全 文 ：提高肝癌的疗效具有非常重要的临床意义。而
CTX、5FU、cDDP 等药物是目前肝癌化疗的常用
药物,其对肝癌有明显的抑制作用,但由于其不良反
应和耐药性限制了其用量和疗效。
本研究结果显示联合用药组生长抑制率多数较
单用化疗药物组明显增高, 提示人参皂苷 IH901 可
增强 CT X 对肝癌细胞 Bel7402、SMMC7721的增
殖抑制作用, 提高两种细胞对 CTX 的敏感性,
IH901 与 CTX 合用有协同作用 ( Q> 1 15) , 另外
人参皂苷 IH901 与其他药物联合用药虽然不产生
协同效果, 但也不产生拮抗效果, 表明人参皂苷
IH901 具有化疗协同或相加作用, 且具有一定的抗
肝癌广谱性。
人参皂苷 IH901 对肿瘤细胞抑制作用为人参
皂苷抗肿瘤的研究提供了更多的实验依据 [ 10] ,其与
CTX 的联合应用也为肿瘤的临床联合用药拓宽了
思路,由于本研究是体外细胞学实验,与体内药物学
实验有一定的差距,化疗增敏的机制尚不清楚, 真正
应用于临床还需要进行更加深入的研究。
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当归苯酞类和萜类成分作用的虚拟评价
裴 媛1, 2 ,谭初兵2 ,徐为人2 ,刘 鹏2 ,刘冰妮2 , 刘 巍2 , 韩英梅2 ,汤立达2
( 1 天津医科大学基础医学院,天津 300070; 2 天津药物研究院 天津市新药设计与药物发现重点实验室, 天津 300193)
摘 要:目的 利用理论对接方法对当归苯酞类和萜类成分可能的活性进行虚拟评价。方法 选取当归苯酞类和
萜类 11种成分作为配体,选取与疾病相关的靶标晶体结构作为受体, 利用 Schrdinger 软件进行对接计算。根据
对接得分 Gscor e进行分级评价。结果 当归苯酞类和萜类除具有文献报道的药理作用外, 还可能用于肿瘤、糖尿
病、类风湿性关节炎、皮肤病、白血病、肝硬化、肾病综合征的治疗。对接结果显示当归苯酞类和萜类作用较弱。
结论 通过虚拟评价得到的结果与实验研究和临床报道一致,当归苯酞类和萜类挥发油成分可能的药效作用需要
从实验上进一步证实。计算机辅助药物筛选联合实验技术是一种快速有效的研究中药作用机制的方法。
关键词: 当归; 苯酞; 萜类; 虚拟评价
中图分类号: R285 51 文献标识码: A 文章编号: 0253- 2670( 2010) 06- 0938- 04
Virtual evaluation on activities of phthalides and terpenoids from Angelica sinensis
PEI Yuan
1, 2
, T AN Chubing 2 , XU Weiren2 , L IU Peng2 , L IU Bingni2 ,
L IU Wei2 , HAN Yingmei2 , TANG Lida2
( 1 Basic M edical Co llege, T ianjin Medical Universit y, T ianjin 300070, China; 2. T ianjin Key Labo rato ry of Mo lecular
Design and Drug D iscover y, T ianjin Institute of Pha rmaceutica l Research, T ianjin 300193, China)
Abstract: Objective T o evaluate the potent ial act ivit ies of phthalides and terpenoids f rom Angel ica
938 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 6 期 2010年 6月
收稿日期: 20100120 基金项目:科技部支撑项目 ( 2007BAI41B01) ; 天津市应用基础与前沿技术项目 ( 07T CZDJC05300)作者简介:裴 媛,女,河南人,硕士研究生。Email: peiyuan2007@ yahoo. com. cn
* 通讯作者 徐为人 Tel: ( 022) 23003529 Email : xw rt j@ yahoo. com. cn
sinensis by theoret ical docking calculation. Methods Eleven components of phthalides and terpenoids w er e
selected as ligand. The cry stalline st ructures o f targets r elated to common diseases w ere used as the recep
tors for calculat ion. T he calculat ions w ere conducted w ith Schrdinger sof tw ar e package. The grading
standard of selectiv ity w as developed according to Gscore betw een lig ands and receptors. Results In addi
t ion to the medical t reatments reported in the literature, the study also indicated that these tw o classes o f
compounds may be used for the t reatment of tumor, diabetes, rheumatoid arthritis , dermatosis, leukemia,
liver cirrhosis, and nephrot ic syndrome. According to the docking results, the ef fects of phthalides and
terpenoids may not be so st rong. Conclusion T he effects o f phthalides and terpenoids on diseases founded
through v ir tual evaluation accord g reat ly w ith those repo rted in the experiment and clinic. Although the
study provides potent ial t reatments of v olatile o il in phthalides and terpenoids f rom A. sinensis, it also
needs futher experimental w ork to be confirmed. T he combinat ion of computeraided dr ug evaluat ion tech
nique and experiment is definitely an important and fast w ay to invest igate the effects and mechanisms o f
Chinese materia medica.
