具有抗肿瘤、放疗增敏、抑制芳香酶活性、抗炎、抗氧化、防治
心脑血管疾病等多种药理作用。然而，白杨素水溶性较差，肠道吸收少，在体内其 5、7 位羟基易被糖基化代谢，导致活性
降低。对白杨素结构进行有效修饰，特别是在抗肿瘤方面，对于获得高效低毒的新型候选药物具有重要意义。将近年来关于
白杨素及其衍生物的药理作用和构效关系研究取得的重要进展进行综述。
关键词：白杨素；结构修饰；构效关系；黄酮类化合物；抗肿瘤
中图分类号：R284 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)11 - 2345 - 06
Advances in studies on pharmacological effect and structure-activity relationship
of chrysin and its derivatives
JIANG Jin-sheng1, 2, WEI Ying-jie2, JIA Xiao-bin2, CHEN Bin2, TAN Xiao-bin2, MA Shi-ping1, HUANG Yang2, 3,
ZHENG Zhi-yin2, 3, ZHU Jing2, 3
1. Department of Pharmacology of Chinese Materia Medica, China Pharmaceutical University, Nanjing 210038, China
2. Key Laboratory of Chinese Medicine Drug Delivery System of State Administration of Traditional Chinese Medicine, Jiangsu
Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210028, China
3. College of Pharmacy, Jiangsu University, Zhenjiang 212013, China
Key words: chrysin; structure modification; structure-activity relationship; flavonoids; antitumor

白杨素（chrysin）是从紫葳科植物木蝴蝶中提
取的一种具有广泛药理活性的黄酮类化合物，其在
蜂胶中的量较高，是蜂胶的主要有效成分之一。白
杨素的化学名为 5, 7-二羟基黄酮，又名白杨黄素、
柯因等。研究证明，白杨素具有抗氧化、保持并提
高血清游离睾酮水平、抗焦虑、抗肿瘤等多种药理
作用[1]。然而，白杨素水溶性较差，肠道吸收少，
在体内其 5、7 位羟基易被糖基化代谢导致活性降
低[2]。对其结构进行有效修饰，特别是在抗肿瘤方
面的结构修饰的研究非常活跃，对于获得高效低毒
的新型候选药物具有重要意义。现将近几年关于白
杨素及其衍生物的药理作用和构效关系的研究进
展进行综述。
1 白杨素及其衍生物药理作用
1.1 抗肿瘤作用[3]
1.1.1 抗肿瘤细胞增殖 白杨素对人胃癌 SGC-
7901 细胞具有体内抑制作用[4]；白杨素可通过阻断
SCF/c-Kit 复合物诱导的信号级联抑制人类髓细胞
性白血病细胞的增殖[5]。
1.1.2 诱导肿瘤细胞凋亡 张强等[6]采用两株人食
管癌细胞（鳞癌 KYSE-510、腺癌 OE33）为肿瘤模
型，在体外探讨白杨素等黄酮类化合物诱导肿瘤细
胞凋亡的分子机制，利用 DNA 片段化、吖啶橙染色
以及流式细胞术分析，结果表明白杨素能诱导两株
食管癌细胞凋亡。荧光定量 RT-PCR 和 Western
blotting 分析结果表明，白杨素是通过诱导 PIG3
mRNA 和蛋白的表达，经线粒体途径以非 p53 依赖
的方式引发两株食管癌细胞凋亡。同时，这一过程
