全 文 ：莪术抗癌作用机制研究进展
黄臣虎1 , 陆 茵1, 2* , 孙志广1, 3 ,陈 磊1 ,张 蕾1 *
( 1 南京中医药大学药学院,江苏 南京 210029; 2 江苏省方剂重点研究实验室, 江苏 南京 210046;
3 江苏省中医院, 江苏 南京 210029)
摘 要:莪术抗癌的作用机制主要包括抑制癌基因、激活抑癌基因及其蛋白的表达; 抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿
瘤细胞的凋亡;抑制肿瘤血管生成; 抑制肿瘤细胞的侵袭和转移等。从莪术提取物及其抗癌有效成分的作用机制
和构效关系等方面探讨其抗癌作用,为莪术在抗癌领域内的研究提供理论依据和思路。
关键词:莪术, 抗癌机制;构效关系
中图分类号: R282 710 5 文献标识码: A 文章编号: 02532670( 2010) 10174503
Advances in studies on anticancer mechanism of Curcumae Rhizoma
HUANG Chenhu1 , LU Yin1, 2 , SUN Zhiguang1, 3 , CHEN Lei1 , ZH ANG Lei1
( 1 Colleg e of Pharmacy, Nanjing Univer sity o f T radit ional Chinese Medicine, Nanjing 210029, China; 2 Jiang su
Key Laborat or y for TCM Fo rmulae Resear ch, Nanjing 210046, China; 3 Jiangsu Province
Hospita l of T raditiona l Chinese Medicine, Nanjing 210029, China)
Key words: Cur cumae Rhiz oma; ant icancer mechanism; st ructureact ivity relat ionship
莪术是姜科植物蓬莪术 Cur cuma phaeocaulis Valeton、
广西莪术 C kw angsiens is S G Lee et C F Liang 和温郁
金 C w enyuj in Y H Chen et C L ing 的干燥根茎,味辛、
苦,性温, 归肝、脾经, 具有行气破血、消积止痛功效, 主要用
于癥瘕痞块、瘀血经闭、食积胀痛等症。在临床上,莪术已用
于癌症的治疗,其抗癌有效成分榄香烯已被制成注射液使
用。鉴于莪术明显的抗癌作用,本文对莪术中一些抗癌有效
成分的作用机制及其构效关系的研究进展进行综述, 为莪术
在抗癌领域的研究提供理论依据。
1 莪术中抗癌活性成分
莪术中主要抗癌活性成分有姜黄素( cur cumin)、榄香
烯(elemene)、榄香烯 (elemene)、莪术醇 ( curcumol)、莪
术酮 ( curzerenone )、吉马酮 ( g ermacrone )、异莪术烯醇
( iso curcumeno l)等。它们的抗癌作用靶点见表 1。
2 莪术的抗癌作用及其机制
对莪术的提取物研究发现,莪术提取物的挥发油部位即
莪术油( 1% ~ 2. 5% ) , 在 50 g / mL 时对宫颈癌 H eLa 细胞
有最佳抑制作用[ 19]。有学者利用大鼠移植性肝癌模型, 对
莪术油明胶微球的抗癌活性进行研究,结果表明莪术油明胶
微球经肝动脉灌注对大鼠移植性肝癌有较好的疗效, 能显著
抑制肿瘤生长和延长大鼠生存时间[20]。目前莪术中抗癌有
效成分研究较多的是姜黄素、榄香烯、莪术醇, 它们具有多
