全 文 ：专论
天然药物化学研究与新药开发
史清文* ,李力更, 霍长虹,张嫚丽,王于方
(河北医科大学药学院 天然药物化学教研室, 河北 石家庄 050017)
摘 要:自从有人类历史以来, 天然药物一直是人类防病治病的主要来源。天然产物是自然界的生物历经千百万
年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物, 具有化学多样性、生物多样性和类药性。临床上应用的许
多药物都直接或间接来源于天然产物,如天然产物可作为药物半合成的前体物、药物化学合成的模板以及为药物
设计提供了新的思路。但是在 20 世纪 80~ 90 年代, 由于受高通量筛选和组合化学的影响, 天然药物的研究一度
进入低谷。近 10 年来天然药物化学在新药研发中的作用又重新受到科学家的重视, 天然产物已成为发现治疗重
大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。现就天然药物化学在新药开发中的作用进行了回顾与总结, 并
对其前景进行了展望。
关键词:天然药物化学; 新药研发;回顾与展望
中图分类号: R28; R284 文献标识码: A 文章编号: 02532670( 2010) 10158307
Study on natural medicinal chemistry and new drug development
SHI Qingwen, LI Ligeng, HUO Changhong, ZHANG M anli, WANG Yufang
( Department of Natura l P roduct Chemisry , Schoo l of Pharmaceutica l Sciences,
H ebei Medica l Univer sity, Shijiazhuang 050017, China)
Abstract: From pr ehistoric t ime, humankind has used plants to alleviate and treat diseases. N atural
products are secondar y metabolites evolut ionary selected and pr evalidated by nature after millions o f years,
displaying a unique chemical diver sity and corresponding div ersity o f the bio logical activ it ies as w ell as
druglike propert ies. A round half o f the drugs currently in clinical use ar e o f natural product origin, inclu
ding direct ly and indirect ly, such as semisynthesis, m imic synthesis or inspired drug design. Despite these
successes, larg e pharmaceut ical companies have embraced the er a of combinatorial chem ist ry in favor of
highthr oughput synthesis and screening during 1980- 1990!s. Now the drug discover y indust ry is facing
the considerable challenges, so more and more attent ion w as refocused on the ro le of natural product
chemist ry fo r the new drug resear ch and development ( R & D) in the past 10 years Natural products have
become one of the most important resour ces o f novel lead compounds especially fo r the crit ical diseases
This paper review ed the ro les of natural product chem ist ry in the new drug R & D, and discussed the pros
pect o f natural product chemist ry
Key words: natural medicinal chemist ry; new drug research and development ( R & D) ; r eview and
pro spect
21 世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争
的世纪,我国制药产业由于研发能力严重滞后等原
因,许多制药公司面临生死存亡的关键选择。制药
产业是国际公认的国际化朝阳产业, 药品是国际贸
1583中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10 期 2010 年 10月