可能受到 p63 和 p73 的调节。李欣等[7]研究表明，白
杨素具有提高肿瘤坏死因子-α 诱导肝癌细胞 HepG2

收稿日期：2011-04-26
基金项目：国家自然科学基金资助项目（30973978）
作者简介：姜金生（1986—），男，在读硕士，研究方向为中药药理和体内代谢。E-mail: jjs_86@163.com
*通讯作者 马世平 E-mail: spma@cpu.edu.cn
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凋亡的能力。
1.1.3 逆转肿瘤细胞多药耐药作用 白杨素通过烷
基化疏水性增强，KD 值下降，与乳腺癌耐药细胞
（P-gp）质内结合部位的亲和力也增强。新近研究发
现的乳腺癌抑制蛋白（BCRP）与许多重要的抗肿
瘤因子的多药耐药性有关，白杨素能有效抑制该蛋
白的表达[8]。
1.1.4 抗基因突变作用 Song等[9]报道白杨素具有
抑制蛋白激酶 CK2，上调肿瘤抑制基因产物 PTEN
蛋白表达，抑制 Akt 磷酸化作用。白杨素可通过拮
抗雌激素受体抑制人乳腺癌细胞 DNA 合成[10]。
研究发现，白杨素烷化、乙酰化、碘化、硝基
化衍生物体外抑制肿瘤细胞增殖作用较白杨素更
强，白杨素通过烷基化等结构修饰后，其亲水性下
降，脂溶性增强。Zheng 等[11]对白杨素进行烃化、
卤化、硝化、甲基化、乙酰化等结构修饰，得到了
一系列白杨素衍生物。体外试验表明，5, 7-二甲氧
基-8-碘白杨素和 8-溴-5-羟基-7-甲氧基白杨素分别
具有强烈的抗胃癌和结肠癌作用；5, 7-二羟基-8-硝
基白杨素则均对上述两种癌症具有抑制作用。研究
表明：三氟甲基、硝基、二氟亚甲基等亲脂性基团
的引入有助于提高白杨素的抗癌活性[12]。此外，采
用金属离子修饰白杨素，是开发新型白杨素衍生物
的另一重要策略。Zeng 等[13]合成的白杨素镧配合
物，能插入 DNA 疏水区，具有较强的体外抗癌活
性。常见的白杨素衍生物的抗肿瘤作用及其作用机
制见表 1。白杨素及其衍生物具有广泛的抗肿瘤作
用，其抗肿瘤的作用机制主要为：选择性抑制环氧
合酶活性；增强抑癌基因的活性；拮抗雌激素受体；
激活 caspase；抑制 CK2 的活性。从目前的抗肿瘤
作用机制的研究结果来看，白杨素及其衍生物是一
个多靶点的肿瘤细胞凋亡诱导剂。
表 1 常见的白杨素衍生物的抗肿瘤作用及其作用机制
Table 1 Antitumor effects of common chrysin derivatives and their mechanism
白杨素衍生物 抗肿瘤作用 作用机制 文献
白杨素 Mannich 碱衍生物 抗人宫颈癌细胞（HeLa）、人肺腺癌细胞
（A549）、人胃癌细胞（SGC-901）、人
结肠癌细胞（HCT-116）、人白血病细
胞（K562）
14
5, 7-二甲氧基白杨素
（dMChR）
抑制 HeLa 细胞增殖和诱导人白血病细胞
（U937）凋亡
诱导 U937 细胞凋亡作用与其激活
线粒体途径相关
15-16
6/8-碘取代白杨素 抑制急性前髓白血病细胞 HL-60、人结肠
癌细胞（HT-29）增殖
17
8-硝基白杨素（NOChR） 抑制 HL-60 细胞、HeLa 细胞、HT-29 细胞
增殖和诱导细胞凋亡
可能与细胞周期 G1期阻滞相关，与
其活化 PPARγ，上调 PTEN 蛋白
表达，抑制 Akt 磷酸化相关
18-20
8-溴-7-甲氧基白杨素
（BrMChR）
诱导人小细胞肺癌细胞（NCI-H446）、人
胃癌细胞凋亡
可能与其增高 Noxa/Mcl-1 值, 激活
Caspase-3 蛋白表达有关
21-22
7-二氟亚甲基-5-取代烷氧
基白杨素（DFMeAlChR）
抑制人乳腺癌（MCF-7）细胞系、人胃癌
细胞增殖
通过抑制酪蛋白激酶 CK2、降解
β-catenin、下调 NF-κB 的表达导
致细胞凋亡
23
5-烯丙基-7-二氟甲基白杨