Key words: Angel ica sinensi s ( Oliv. ) Diels; phthalides; terpenoids; virtual evaluat ion
当归 A ng el ica sinensi s ( Oliv. ) Diels 是一种常
用的中药。祖国医学认为, 当归为血家之圣药, 应用
于多种循环系统疾病的治疗。目前研究较多的是当
归中的挥发油成分, 挥发油虽然仅占当归总成分的
0 62% 左右,却具有丰富的化学成分和广泛的药理
作用,已在临床上得到了广泛的应用[ 1] ,蓝苑元等[ 2]
对其自乳化释药系统的制备进行了研究, 以解决其
水不稳定、刺激性等临床应用障碍。当归挥发油能
松弛子宫平滑肌, 降低血压, 改善心肌缺血,抗心律
失常,并且具有平喘、抑制中枢神经系统、提高机体
免疫功能及抗炎镇痛等药理作用 [ 3]。由于中药成分
和作用靶点十分复杂,如果将各成分分离提纯出来,
并进行相应的药理实验, 其工作量巨大, 耗时, 成本
高,且只能小规模筛选。利用计算机药物虚拟筛选
技术探讨其可能的作用机制[ 4] ,可为实验进行提供
重要的信息,这会使得实验具有比较强的导向性 [ 5]。
本研究利用理论对接方法对当归挥发油中的苯酞类
及萜类成分[ 6]可能的活性进行虚拟评价。
1 方法
1 1 配体:选取当归苯酞类及萜类 11种成分(结构
见图 1)在 Schrdinger 2008 软件中构建分子,并采
用OPLS_2005力场对小分子进行优化后, 用于对接
图 1 当归苯酞类和萜类成分的结构
Fig. 1 Structures of phthalides and terpenoids in A. sinensis
939 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 6 期 2010年 6月
计算[ 7~ 9]。在计算分子特征符的过程中, 将优化好的
分子以 MMF94 力场计算电荷,再计算各参数。
1 2 受体: 从 Bio informat ics and drug design
g roup ( BIDD) 治疗性靶标数据库 ( therapeut ic tar
get database) ( ht tp: / / xin. cz3. nus. edu. sg) 中收
集对接受体用于蛋白靶标。从 PDB 蛋白数据库中
( ht tp: / / www. rcsb. Org/ pdb/ ) 搜索靶标的三维晶
体结构[ 10] , 根据不同的生物学功能将靶标进行分
类,包括: G蛋白偶联受体、酪氨酸激酶受体、离子通
道受体、细胞因子及其受体、细胞核受体、氧化还原
酶类、激酶类、转移酶类、水解酶类、合成酶类、其余
酶类、功能蛋白类等。蛋白结构以软件中的标准方
法处理[ 11] 。
1 3 对接计算: 利用 Schrdinger 2008 软件中
Glide 模块的标准方法进行分子对接计算, 研究药
物与靶标之间的相互结合能力[ 12] , 以 Gsco re 作为
对接结果的评价得分。
1 4 虚拟评价: 参考文献方法[ 13] 计算 Gsco re 与
Gscore 非特异性的差值 ( G ) , 应用 G 评价方法
可以确定药物与靶标之间作用的选择性, 选择性强
药物 G< - 4 5, 标记为! + + + ∀; 选择性中等药
物- 4 5 # G # - 3 0,标记为! + + ∀; 非选择性药
物 - 3 0< G< - 1 5,标记为! + ∀。
2 结果与讨论
当归苯酞类成分的非特异性 Gscores 分别
是 - 5 45、 - 5 32、 - 5 17、 - 5 19、 - 5 08、
- 4 09、- 5 27和 - 1 15;萜类化合物非特异性 G
scores 分别是 - 4 62、- 4 62、- 4 60、- 4 60。用
G 作为药物与靶标作用的分级评价标准, 评价结
果见表 1。
由表 1可以看出苯酞类化合物作用的主要靶标
