全 文 ：中药经典名方开发与制剂研究的关键问题
杨 明, 伍振峰,郑 琴,胡鹏翼, 岳鹏飞,张海燕,王 芳, 廖正根*
(江西中医学院 现代中药制剂教育部重点实验室,江西 南昌 330004)
摘 要:随着我国新药注册法规的修订和完善, 中药新药研发的技术要求和门槛也越来越高, 从传统经典名方中寻
找合适的处方,并对其进行新药开发和基础研究将来愈来愈受到重视。将对中药经典名方的开发和关键问题进行
讨论,为中药的相关创新研发提供参考。
关键词:中药经典名方; 新药研发;基础研究
中图分类号: R283 文献标识码: A 文章编号: 02532670( 2010) 10159003
Key problems on development of classic Chinese materia medica recipe
YANG Ming, WU Zhenfeng , ZHENG Qin, HU Pengyi, YU E Pengfei, ZHANG Haiyan,
WANG Fang , LIAO Zhenggen
( Key Labo rator y o f Modern Prepar ation o f T radit ional Chinese Medicine, Jiangxi Universit y
o f T raditional Chinese Medicine, M inistry of Education, Nanchang 330004, China)
Abstract: With the emending and per fect ing of law s and regulat ions fo r drug regist rat ion, the condi
t ion and demand o f drug development becomes more and mo re r ig orous To sear ch pr oper recipe f rom clas
sic Chinese materia medica ( CMM ) and to develop it as new drug or fundamental research w ill become
increasing ly impor tant T o prov ide referr ence for innovat ing resear ch, this paper w ill explo ring some key
problems on development o f classic CMM recipe
Key words: classic Chinese materia medica ( CMM) recipe; new dr ug research and development ; fun
damental r esearch
中医药是中国的国粹, 在我国有几千年的应用
历史,特别是来源于 伤寒论!、 太平惠民和剂局
方!、 金匮要略!等巨著的经典名方,经过近千年的
临床实验,已经被广泛证明是科学有效的,因而被传
承而长盛不衰[ 1] 。随着国家食品药品监督管理局最
新的 药品注册管理办法!和 中药注册管理补充规
定!的发布,传统的中药新药研发模式正逐渐回归理
性。而 中药注册管理补充规定!中提到的中药经典
名方可以不再做临床研究而直接申报生产, 恰好给
药学工作者指出了一条创新中药研究开发的途径。
国外一些国家(如加拿大)为连续使用年限已超过
50年,且无重大不安全事件发生,临床应用和制备
方法有可靠证据的传统中药提供了一条特别的(上
书)申请途径, 这为中药走出国门提供了新的契
机[ 2]。本文旨在针对中药经典名方的开发过程提出
一些问题和看法,以期更好地服务于中药经典名方
的开发。
1 中药经典名方开发的意义
广义上的中药包括中药材、传统中药制剂以及
现代中药制剂。传统中药又包括动物药、植物药、矿