素（ADFMChR）
诱导 A549 细胞、人结肠癌细胞、人胃癌
细胞、人卵巢癌裸鼠移植瘤和 HeLa 细
胞凋亡
与其活化 PPARγ，抑制 NF-κB 表达
和提高 Bax/Bcl-2 值有关；与其抑
制移植瘤细胞 PCNA、血管内皮生
长因子（VEGF）以及 CD31 的蛋
白表达相关
24-26
6, 8-二-三氟甲基-5-羟基-7-
乙酰基白杨素（dFMAChR）
抑制人宫颈癌裸鼠移植瘤、人卵巢癌 CoC1
细胞、HL-60 细胞、HT-29 细胞和
SGC-7901 细胞、A549 细胞增殖
与其抑制酪蛋白激酶 CK2 表达有
关；阻滞细胞周期于 G1期；与抑
制癌细胞 pAkt 蛋白表达，活化
caspase-3 有关
27-29

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1.2 放疗增敏作用
赵令斋等[30]研究白杨素对刀豆蛋白 A（ConA）
刺激小鼠 T 细胞体外活化、增殖和细胞周期的影响，
结果表明白杨素能有效抑制小鼠 T 细胞的体外活化
和增殖，阻滞活化细胞从 G1 期进入 S 期，是一种
潜在的免疫抑制剂。张强等[31]选用白杨素与 60Co γ
射线联合应用，观察白杨素在 60Co γ 射线对
SGC-7901 细胞抑制作用中的增敏作用。结果显示：
白杨素能抑制放疗后 SGC-7901 细胞克隆集落的形
成，增强 SGC-7901 细胞对放疗的敏感性，促进细
胞发生凋亡。
1.3 降糖作用
白杨素经结构修饰后具有明显的降糖作用。以白
杨素为起始物通过硝化、还原等反应得到一系列白杨
素 6、8 位氨基取代的衍生物，并对这些衍生物进行
了 α-葡萄糖苷酶的抑制活性实验。结果显示：6-氨基
白杨素的活性相对于白杨素有很大程度的提高，6, 8-
二氨基白杨素是 6-氨基白杨素活性的 1/34，而 8-氨基
白杨素活性则完全消失[32]。彭圣明[33]以白杨素为原
料，将不同类型的NO供体包括有机硝酸酯类化合物、
呋喃氮氧化合物、N-羟基胍类化合物通过不同的中间
链与白杨素偶联，得到不同类型的新化合物。其中所
合成的部分化合物既具有较强的 α-葡萄糖苷酶抑制
活性，又表现出较强的促进鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）
新生血管生成作用，为开发糖尿病及其血管并发症药
物提供了新的研究方向，值得深入研究。
1.4 抑制芳香酶活性
Mak 等[34]建立酵母筛选系统，对几种黄酮类和
异黄酮类化合物抑制芳香化酶活性与合成的芳香化
酶抑制剂药物氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）
进行了比较研究，通过筛选后发现了 α-萘黄酮和白
杨素具有明显的抑制芳香化酶活性的作用。
1.5 清除自由基作用
自由基与人的病理（肿瘤、炎症、动脉粥样硬
化等）、生理（衰老）有密切关系。许多致癌因子导
致自由基在体内聚集，引起脂质细胞过氧化，使细
胞 DNA 解链断裂，从而引起疾病。白杨素在体外
能显著抑制鼠脑单胺氧化酶（MAO-A，MAO-B）
活性[35]，其机制为清除由中性粒细胞和巨噬细胞所
产生的自由基，抑制 NO 产物形成，还可抑制环氧
合酶（COX）和脂加氧酶途径。
1.6 抗炎、抗菌、抗病毒作用
白杨素具有抑制 COX-2 的作用，COX-2 是启
动炎症反应的关键酶。白杨素及其衍生物可以通过
抑制鼠单核巨噬细胞（RAW264-7）诱导型一氧化
氮合酶（iNOS）和 COX-2 作用而发挥抗炎作用[36]，
亦可通过与噻唑烷酮类化合物不同的方式激活过氧
化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator-
activated receptor gamma，PPARγ），抑制 iNOS 和