靶点的抗癌作用,可能主要与细胞毒作用; 调控抑癌基因、癌
表 1 莪术中抗癌活性成分的作用靶点
Table 1 Acting target of antitumor activity
constuents in CurcumaeRhizoma
有效成分 作用靶点
姜黄素 抑制癌基因 MDM2,激活抑癌基因 HLJ1,调控
bc12和 survivin蛋白表达[ 13] ; 诱导细胞周
期停滞,抑制细胞增殖[4] ; 下调细胞的 Ras
信号通路[5] ; 降低细胞线粒体膜电位, 诱导
肿瘤细胞凋亡[6] ;抑制 VEGF、bFGF 诱导的
血管生成[78] ;抑制 MMPs活性和1整合素
的表达,抑制肿瘤的侵袭和转移[ 910]
榄香烯 诱导细胞周期停滞, 抑制细胞增殖[ 1112] ;诱导
caspases3、7、9 的活性, 抑制 bc12的表达,
使细胞色素 C释放,诱导肿瘤细胞凋亡[ 1113]
榄香烯 抑制 HCT8、KB、K562和 EJ细胞增殖[ 14]
莪术醇 阻止 MCF7、MM231、H eLa 细胞 RNA 的合成,
抑制细胞增殖[ 15] ;抑制肿瘤的转移[ 16]
莪术酮 抑制肝癌细胞和子宫内膜癌细胞的生长[ 17]
莪术烯醇 抑制肝癌细胞和子宫内膜癌细胞的生长[ 17]
异莪术烯醇 抑制肝癌细胞和子宫内膜癌细胞的生长[ 17]
吉马酮 抑制人卵巢癌 A2780、结肠癌 HCT、鼻咽癌 KB
瘤株[18]
基因及其蛋白的表达; 诱导细胞周期停滞, 抑制肿瘤细胞增
殖; 调控细胞凋亡信号通路,诱导肿瘤细胞凋亡; 抑制肿瘤血
管生成; 抑制肿瘤的侵袭和转移等途径有关[ 21]。
2. 1 直接细胞毒作用: 有研究表明莪术的抗癌作用表现在
对肿瘤细胞具有细胞毒作用。利用流式细胞仪观察姜黄素
诱导结肠癌细胞株( Co lo 205)细胞凋亡及其细胞毒作用, 结
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收稿日期: 20100126 基金项目:国家自然科学基金资助项目( 30772766) ;江苏省自然科学基金资助项目( BK2007239)作者简介:黄臣虎( 1986 ! ) ,男,江苏省张家港市人,硕士研究生,研究方向为肿瘤血管生成与肿瘤转移。
T el : 15005145005 Email: hu angchen hu@ sina. com
* 通讯作者 陆 茵 T el: ( 025) 86798154 Email: luying reen@ 126. com
果表明,姜黄素诱导结肠癌细胞株细胞凋亡及其细胞毒性呈
剂量和时间依赖性[6]。
2. 2 调控癌基因、抑癌基因及其蛋白的表达: 20 世纪 70 年
代,癌基因和抑癌基因相继被发现, 成为肿瘤研究领域里一
个具有里程碑意义的事件。随着研究的不断深入,人们发现
肿瘤的分子本质是癌基因和抑癌基因表达的变化。因此莪
术能否作用于癌基因和抑癌基因及其蛋白的表达,成为抗肿
癌药物一个研究的方向。有研究表明姜黄素能抑制癌基因
MDM2 的表达[1] , 下调 bc12 和 survivin 表达[ 2] , 激活抑癌
基因 H LJ1[ 3]。由此推测姜黄素可通过改变多种癌基因蛋
白以及诱导抗癌基因的表达水平来发挥抗癌作用。
2. 3 抑制肿瘤细胞增殖: 肿瘤细胞与正常细胞不同, 细胞增
殖和死亡这一相互对立的生物学过程之间的平衡被打破, 表
现出细胞增殖大于死亡,使得肿瘤细胞数量不断增长。有研
究表明,莪术油能够抑制肿瘤细胞的增殖[ 22]。莪术能通过
阻止肿瘤细胞的 RNA 合成, 来抑制肿瘤细胞的增殖, 徐立
春等[15]发现莪术醇在体外能抑制 MCF7、MM 231、H eLa、