物药以及经加工处理的丸、散、膏、汤等制剂。相比
于现代中药制剂, 传统制剂普遍存在工艺落后, 质量
不稳定、技术水平低、生产效能不足等缺点。随着现
代制剂技术、制药设备和药用辅料的飞速发展, 中药
传统复方制剂也迎来了良好的发展机遇, 传统经典
名方更是经过临床证明具有疗效确切以及不良反应
较小的优势。采用现代药物传递系统理念,结合中
药复方传统施药特点、药物的理化性质以及所治疾
病的特点, 贯穿∀理、法、方、药#统一、∀ 证(病)方
剂#对应的思想精髓,从名方中筛选与现代疾病联系
紧密并值得进一步开发的处方, 应用新方法阐明中
药经典名方的组方原理和作用机制[ 3] , 既符合祖国
∃1590∃ 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10 期 2010 年 10月
收稿日期: 20100128 基金项目: ∀ 十一五#重大新药创制项目∀ 中药新型给药系统技术平台# ( 2009ZX09310005)作者简介:杨 明( 1962 % ) ,男,教授,博士生导师,研究方向为中药新剂型与新技术、中药复方释药系统。
T el : ( 0791)7118658 Email: yangming16@ 126 com
* 通讯作者 廖正根 T el: ( 0791) 7119011 Email: lyzlyg@ 163 com
传统医药要继承发展、要创新求变、要走向世界的要
求,也是对中药新药开发模式的一种有益探索。
2 中药经典名方开发的关键问题
2 1 处方选择依据
2 1 1 处方中所含药味数不宜过多:经典名方中处
方组成千差万别, 药味数量从单味到数 10 味不等,
用量有多有少。中药中所含成分非常复杂, 而处方
过大,则更不利于阐明药效物质基础,也不利于药物
制备成新型给药系统。拆方试验更是耗费大量人力
物力。因此,在处方选择过程中应尽量避免处方过
大,为药物后续开发研究带来便利。一般处方以 10
味药以下为佳。
2 1 2 处方来源应明确:来源于清代及清代以前医
药典籍所记载的经典方剂有着丰富的临床应用基
础,且被后人广泛应用和研究。在安全性、有效性方
面有其独特的优势。开发此类处方可减少药品开发
的前期风险,有利于药物适应症、药理模型的确定,
保证药物开发的前瞻性, 提高药物开发的成功率。
2 1 3 组方合理性分析:在选择处方时,分析处方
组成的合理性。如是否含有药对, 是否含有十八反、
十九畏药材,是否含有毒性药材或国家限制使用的
药材等。综合考虑其组方的特点和优势, 尽量避免
存在不合理的药物组合。
2 1 4 处方主治病证明确:当前我国发病率较高的
疾病有心脏病、脑血管病、恶性肿瘤、糖尿病、精神性
疾病、免疫性疾病等。2008年科技部启动的∀ 重大
新药创制#科技重大专项,目标也是瞄准十大重大疾
病,创制具有自主知识产权的新药。古代经典名方
中有众多处方亦是针对重大疾病而设计的, 而且相
比化学药而言, 具有不良反应小, 价格低廉等优点。
如安宫牛黄丸[ 4] 是出自 温病条辨!的最负盛名的急
证用药,北京中医药大学研究人员将其开发成清开
灵注射液,取得成功,此举对整个药物研发领域具有
一定的辐射作用。
2 1 5 处方中所含物质基础研究充分:中药复方目
前最大的问题仍是物质基础不明确,中药复方制剂
∀粗、大、黑#的局面依然是中药制剂现代化发展的瓶
颈,中药复方制剂要走出国门,必须要有大量的基础
研究作为支撑。在此基础上, 对药物剂型的设计、给
药途径的选择以及质量控制方法的建立都具有积极
意义。
216 处方中药材来源充分: 由于环境污染和不合
理开采导致药材资源匮乏,古方中有许多药材现已被
列入中药重点保护名录,有些已被禁用。因此,在处
方选择时也应充分考虑处方中药材资源的可持续利
用问题,避免处方中含有国家法规中禁止、限制使用
的药材,如虎骨、豹骨等,一些靠野外采收而不能规模
化种植或养殖的药材亦要注意,如蕲蛇、丁公藤等。
