全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 12 期 2011 年 12 月 ·2373·
·专 论·
基于药物体内代谢过程的中药配伍禁忌研究思路与方法
郭建明 1，段金廒 1，郝海平 2，唐于平 1，钱大玮 1，刘 培 1
1. 南京中医药大学 江苏省方剂高技术研究重点实验室，江苏 南京 210046
2. 中国药科大学 药物代谢动力学重点实验室, 江苏 南京 210009

摘 要：伴随着药物代谢研究新技术、新方法的发展和代谢组学的出现，建立基于药物体内代谢过程的中药配伍禁忌研究思
路和方法，研究和评价配伍禁忌的反药组合药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，揭示其致毒增毒、减效降效的可能
途径、内在机制及其影响因素等科学实质，为中药科学配伍及临床合理用药提供指导，为中药配伍禁忌研究提供借鉴和示范。
关键词：中药；配伍禁忌；药物代谢过程；药性；研究思路与方法
中图分类号：R285.61; R283.21 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)12 - 2373 - 06
Research thoughts and methods of Chinese materia medica incompatibility based
on process of drug metabolism in vivo
GUO Jian-ming1, DUAN Jin-ao1, HAO Hai-ping2, TANG Yu-ping1, QIAN Da-wei1, LIU Pei1
1. Jiangsu Key Laboratory for High Technology Research of TCM Formulae, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing
210046, China
2. Key Laboratory of Drug Metabolism & Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China
Abstract: With the development of new technology and new method as well as the appearance of metabolomics, the incompatibility
of Chinese materia medica (CMM) could be studied based on the created thoughts and established methods of drug metabolic and
pharmacokinetic process in vivo. The absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) process of incompatible CMM
should be studied and evaluated, so as to reveal the possible pathway, mechanism, and impact factor of its toxic production,
potentiation, and efficacy reduction of the compatibility. This study will provide the instruction for scientific compatibility, the
clinical reasonable application of CMM, and the reference and demonstration for CMM incompatibility study.
Key words: Chinese materia medica (CMM); incompatibility; drug metabolism and pharmacokinetic process; property; research
thoughts and methods

遣药组方、配伍取效是我国中医药临床用药的
主要形式和特点，蕴含着丰富的科学内涵。然而，
如果配伍不当则可能发生致毒增毒或减效降效等
配伍禁忌事件，危及患者生命或影响临床疗效的发
挥[1]。基于药物相互作用的现代认识，中药配伍禁
忌主要表现在两个方面：（1）药物与药物间的相互
作用。内容包括配伍药味在药液制备过程中复杂的
化学物质相互作用可能产生新的致毒成分，或是促
进毒性成分溶出率提高而增毒[2-3]；药液进入机体
后，在吸收、分布、代谢和排泄过程中，原形药物
成分间或经与体内生物修饰物及其代谢产物成分
间相互作用产生毒性，或是增加外源性毒性物质生
物利用度的提高等。（2）药物与机体间的相互作用。
内容包括药物在体内代谢诸环节中，药物原形及其
代谢产物影响机体多种转运蛋白及代谢酶系统，通
过对相关蛋白及代谢酶的作用而影响彼此的
ADME 过程[4-9]，导致中药配伍致毒增毒或减效降
效的禁忌表征。
1 基于药物体内代谢过程的中药配伍禁忌研究思
路框架
本文提出和探索建立基于药物体内代谢过程的
中药配伍禁忌研究思路和方法，研究和评价配伍禁

收稿日期：2011-10-11
基金项目：国家重点基础研究发展计划（“973”计划）项目（2011CB505300-3）
作者简介：郭建明（1979—），男，山东烟台人，助理研究员，主要从事中药药物代谢研究。
*通讯作者 段金廒，主要研究方向为方剂功效物质与中药资源化学。Tel: (025)85811916 E-mail: dja@njutcm.edu.cn
网络出版时间：2011-11-08 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20111108.1601.001.html
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忌的反药组合药物在体内的吸收、分布、代谢、排
泄过程，揭示其致毒增毒、减效降效的可能途径、
内在机制及其影响因素等科学实质，为中药科学配
伍及临床合理用药提供指导(图 1)。


图 1 基于药物体内代谢过程的中药配伍禁忌研究思路框架
Fig. 1 Research thoughts of CMM incompatibility based on process of drug metablism (ADME) in vivo
配伍致毒增毒、减效
配伍后毒性代谢物蓄积
配伍后效应成分排泄加快
微透析
转运蛋白基因敲除小鼠
配伍后影响转运蛋白或体液pH
评价技术方法体系
配伍致毒增毒、减效
QSAR
3D-QSAR
CoMFA
CoMSIA
转运蛋白活力
吸收
过程