有氧化还原酶、水解酶、激酶和功能蛋白, 其次有离
子通道受体、合成酶、酪氨酸激酶受体、细胞核受体
和转移酶。因分级评价结果为! + ∀ ,药物与靶标的
表 1 苯酞类和萜类化合物与靶标作用的分级评价
Table 1 Grading evaluation of targets interacted with phthalides and terpenoids
配 体 +
苯酞类化合物
8, 11二羟基藁
本内酯
激酶: 2gmx、1pmq; 氧化还原酶: 2z5y、1oj9; 水
解酶类: 1dx6、1p0q、1dx4;功能蛋白类: 3c4c、
2jcr
9丁烯基苯酞 离子通道受体: 2br7、1kl8; 氧化还原酶: 1t4o、
2z5y、1oj9; 水解酶类: 1mx9、1dx6、1dx4、
1poq、1ro6、1so2、1taz、1xom、1z11、2hd1、
2oun、2qyk、2qym;功能蛋白: 1g73、2cjs、2cjt、
2f fu、2oci、3bib、2cb z
3丁烯基酞内酯 氧化还原酶: 1cx2、1og5、1pq2、2f9q、2hi4、
2u om、1z11、2b6、1egy、1b1c; 合成酶: 1cqe;
酪氨酸激酶受体: 1rw 8; 功能蛋白: 3c4c、
2p1t、1exa、1x ap、1g73、2cjs、2cjt、2f fu、2oci、
3b ib
川芎内酯 A 氧化还原酶: 1cx2、2z5y、1oj9; 激酶: 2gm x、
1pmq;水解酶: 1mx9、1dx6、1p0q、1dx4;功能
蛋白: 2p1t、1xap、1 exa、1g73、2cjs、2cjt、2f fu、
2oci、3bib;其他酶: 1y5m
2, 4二氧邻苯
二甲酸酐
水解酶: 1mx9
新当归内酯 氧化还原酶: 1cx2、1og5、1pq2、2f9q、2hi4、
2u om、1z11、2b6、1b1c、1egy; 激酶: 2gm x、
1pmq;水解酶: 1dx6、1p0q、1dx 4;功能蛋白:
1g73、2cjs、2cjt、2f fu、2oci、3bib
藁本内酯 氧化还原酶: 1cx2、1og5、1pq2、2f9q、2hi4、
2u om、1z11、2b6、1egy、1b1c; 激酶: 2gm x、
1pmq;合成酶: 1cqe; 水解酶: 1dx6、1p0q、
1dx 4;其他酶: 1y5m; 功能蛋白: 1g73、2cjs、
2 cjt、2ffu、2oci、3bib
配 体 +
萜类化合物
菖蒲二烯 转移酶: 1ezf; 水解酶: 1m x9;合成酶: 1w 6k; 功
能蛋白: 1fk6、2p1t、1xap、1exa、1upv、2qa6、
2j7x、3bqd、1t5z; 离子通道受体: 2b r7、1k l8;
细胞核受体: 1sox、1yy4、1ere、2aa5、3erd
菖蒲二烯 转移酶: 1ez f、2oio;合成酶: 1w 6k、1fk6;水解酶:
1mx9、1dx6、1p0q、1dx 4; 离子通道受体:
2br7、1k l8; 细胞核受体: 1sox、3erd、1yy4、
1ere、2aa5、1m2z; 功能蛋白: 2 p1t、1xap、
1exa、1upv、2qa6、2j7x、3bqd、1t5z、1usm、
1m7w
!菖蒲二烯 氧化还原酶: 2f9q、2hi4、2uom、1z11、2b6、1egy、
1b1c、1pq2、1og5; 激酶: 2b9f、2eva、1a9u、
2baq、2g01、2gtm、1tvo、1pmn、1s9j、2gm x、
1pm q;转移酶: lezf、2oio; 细胞核受体: 1 sox、
3erd、lyy4、lere、1m2z、2aa5;合成酶: 1w6k ;水
解酶: 1mx 9、1dx6、1p0q、1dx4、1ro6、1so2、
1taz、1xom、1z1l、2hd1、2 oun、2qyk、2qym; 功
能蛋白: 1zll、1fk6、3c4 c、2p1t、1xap、2plt、