收稿日期: 20100312 基金项目:国家自然科学基金项目( 81072551) ;河北省自然科学基金项目( 08B032, C2010000489) ; 河北省引进留学人员基金项目 ( 2008
2010) ;河北省卫生厅基金项目( 05089) ;河北省中医药管理局基金项目( 2006053) ; 河北医科大学教育科学研究重点课题 ( 09zd
17)
* 通讯作者 史清文( 1964 ∀ ) ,男,河北沧州人,教授、博士生导师,现任河北医科大学药学院副院长、天然药物教研室主任、中国药学会中药与天然药物专业委员会委员,河北省高校青年骨干教师、河北省三三三人才、河北医科大学学术带头人, 省、校级精品课程#天然药物化学∃负责人。主要研究方向为天然产物中活性成分研究,已主持完成国家% 863&课题和国家留学基金委课题各一项。在国际专业杂志上发表论文近百篇,应邀为国际专著撰稿 4篇。曾获第 9届中国药学会施维雅药物青年化学奖、2008年度河北省自然科学二等奖(第一完成人)及河北省中医药学会科学技术一等奖(第一完成人)等。
T el: ( 0311) 86265634 Email: shiqin gw en@ hebmu edu cn
易交换量最大的 15类产品之一,也是国际贸易中增
长最快的 5类产品之一。药物作为保障人类生命与
健康的特殊商品,也决定了药物研发过程的复杂性
和艰巨性,因此药物制造业成为高投入、高风险、高
科技、长周期,但是高利润的产业。由于世界各国法
律赋予新药的特殊地位使其在一定时期内具有垄断
性质,同时新药开发并成功上市往往为药厂带来极
其巨大的利润, 所以开发新药是世界各大药企争取
市场份额、扩大利润的重要途径,寻找新的先导化合
物开发新药被各大制药企业视为生命线。即使在全
球经济处于持续低迷时期, 制药企业用于新药研发
的投入仍然有不低于 16%的年增长率。迄今为止,
近三分之一的人类疾病还未找到非常理想的治疗药
物,加上新的疾病不断出现以及人类对现有药物的
耐药性不断加重,造成目前新药上市的速度几乎等
于老药淘汰的速度,也使新药研发成为人类社会发
展过程中长期而重要的任务。虽然在过去的几十年
中以组合化学( combinatorial chem ist ry)、高通量筛
选( highthroughput screening , HTS)、靶向药物设
计( study o f targeted drug s)等为代表的新方法在新
药开发中曾风靡全球, 但令人遗憾的是这些新方法
远远没有取得预期效果。目前合成药物开发难度越
来越大,表现在开发费用激增、周期延长、成功率大
幅下降、造成的环境污染越来越严重等,所以科学家
又重新将新药开发的目光关注到天然产物上, 尤其
是天然抗癌药物紫杉醇 ( tax ol)的发现更使科学家
对从天然产物中发现新药充满了信心。地球上存在
的 25~ 35万种高等植物一直是药物的主要来源, 至
今世界上仍有约 75%的人口主要依靠这些高等植
物作为最基本医疗保健来源, 植物提取物是国际天
然医药保健品市场上一种新的产品形态 [ 1]。自然界
的生物在其漫长的进化过程中合成了许许多多结构
新颖、各异的次生代谢产物,这些次生代谢产物结构
的多样性使其不仅具有各种各样不同的生物活性,
还常常被发现有全新的作用机制( De novo mecha
nism )。大自然中存在的数以百万计的植物、动物、
微生物以及海洋生物等永远是新药研发的最重要源
泉。现在科学家已逐渐认识到: 当在药物研发过程
中不知道从何处开始时, 大自然不失为一个绝好的
研发起点。
1 天然药物发展简要回顾
人类发展和进化的过程同时也是人类不断与疾
病做斗争的过程。据记载人类利用天然产物作为药
物已有几千年的历史,在远古时代,人类有了身体上
的痛苦或称谓%疾病&就开始从自然界中寻找被称为
%药&的物质来缓解疾病带来的痛苦。这种来自自然
界的可以缓解或治疗疾病的物质就是最原始的%药
物&,并一代代流传下来, 国外称之为% 天然药物
( natural medicines) &, 我国称之为%中草药( Chinese
herbal medicines)或中药( Chinese materia medica,
CMM) &。无论哪种称谓都是指来源于自然界所有
生物中的、具有明确治疗疾病作用的单一化学成分
或多组分物质,包括来源于自然界的植物、动物、微
生物、海洋生物等的活性物质。在 20世纪发明合成
药物( synthetic medicines )即所谓% 西药 ( w estern
medicines) &之前, %天然药物&或%中草药&是唯一用
于治疗人类疾病的药物, 即使到今天世界上不少民
族仍在使用[ 2] 。
1805 年 21 岁 的 德 国 药 剂 师 Friedrich
Sertrner从罂粟中首次分离出单体化合物吗啡
( morphine) ,开创了从天然产物中寻找活性成分的
先河。这一伟大功绩不仅是人类开始利用纯单体化
合物作为药物的标志, 也是天然药物化学初级阶段
开始形成的标志。紧接着又陆续从植物中分离出吐
根碱 ( emet ine )、马 钱子碱 ( brucine )、士 的宁
( st rychnine )、金鸡纳碱 ( cinchonine )、奎宁 ( qui
nine)、咖啡因( caffene)、尼古丁( nicot ine)、可待因
( codeine)、阿托品( at ropine)、可卡因( cocaine)和地
高辛( digitox in)等具有活性的单体化合物。但是,
由于受到当时分离技术和结构鉴定技术限制,天然
药物化学方面的研究进展相当缓慢, 表现在主要集