2 2 处方剂型开发原则
2 2 1 传统施药思想与剂型对应原则:传统施药思
想是古人在长期临床用药过程中对施药体会的总结
和凝练, 体现了药味的特点及剂型的优势。如中医
认为∀丸者缓也, 舒缓而治之#; 千金要方!中对服
汤、酒法均有规定: ∀凡服汤法,大约皆分为三服。取
三升,然后乘病患谷气强进。一服最须多,次一服渐
少,后一服最须少, 如此即甚安稳。凡服酒药,欲得
使酒气相接,无得断绝,绝不得药力。多少皆以知为
度,不可令至醉,及吐则大损人也。#古人对服药时间
亦有讲究,如 医学入门!中解表方,俱注明宜午前发
汗; 伤寒杂病论!中十枣汤,需∀平旦服#; 类编朱氏
集验医方!中所载温化寒湿、行气降浊的治脚气名
方,命名为鸡鸣散 [ 5]。因此,在剂型选择上应注意与
原剂型及用法相对应。
2 2 2 所治病症与剂型的对应相关性原则:剂型特
点与病症的治疗有较大的相关性, 如高血压及哮喘
病人易在早晨发病 [ 6] , 剂型设计可以考虑制成脉冲
给药系统或缓释给药系统[ 7] ; 临床急症需要速释的
可以考虑制成滴丸、口服液以及注射剂等。丸剂释
药缓慢,适合一些病情缓而需要调养和巩固疗效者,
如蜡丸与糯米糊丸硬度大, 崩解和药力释放慢, 既可
缓慢发挥疗效,又可防止剧烈成分刺激太大。
2 2 3 剂型选择与产品的现实性:对于任何名方的
开发,最终都期望能成为一个优良的产品,服务于广
大患者的同时又能产生一定的经济和社会效益。因
此,剂型的选择应兼顾产业化的可行性、市场化的可
操作性以及对法规的适宜性。
2 3 相关知识产权分析及对策
2 3 1 避免知识产权纠纷:在项目立项及文献调研
过程中,应预先了解同类产品的专利授权及受理情
况,了解相关新药的申报受理进程,应对拟开发的新
药进行多方面知识产权认证,规避新药开发的前期
风险。
2 3 2 积极主动申请专利保护:当前, 中药知识产
权在我国受重视程度普遍不足, 随着我国加入世界
贸易组织,国际化市场竞争将会愈来愈激烈,强化知
识产权保护意识将可避免科技成果流失。一些发达
国家在中药知识产权保护领域的经验值得借鉴, 日
本无偿商业化开发了我国 伤寒杂病论!、 金匮要
∃1591∃中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10 期 2010 年 10月
略!中的古方, 并申请了众多国内外的专利[ 8] , 相应
也促成了日本汉方制剂得以蓬勃发展。
3 中药经典名方开发的政策导向
我国在 1985年 新药审批办法!发布以来,中药
注册管理正逐步变得严格和规范, 中药的安全有效、
质量可控也正逐步得以重视。但是,中药新药的研
发也陷入了发展的死胡同,主要表现在: ( 1)未能遵
循传统中医药理论, 片面地按照化学药的研发模式,
不断地寻找单一的指标成分, 再通过体外细胞试验、
动物试验来证明其药效。结果偏离了中医药的整体
观核心,丢掉了传统中药的∀灵魂#, 只会是南辕北
辙。( 2)缺乏能引导中药新药创制的推动力, 致使中
药新药创新研究乏力,低水平重复现象严重, 市场上
恶性竞争频繁。( 3)只强调中成药的质量控制,而忽
略最重要的中药饮片的规范性,导致饮片市场混乱,
伪品、次品充斥市场,严重制约着中药产品的质量和
疗效。2008年 1月 7日国家食品药品监督管理局
( SFDA)颁布的 中药注册管理补充规定!(简称 补
充规定!)顺应时代的潮流、广大患者的希望和中医
药事业继承和发展的迫切要求, 提出了众多有益于
传统中医药发展的规范和纲领, 对中药的创新发展
起到了积极的推动作用。
31 进一步体现中医药的特色和优势,在继承传统
的基础上进行创新:新发布的 补充规定!明确说明了
来源于古代经典名方的中药复方制剂,在符合一定条
件的前提下,可仅提供非临床安全性研究资料,并直
接申报生产。由于此类复方制剂经过长期临床使用,
故不需要应用动物试验来证明药效,亦不需要做临床
试验。当然,为了确保所选择经典名方安全、有效,国