1xap、1exa、1upv、2qa6、2j7x、3bqd、1t5z、
1m7w、1usm
∀菖蒲二烯 氧化还原酶: 1cx2、1og5、1pq2、2h i4、2b6、1egy、
1b1c、2uom、1z11; 激酶: 2g01、2baq、2gtm、
1tvo、2b9f、2eva、1a9u、1pmn、1s9j、2gm x、
1pm q;离子通道受体: 1jvm、2br7、1k l8;细胞
核受体: 1sox、3erd、1yy4、1ere、1m2z、2aa5;
水解酶: 1mx9、1dx6、1p0q、1dx 4、1ro6、1so2、
1taz、1xom、1zl1、2hd1、2 oun、2qyk、2qym; 功
能蛋白: 1fk6、3c4c、2p1t、1xap、1exa、1upv、
2qa6、2j7x、3bqd、1t5z、1usm、1m7w ;合成酶:
1h vy、1w 6k;转移酶: 2oio
940 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 6 期 2010年 6月
相互作用不强。根据靶标与疾病的关系 [ 14] , 这些靶
标相关的疾病有非胰岛素依赖的糖尿病、自身免疫
性疾病、白血病、微生物感染、寄生虫病、神经系统疾
病、心血管疾病、呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、皮
肤病和癌症。文献报道,苯酞类化合物能够治疗神
经系统疾病[ 15] 、平喘、减慢心率、抗心律失常、增强
免疫、抗炎镇痛[ 1] 。由此可见计算结果与文献报道
一致。
萜类化合物作用的靶标有转移酶、水解酶、合成
酶、氧化还原酶、激酶、离子通道受体、细胞核受体和
功能蛋白。其分级评价结果是! + ∀。这些靶标相关
的疾病有神经系统疾病、癌症、疼痛、糖尿病、心血管
疾病、肝硬化、肾病综合征、炎性疾病、类风湿性关节
炎、皮肤病、白血病、微生物感染、自身免疫性疾病和
高胆固醇血症。据文献报道,萜类化合物具有抗炎、
抗病毒、抗菌、抗氧化作用, 治疗脑梗死、局造型脑缺
血,抗肿瘤,降低心肌收缩力、增加冠脉血流量、降低
血压,保肝、利胆、促进胰腺分泌、抑制胃酸分泌、泻
下作用, 治疗糖尿病及其并发症,增强免疫,解除平滑
肌痉挛、镇静作用[ 16]。计算结果与文献报道一致。
对接结果显示当归苯酞类、萜类化合物除具有文献报
道的药理效应外,还可能用于其他疾病治疗,分子对
接中得到的新靶标提供了疾病治疗的新靶点。
本研究利用分子对接和虚拟评价方法研究当归
挥发油苯酞类和萜类成分可能的药理作用,根据理
论研究结果这两类成分除具有文献报道的药理效应
外,还可能用于治疗肿瘤、糖尿病、类风湿性关节炎、
皮肤病、白血病、肝硬化、肾病综合征。这种多成分、
多通道、多靶标作用特点反映了中药作用特点[ 17]。
本研究提供了苯酞类和萜类化合物可能的治疗作
用,还需要从实验上进行验证,理论研究结果显示了
一定的实用性。
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甘草黄酮对阿霉素细胞毒性的影响及其构效关系研究
何 华,葛志伟, 刘 雳,王书芳
(浙江大学药物信息学研究所,浙江 杭州 310058)
摘 要:目的 探讨 6 种典型的甘草黄酮化合物(甘草素、异甘草素、甘草苷、异甘草苷、芹糖基甘草苷和芹糖基异
甘草苷)的生物活性与化学结构之间的关系,为寻找新的抗阿霉素心脏毒性药物提供依据。方法 用黄嘌呤黄嘌
941 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 6 期 2010年 6月
收稿日期: 20090814 基金项目:浙江省自然科学基金资助项目 ( Y2080741)作者简介:何 华( 1985 ∃ ) ,女,浙江省诸暨市人,硕士,主要从事中药药理学研究。Email: gill_h e810@ yahoo. com. cn
* 通讯作者 王书芳 Em ail: w an gsf@ z ju. edu . cn