OVUL2细胞的增殖,并能阻止 MCF7、M M231、HeLa细胞
RNA 的合成。莪术中的姜黄素、榄香烯能诱导细胞周期
停滞,从而抑制肿瘤细胞的增殖。Yao 等[ 12] 发现 榄香烯
通过激活 p38 MAPK 抑制胶质母细胞瘤细胞的增殖, 用
榄香烯处理胶质母细胞瘤细胞,能导致 p38 M APK 的磷酸
化,细胞周期停滞在 G 0 / G1 期,从而抑制细胞的增殖, 对 p38
MAPK 的抑制能反转榄香烯介导的抗增殖作用。吴丽贤
等[5]研究发现姜黄素对 p210bcr/abl表达阳性的 K562(慢性粒
细胞白血病细胞株)细胞增殖的抑制作用呈量效关系, 机制
与其降低 p210bcr/abl蛋白水平, 进而下调细胞的 Ras 信号通
路,最终减少核内转录因子 cJun 的量有关。可见, 莪术可
以通过多种途径来抑制肿瘤细胞的增殖。
2. 4 调控细胞凋亡信号,诱导肿瘤细胞凋亡:在抗癌药物的
研究中,考察药物能否对肿瘤细胞凋亡产生作用,是重要的一
项指标。研究表明,莪术能够调控细胞凋亡信号,诱导肿瘤细
胞凋亡。姜黄素能通过影响细胞周期抑制肿瘤细胞增殖,诱
导 ROS和 Ca2+ 产生,降低细胞线粒体膜电位, 从而诱导肿瘤
细胞凋亡,且作用呈剂量时间依赖性[ 6]。Chaudhar i等[23]研究
表明,姜黄素可通过诱导野生型 p53 的 DNA 结合能力和 bax
的表达,从而诱导人乳腺癌细胞 MCF7 的凋亡。其他活性成
分, 如榄香烯也能诱导肿瘤细胞凋亡。Wang 等[11] 发现
榄香烯能触发非小细胞肺癌的细胞凋亡, 通过诱导 caspases
3、7、9 的活性,减少 bc12的表达,使细胞色素 C 释放,这表明
榄香烯对肺癌细胞的作用可能与线粒体释放细胞色素 C 介
导的凋亡通路有关。由此可见, 莪术能通过调控相关凋亡信
号通路诱导肿瘤细胞凋亡来发挥抗癌作用。
2. 5 抑制肿瘤血管生成: 在肿瘤生长早期,肿瘤组织内无血
管,肿瘤细胞依靠周围组织的渗透和扩散来获得氧气和营养
物质。当血管生长入肿瘤后,提供给肿瘤组织大量的营养,
并排出代谢物质,使得肿瘤迅速生长, 肿瘤恶性程度进一步
增加。血管生成包括两种方式: ang iog enesis 和 vasculo gene
sis。前者是从已有的血管上以出芽的方式形成新血管的过
程, 而后者是由内皮细胞形成新血管的过程。其中涉及到血
管内皮生长因子( VEGF)及其受体家族、DLL 信号通路等多
条途径和众多因子的参与[ 24] , 而 CCL21 是迄今为止发现的
唯一具有抗血管形成作用的 CC 类趋化因子[ 25]。有研究表
明姜黄素能明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜内的血管生成[ 26]。
VEGF 可在体内诱导血管生成,在血管生成过程中起着重要
的作用, 研究发现姜黄素能抑制 VEGF 的转录[7] , 从而达到
抑制癌细胞的生长转移过程。成纤维生长因子( bFGF )作为
另一个血管生成因子, 姜黄素也能对其产生抑制作用[ 8]。还
有研究表明, 姜黄素可通过 NF!B 信号通路来抑制肿瘤血
管生成[ 27]。由此可见, 莪术通过影响体内血管生长因子的
生成以及血管生成过程中一些信号通路来抑制肿瘤血管的
生成。
2. 6 抑制肿瘤的侵袭和转移: 肿瘤的侵袭和转移过程是肿
瘤细胞与宿主细胞、细胞外基质相互作用的一个动态过程,
包括肿瘤细胞自瘤体上脱落、穿越周围组织、跨过血管或淋
巴管壁、经过血管或淋巴管转移到远端组织形成转移瘤等。
有研究表明莪术中多种成分均能抑制肿瘤的侵袭和转移, 徐