分布
过程
代谢
过程
排泄
过程
细胞：Caco-2 MDCK
人工膜：PAMPA
转运蛋白：MDR
在体肠灌流
胃肠仿生系统
ACAT模型
PBPK模型
配伍后影响吸收、转运蛋白
配伍后毒性成分吸收增加
效应成分吸收减少
配伍致毒增毒、减效
细胞：Caco-2 MDCK
人工膜：PAMPA
转运蛋白：MDR
组织：脑微血管条
微透析
转运蛋白基因敲除小鼠
毒性成分在某些器官蓄积
效应成分在作用部位分布减少
配伍后影响转运蛋白
各成分组织分布特征改变
配伍致毒增毒、减效
微透析
UPLC-QTOF 定性分析
UPLC-QTOF 定量分析
Metabolynx 代谢物鉴定
P450 酶活力
UGT，SULT 酶活力
斑马鱼模型
配伍后产生毒性代谢物
配伍后毒性成分代谢减慢
配伍后效应成分代谢加快
配伍后活化或抑制代谢酶
导致配伍禁忌的可能途径 药物体内过程
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2 基于药物体内代谢过程的中药配伍禁忌研究技术
方法体系
2.1 基于药物吸收过程的中药配伍禁忌研究技术
方法
药物口服给药后在胃肠道吸收过程中需要转
运蛋白的参与。已发现的转运蛋白种类有：多药耐
药蛋白（MDR）、多药耐药相关蛋白（MRP）、有机
阴离子转运蛋白（OAT）、有机阳离子转运蛋白
（OCT）和寡肽转运蛋白（PEPT）[10]等。在这些转
运蛋白中，MDR 中的 P-糖蛋白（P-gp）具有重要
的生理学功能，其广泛存在于肠壁、胆管、肾小管、
血脑屏障和肿瘤组织中，能将药物从细胞内主动转
运到细胞外，参与药物的吸收和靶组织转运。当某
一药物或化学成分影响了 P-gp 的活性，则能改变另
一种药物或成分的吸收速率及吸收程度，并最终影
响其血药浓度。基于药物吸收过程建立以下技术方
法体系。
2.1.1 建立小肠单次灌流、肠道血管灌流等生物模
型 利用现代分析手段（LC-MS/MS 联用技术[11]、
同位素示踪技术等）进行定性分析与定量评价，研
究药物吸收转运过程，探讨中药多成分在吸收时药
物-药物、药物-机体间的相互作用关系。
2.1.2 建立扩散池法、翻转肠囊法等离体模型和
Caco-2[12]，MDCK 等细胞模型 分析中药各成分对
外排蛋白（P-gp、Mrp2、Bcrp）的作用，评价中药
多成分配伍后对吸收的相互影响（图 2）。


图 2 基于药物吸收过程的中药配伍禁忌研究技术体系
Fig. 2 Technical system for CMM incompatibility study based on process of drug absorption

2.2 基于药物分布过程的中药配伍禁忌研究技术方法
药物从给药部位需经过多个生物膜才能到达
靶组织和作用位点。机体的屏障组织如血脑屏障、
胎盘屏障、血睾屏障等分布的 P-gp 将外源性化合物
外排至细胞外，并改变药物在局部组织的分布。调
节这些组织中 P-gp 的活性，将影响药物在特定组织
的靶向性分布。
中药配伍后会产生不同的器官毒性，如肝毒
性、肾毒性、心脏毒性、神经毒性等，表明各药配
伍后其毒性成分在各器官分布特点不同。基于药物
分布过程建立以下技术方法体系。
2.2.1 体外药物跨膜转运评价技术 利用Caco-2，
MDCK细胞及PAMPA人工膜，评价中药各成分跨膜
转运特点。
2.2.2 体内药物分布评价技术 将微透析探针包
埋于血管、肝脏、肾脏、脑组织等各器官，结合毒
理学评价，分析毒性靶器官与非毒性靶器官中成分
的差别，确定中药配伍禁忌物质基础及其作用途径
（图3）。
2.3 基于药物代谢过程的中药配伍禁忌研究技术方法
药物体内代谢包括 I 相和 II 相两类反应。I 相
反应催化氧化还原反应，涉及细胞色素 P450（CYP）
酶家族；II 相反应催化结合反应，涉及葡醛酸转移
酶（UGT）、硫酸转移酶（SULT）、乙酰化酶、谷胱
体外实验
细胞：Caco-2、MDCK
人工膜：PAMPA
转运蛋白：MDR
胃肠道
上皮细胞
系统循环
MRP4、MRP 4、MRP3、OCT1、MCT1
胃肠道蠕动
胃液 pH
肠道菌群
肠道 pH
转运蛋白
MRP2、BCRP、MDR1、OATP2B1、MCT1
体内实验
在体肠灌流
胃肠仿生系统
计算机模拟
ACAT 模型
PBPK 模型
吸
收
过
程
技
术
体
系
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图 3 基于药物分布过程的中药配伍禁忌研究技术体系
Fig. 3 Technical system for CMM incompatibility study based on process of drug distribution