COX-2 活性而发挥作用。另有报道白杨素可通过抑
制 NF-κB 活性发挥抗炎作用[37]。
白杨素具有抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的作
用。赵令斋等[38]研究了白杨素体外对 HIV-1 感染和
复制的影响，以及对植物血凝素（PHA）刺激的正
常人外周血 CD4+ T 细胞活化的影响。结果白杨素体
外对 HIV-1 的感染和复制有一定的抑制作用，并抑
制抗原刺激的 CD4+ T 细胞的活化。
Babu等[39]制备了 3个系列的白杨素 7位羟基偶
联的杂环衍生物，进行革兰阳性菌和阴性菌的抑制
试验，检测它们的抑菌活性，结果显示大部分衍生
物的抗菌活性均强于白杨素。
2 构效关系研究
2.1 抗肿瘤结构-效应关系研究
目前对白杨素抗肿瘤的构效关系的研究报道主
要集中在白杨素 C 环 2、3 位双键、羟基的数目和
位置，以及取代基和取代位置。
2.1.1 C 环 2、3 位双键 Pick 等[40]研究黄酮类化
合物对 BCRP 的抑制作用，定量构效关系分析发现
黄酮类化合物抑制 BCRP 需具有 5 位羟基和 2、3
位双键。白杨素能有效抑制该蛋白表达[8]。常徽等[41]
对黄酮类化合物抗人白血病HL-60细胞增殖的构效
关系进行研究。结果显示：C 环 2、3 位双键的存在
对于其抗 HL-60 细胞增殖效应具有重要影响。黄酮
分子结构中 C 环 2、3 位双键的存在可使其 A、C
环骨架由于连接共轭 π电子而呈平面结构，而缺失
2、3 位双键的二氢黄酮 A、C 环骨架则呈非平面结
构，这种平面结构可能有利于黄酮与靶蛋白或靶分
子相互作用。
2.1.2 羟基数目和位置 羟基是黄酮主要的取代
基，研究表明，黄酮抗肿瘤活性与其羟基数目及位
置密切相关。就羟基数目而言，对于二氢黄酮，其
抗肿瘤活性基本随羟基数目的增多而减弱；对于黄
酮，2～4 个羟基特别是 A、C 环 2 个羟基似乎是理
想的羟基数目，羟基过少或过多都会使黄酮的抗肿
瘤活性降低。关于羟基位置，3 位羟基化、B 环邻
位羟基能够增强黄酮的抗肿瘤活性，而 5、7 位、B
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环间位羟基的存在则降低黄酮的抗肿瘤活性。
2.1.3 骨架上取代基和取代位置 白杨素 A 环上
有 7-OCH3 并不能增强抑制效应，但在 5 位上取代
1 个甲氧基，抑制癌细胞增殖能力明显增强。白杨
素 6、7、8 位单取代，取代基团越大，疏水性越强，
与 p-糖蛋白 C 端 NBD2（核酸结合区）的体外结
合越牢固。同时在 6、7、8 位有 2 个取代或 3 个位
置都有取代的化合物情况也如此。预示此类化合物
烷基化能增强其与 p-糖蛋白 C 端 NBD2 结合位点
的体外结合。白杨素的 5 位有异戊二烯氧基取代
时，激活 caspase 活性消失，说明 5 位羟基可能是
诱导肿瘤细胞凋亡的重要因素。白杨素 8 位的 N
原子对抑制周期素依赖性蛋白激酶活性可能是必
需的，此外 5、6、7 位羟基和 4 位羰基对抑制活性
影响也很大。白杨素引入 Mannich 基团可增强其对
癌细胞的毒性，并且在 A 环引入比 B 环更为有利。
有关白杨素抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤转移过程中
的信号转导通路的构效关系研究还有待不断深入
研究和总结，将为抗肿瘤药物的开发提供不可或缺
的重要参考资料。
2.2 抗自由基构效关系
白杨素抗氧化的作用机制是通过酚羟基与自由
基反应生成共振稳定的半醌式自由基结构，从而终止
自由基链式反应。5, 7-位羟基有利于此活性，易于与
过渡金属离子络合，且 7 位羟基有较强的酸性，这些
都有利于白杨素发挥抗氧化活性。同时 C 环 Δ2, 3双键
与4位羰基是黄酮类化合物清除氧自由基的关键活性