立春等[ 16]用莪术醇及新城鸡瘟病毒对 SGC7901 胃癌细胞
进行系列生物修饰, 所构建的瘤苗分别对小鼠免疫接种 3 次
后, 接种 SGC7901 胃癌细胞, 观察各组治疗及免疫效应。
结果莪术醇构建的 SGC7901 瘤苗能显著抑制皮下肿瘤结
节形成, 明显阻止胃癌细胞的肺转移, 延长荷瘤鼠的生存时
间。在肿瘤细胞侵袭和转移过程中, 金属基质蛋白酶
( M MPs)几乎能降解细胞外基质中的各种蛋白成分, 破坏肿
瘤细胞侵袭的组织学屏障, 起着关键性作用, 从而在肿瘤侵
袭转移中的作用日益受到重视, 被认为是该过程中主要的蛋
白水解酶。研究表明, 姜黄素可以显著抑制鼠高转移性黑色
素瘤细胞的 MMP2 的活性, 使膜 ∀ 型基质金属蛋白酶
( MT1MMP) 和细胞内信号途径中的局部黏着斑激酶
( FAK)的表达下降, 减少人肺腺癌细胞迁移、侵袭和转移,
在 1~ 20 mo l/ L 内, 表现出剂量依赖性, FAK 的下调和
MM P2活性的下降是姜黄素抗肿瘤转移的重要原因[ 9]。姜
黄素能通过 NF!B 信号通路抑制癌细胞转移[28] ,还能直接
通过抑制∀64 整联蛋白的功能来抑制乳腺癌细胞的运动和
侵袭[ 29]。
其他抗癌活性成分, 如莪术酮、莪术烯醇、异莪术烯醇、
吉马酮的抗癌作用的研究相对较少[ 1718] , 还有待进一步加
强, 以体现莪术多成分、多靶点和抗癌机制。
3 莪术抗癌有效成分的构效关系
对莪术中有效成分的构效关系的研究可能发现其中起
作用的分子骨架或相关基团。榄香烯是莪术中抗癌作用
的主要成分, 其异构体榄香烯,两者都具有榄香烷分子骨
架, 推测可能具有相似的药理活性。有学者对从温莪术挥发
油中分离出的 榄香烯和 榄香烯一起进行了体外抗癌活
性试验, 结果表明二者均对 HCT8、KB、K562 和 EJ 细胞有
较弱的增殖抑制作用 ( 1 # 10- 5mo l/ L, 抑制率为 10% ) [ 14]。
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由此表明,榄香烯和 榄香烯药理活性与整体分子骨架有
很大关系。
以此思路,可以对莪术中活性成分的分子骨架进行改造
修饰,以期获得新的有效化合物。Venkateswa rlu 等[30]对姜
黄素苯环上酚羟基数量和分布的构效关系进行了较系统的
研究,设计合成了 20 个多羟基姜黄素类似物, 结果发现, 多
羟基类似物具有较强的抗过氧化和抑制 DPPH 自由基的能
力,其中部分化合物在动物实验中显示出较强的降低 Dal
to ns 淋巴腹水瘤发生率的能力。莪术二酮和吉马酮、莪术醇
和异莪术烯醇有着相似的结构,说明它们的抗癌作用与结构
可能有着很大的关系。因此,对莪术中各成分结构的研究,
对已知有效成分的分子骨架加以修饰改造,改变有效成分的
理化性质,是开发新药的一种途径和思路。
4 结语
近年来,国内外学者对莪术中一些有效成分进行了研
究,取得了许多可喜的成果, 尤其是对姜黄素类成分的研究,
表明莪术可对癌症发生发展过程中的多个环节起作用。但
现阶段还缺乏多层次、更广泛的研究, 如对莪术油中一些成
分的深入研究。另外, 鉴于信号通路在调控肿瘤细胞的生
存、增殖、凋亡和转移过程中的重要作用,关于莪术如何对肿
瘤细胞信号通路产生影响也有待进一步的研究[31]。而对莪
术中各有效成分构效关系的研究将有助于发现一些新的活
性化合物,对于新药开发有着实际的意义。莪术作为一种有
良好开发前景的抗癌药物,还需要进行更多、更有效的研究
开发,以期为其在癌症领域的应用提供坚实的理论基础。
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