家中医药管理局正在牵头制定来源于古代经典名方
的中药复方制剂的具体目录。相信这个目录的出台
定将引起医药行业的巨大反响,刺激整个中药事业的
不断发展,引领一批名优中药的迅速崛起。
3 2 鼓励中药创新研究: 既来源于传统, 又要超越
传统。针对中药的特点, 补充规定!强调以中医药
理论为指导,突出中医药特色,中药经典名方在中医
药理论传承、特色发挥以及临床基础方面都具有极
大的优势,以经典名方为基础,应用现代制药技术和
理论,开发科技含量高、工艺先进、质量标准合理的
名优产品,保证中医药事业的可持续发展,这具有极
大的战略意义。
补充规定!对于治疗尚无有效治疗手段的疾病
的新药增加了新的解释, 用于治疗艾滋病、恶性肿
瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的中药
(为主治病证未在国家批准的中成药功能主治中收
载的新药) , 申请人可提出特殊审批的申请,此举无
疑是鼓励开发能在疑难杂症和新出现疾病方面发挥
作用的中药新药。对于传统名方的改剂型,鼓励研
发机构研发具有自主知识产权的新药, 使改进后的
剂型更科学合理, 提高二次开发的的质量控制标准
和制备工艺要求。
3 3 对处方中药材来源和资源可持续利用提出了
新的要求:新法规重视从源头上对中药的质量进行
控制,首次明确中药新药开发应当明确药材来源、基
原、产地及关键技术参数,并对研发过程中产品的质
量控制提出了严格要求,结合成品的质量标准、现行
的法规对药品质量控制提出了更高的要求,从∀原药
材#、∀中间品#及∀成品#三者结合起来,形成∀三位一
体#的质量控制体系,综合控制产品的质量,以保证
产品质量的稳定一致性。
4 结语
传统经典名方蕴含着丰富的中医理论内涵,体
现了古代医家对疾病、方剂配伍理论的认识,在传统
经典名方开发过程中融入现代制剂、技术、设备、辅
料等元素,必将极大丰富和推进我国中医药事业的
发展。伴随着国家药品注册政策和法规的调整, 科
技部、国家发改委、财政部、教育部、卫生部等部门积
极支持中药创新药物的开发研究, 从源于古代经典
名方的中药复方制剂中寻找待开发的品种将是一个
极为重要的方向。待经典名方的具体目录公布实施
后,定会加快该类品种的研究开发进程。
参考文献:
[ 1] Liu C X, Xiao P G, Peng Y, et al Challenges in research
an d developm ant of t radit ional Ch ines e medicines [ J] Chin
H e rb Med , 2009, 1( 1) : 128
[ 2] 赵利斌, 白 剑, 朱永宏, 等 中药作为天然药品申报进入
加拿大的安全简析 [ J] 现代药物与临床, 2009, 24( 1) : 31
33
[ 3] 陈 磊, 陆 茵, 郑仕中 药动学在中药经典方二次开发中
的应用 [ J ] 中草药, 2009, 40( 6) : 841882
[ 4] 马玉红, 周鸿飞, 于 峥 吴鞠通对安宫牛黄丸的认识及运
用浅识 [ J ] 中国中医基础医学杂志, 2005, 11 ( 7) : 544
545
[ 5] 杜宜中, 周少林 择时服法与时间医学 [ J] 陕西中医学院
学报, 2004, 27( 2) : 1718
[ 6] 高 申 现代药物新剂型新技术 [M ] 北京: 人民军医出版
社, 2002
[ 7] 许海玉, 张铁军, 赵 平, 等 中药缓释制剂的研究现状及
研发思路 [ J ] 药物评价研究, 2010, 33( 1) : 3035
[ 8] 陈朝晖, 黄春春, 何 岚 日本中医药专利分析及中国专利
体系的比较 [ J ] 中草药, 2006, 37( 2) : 298300
∃1592∃ 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10 期 2010 年 10月