部位。白杨素作为金属离子螯合剂可以阻断 Fenton
系统中自由基的生成。
白杨素羟甲基化衍生物对 DNA 的亲和力明显强
于白杨素。构效关系研究表明：黄酮化合物多个羟基
赋予化合物分子具有更显著抗氧化活性，一般羟基越
多提供氢质子的能力越强；甲氧基基团虽对化合物立
体效应不利，但能增加分子亲脂性和在细胞膜中分配
性能，更有利于分子发挥抗氧化性能；双键和羰基结
构增加化合物活性，则是与其分子上电子共轭和离域
有关。另有研究揭示了黄酮类化合物抗自由基和细胞
保护作用与其分子中糖基呈负相关[42]。另有新观点认
为，黄酮类化合物的抗自由基活性不仅与分子的供氢
能力有关，还与其供氢后生成的半醌式自由基的稳定
性有关，而后者才是决定性因素。
2.3 抗病毒、抗菌和抗炎构效关系研究
黄酮类化合物抗 HIV 的作用与 B 环 2、3 位之
间有无不饱和双键及 A 环 5、7 位有无羟基取代有
一定的关系，其活性部位可能为 A 环的 5、7 位及
B 环 2、3 之间双键；若 A 环 5、7 位有羟基取代且
6 位同时也有羟基取代，则化合物的抗 HIV 活性明
显升高[43]。Babu 等[39]通过修饰白杨素 A 环 7 位上
的羟基，获得了 15 种白杨素衍生物，大多数都具有
一定的抗菌活性；对白杨素 A 环的 6、8 位进行卤
化、氧化或甲硫基修饰，或者对 B 环的 3′、4′位进
行卤化修饰，均可提高其抗炎活性[44]。
3 结语与展望
近年来，随着量子化学计算方法的不断改进和
计算机的快速发展，使量子化学参数成为定量构效
关系（QSAR）中一个重要研究方向，从二维和三
维层面进行 QSAR 分析。在全面掌握白杨素分子构
效信息的基础上，增强其药理活性和减轻不良反应
的结构修饰研究成为热点。目前白杨素化学结构修
饰主要是通过酯化、甲基化等，改变其脂溶性较差
的弱点，但反应选择性差，反应过程中往往结合或
屏蔽了白杨素的主要官能团酚羟基。虽然增加了其
脂溶性，但降低了物质本身的抗肿瘤效应。目前有
效的化学修饰方法的研究还有些欠缺，各种结构修
饰新方法的研究还有待深入。
白杨素及其衍生物具有广泛的药理活性，然而
关于白杨素体内过程的研究较少，白杨素衍生物的
体内过程研究就更少。白杨素在大鼠体内可代谢成
芹菜素（apigenin）和以原形药物从尿中排出。白杨
素在 Caco-2 细胞的跨膜转运过程中很快被代谢成
葡萄醛酸结合物和硫酸结合物而被吸收。同样结果，
白杨素在自愿者体内的吸收迅速，主要以白杨素的
II 相代谢物的形式被肠道吸收，在血中仅能检测到
微量的白杨素原形药物，白杨素在人体内的生物利
用度 AUC 为 5～193 ng·h/mL[45]。Tsuji 等[2]研究白
杨素及其衍生物 5, 7-甲氧基白杨素在 killifish 体内
的代谢和分布。白杨素在鱼胆汁中有 2 个葡醛酸结
合型代谢产物和痕量的原形药物，白杨素主要分布
在肝脏，是其他组织的 10 倍左右；5, 7-甲氧基白杨
素在鱼体内的代谢很少，大部分以 5, 7-甲氧基白杨
素为主，以及少量葡醛酸结合型代谢产物，5, 7-甲
氧基白杨素主要分布在肝脏和大脑组织中。白杨素
其他衍生物的体内代谢还未见报道。
白杨素在体外是强抗肿瘤剂，然而在体内的生
物利用度却很低。因此，必需了解影响白杨素在胃
肠道吸收的因素，在体内循环中原形药物与代谢产
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物的性质，以及这些因素对其抗肿瘤活性的影响。
可以考虑体外抗肿瘤活性筛选结合体内抗肿瘤活性
研究，深入研究白杨素一些重要衍生物在生物体内
的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程，以及
白杨素及其衍生物在体内的生物转化过程及其代谢
产物的药理活性。
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