甘肽转移酶（GST）等。
中药成分对以上代谢酶具有诱导或抑制作用，
可能会引起配伍致毒增毒、减效。为探讨中药配伍
对药物代谢过程的影响，应建立相应技术方法体系。
2.3.1 建立多成分同步检测技术 在整体动物水
平探讨中药多成分体内动力学及 PK-PD 过程[13]。
2.3.2 建立肝微粒体代谢、肝细胞代谢、肠道菌群代
谢、肠微粒体代谢方法 研究中药多成分对各代谢酶
的作用，探讨配伍应用时可能引起的相互作用（图 4）。
可采用技术包括：超高效液相 -飞行时间质谱
（UPLC-QTOF），同步进行多级碎裂和精确质量测定，
对生物样品中微量药物及超微量药物进行高通量、高
灵敏度的定性分析；超高效液相-三重四级杆串联质谱
（UPLC-TQ），对生物样品中微量药物及超微量药物进
行高通量、高灵敏度的定量分析；基于 Metabolynx
程序的药物代谢产物快速鉴定技术等。
2.4 基于药物排泄过程的中药配伍禁忌研究技术方法
药物以原形或代谢产物的形式经胆汁、尿液、
粪便排出体外的过程中，分布于肝、肾和肠腔等组
织上皮细胞的 P-gp 能加快药物的清除，如果影响这
些组织的 P-gp，则能改变药物的消除速度。中药配
伍使用后会作用于以上排泄相关蛋白，影响其多种


图 4 基于药物代谢过程的中药配伍禁忌研究技术体系
Fig. 4 Technical system for CMM incompatibility study based on process of drug metabolism
体外实验
细胞：肝细胞
亚细胞：Cytosol
代谢酶：P450、COMT、UDP
胃肠道
肠道 pH
肠道菌群

肝、肾、脑
COMT、UDP、SULT、GSH

P450、FMO、MAO
体内实验
在体肝灌流
在体肠灌流
整体动物
计算机模拟
META、METEOR
Metabol Expert
Biopath
代
谢
过
程
水解反应
氧化反应 P450、AKR、CBR 还原反应
结合反应
技
术
体
系
体外实验
细胞：Caco-2、MDCK
人工膜：PAMPA
转运蛋白：MDR
组织：脑切片 脑微血管条
脑
MRP4、MRP4、MRP3、
OCT1、MCT1
肾 脾等器官
MRP2 、 BCRP 、 MDR1 、
OATP2B1、MCT1
体内实验
微透析
转运蛋白基因敲除小鼠
计算机模拟
QSAR
3D-QSAR
CoMFA
CoMSIA
分
布
过
程
血脑屏障
肾小管
OAT1、MRP4、MRP3、
OCT1、SAT1 系统循环
游离型 结合型
技
术
体
系
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成分的排泄过程，可能产生体内药物蓄积并导致毒
性反应。因此，基于药物排泄过程建立系列技术方
法体系（图5），研究中药配伍对P-gp及其他药物排
泄相关蛋白的影响及药物间相互作用，分析中药多
成分配伍后在排泄过程中相互影响，寻找导致配伍
禁忌的可能途径。


图 5 基于药物排泄过程的中药配伍禁忌研究技术体系
Fig. 5 Technical system for CMM incompatibility study based on process of drug excretion
3 结语与展望
代谢组学研究通过分析生物体处于不同发育阶
段或不同生长环境中的化合物，跟踪其代谢路径，
以描绘出基因、蛋白和代谢产物之间各种复杂的相
互作用，全面系统地研究代谢产物的变化规律[14-21]。
可借鉴代谢组学研究思路，应用 LC-MS、GC-MS 及
NMR 等高通量、高分辨、高灵敏度的现代分析仪器，
定性定量研究生物体体液中的内源性代谢产物，结
合模式识别等化学信息学技术，分析生物体给予中
药前后代谢指纹图谱的差异，获得相应的生物标志
物群，确定药物毒性的特征代谢模式及其生物标志
物，从全新的角度探究中药配伍禁忌科学内涵。
随着中药代谢新技术、新方法的不断发展和药
物代谢组学的出现，基于药物体内代谢过程进行中
药配伍禁忌研究，将为中药复杂体系的研究提供新
的策略和方法。
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体外实验
细胞：Caco-2、MDCK
人工膜：PAMPA
转运蛋白：MDR
肾、肝、
肺、肠道
MRP4、MRP3、OCT1、MCT1
尿液 胆汁
体内实验
微透析
转运蛋白基因敲除小鼠
排
泄
过
程
肾小管
OAT1、OCT1、SAT1
胆管
粪便 呼吸
技
术
体
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