中于酸性或碱性等易于处理的成分的研究上。第二
次世界大战期间, 20世纪伟大成就之一青霉素的偶
然发现以及广泛应用不但扩大了天然药物的研究范
围,同时也加速了其发展速度。到 20世纪 90年代,
约 80%的药物都与天然产物有关: 有的直接来源于
天然产物,有的通过对天然产物的结构修饰,有的受
天然产物结构的启发而设计后人工合成。意义重
大、标志性天然药物的发现包括: 20 世纪 50 年代
Wall博士从中国特有植物喜树 Camp totheca acu
minata Decne 中分离出抗癌活性成分喜树碱
( campto thecin) ,后经结构修饰诞生抗癌药物 Irino
tecan和T opotecan; 60年代从植物中发现的抗癌药
物长春碱( v inblast ine) 和长春新碱( vincristine)以
及 1989 年美国批准上市的长春碱衍生物 vino rel
bine; 美国 Merck 公司筛选开发并于 1987年被批准
上市的用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的
药物洛伐他汀( lo vasat ine)也是来源于自然的、最成
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功的、里程碑式的标志性天然药物之一,此药物的发
现开辟了一种全新的治疗高血脂症的途径; 90年代
从红豆杉中发现的抗癌药物紫杉醇( tax ol )及其衍
生物多烯紫杉醇( docetax el)等,这些都是天然药物
研究开发的成功例证。在商业方面, 美国施贵宝
( Br istolMyers Squibb)公司在 2000年仅紫杉醇单
一品种的销售额就高达 16 亿美元, 2002年加上多
烯紫杉醇的销售额更是高达 30亿美元,占当年抗癌
药物销售总额的三分之一。
在中国,尽管中医药理论博大精深、蕴含丰富并
且有着悠久的应用历史, 但真正运用现代方法加以
研究和开发却是在 20 世纪 20 年代由研究麻黄碱
( ephedrine) 开始的, 这比西方要晚 100 年左右。
1929年我国现代药理学的鼻祖陈克恢通过研究阐
明了麻黄 Ephedr a sinica Stapf 中有效成分麻黄碱
的药理作用和临床药效后, 麻黄碱开始在世界范围
内广泛用于治疗支气管哮喘。而最初得到麻黄碱单
体并鉴定了其结构的是 1887 年日本生药学创始人
长井长义博士。20 世纪 30 年代起, 赵承嘏、庄长
恭、朱子清等先辈们也开始运用现代科学方法研究
延胡索、防己、贝母等中药的有效化学成分。
天然药物是人类预防和治疗疾病的重要物质来
源,不仅世界各种传统医学中使用的药物均属于天
然来源的物质, 即使现代医学应用的化学药物中天
然来源的化合物也超过了 30% ,还有更多的药物是
以天然产物为先导化合物经过结构修饰和改造产生
的。目前国外以天然产物作为药物主要有两类: 一
类是单体成分,如吗啡、麻黄碱、青霉素、东莨菪碱、
利血平、青蒿素、紫杉醇等; 另一类是某一类混合成
分,如银杏叶制剂等。1981 ∀ 2002年全世界推出的
877个药物小分子新化学实体( new chemical enti
t ies)中,约有 61%来源于天然产物或受天然产物的
启发而合成的衍生物或类似物; 而具体在抗菌药物
和抗肿瘤药物方面,天然产物来源的药物更是分别
高达 78%和 74% [ 311]。我国近 50年来自行研究开
发成功的新药 90%以上与天然产物有关[ 12] 。
2 天然产物在新药开发中的作用
2 1 天然产物是最大最好的药物来源库: 20 世纪
90年代以组合化学为基础的高通量筛选逐渐成为
世界大制药公司研发新药的主要途径, 如 1998年哈
佛大学 Schreiber 研究团队采用组合化学的方法合
成了 200万个小分子, 美国 Science杂志曾将这项工
作列为 1998年十大科技成果之一。由于天然产物
的发现很难满足高通量筛选对大量化合物的要求,
因此制药公司逐渐削减了对天然药物的研发力度和
投资。遗憾的是高通量筛选并没有像科学家们期望
的那样提供大量的候选药物。尽管现在许多制药公
司仍然将组合化学作为筛选药物的主要化合物来源
的方法,但实践证明组合化学作为新药筛选工具还
有待进一步完善和发展, 至少到目前为止还远远没
有取得人们预期的成果, 制药工业因此经受了严重
的挫折, 而面临着更严峻的挑战。在过去的 20多
年,全世界新化学实体的结构类型出现了令人担忧
的下降,这与对从天然产物中开发药物的兴趣下降
有直接的关系。基于这样一个不乐观的事实,加上
天然产物本身具有结构多样化( chemical diversity)
的优势以及近年来提取分离[ 13] 和结构鉴定技术的
快速发展,大大提高了从天然产物中开发药物的速
度和竞争力,全世界的科学家再次把目光投向了天
然产物,相信大自然中肯定存在大量意想不到的化
学结构新颖、生物活性多样、作用机制独特的物质。
各大制药公司也重新开始重视从天然产物中筛选先
导化合物( lead compounds) , 认为天然产物仍然是
开发新药特别是发现新的药物先导化合物的最重要
源泉,以天然产物作为先导化合物开发新药的成功
事例屡见不鲜[ 1428]。正是受天然产物分子结构多样
性的影响,科学家提出了定向多样性合成( div ersity
or iented synthesis)和绿色化学( g reen chemisty)的
概念[ 2930]。发现具有生物活性的先导化合物是创新
药物研究的前提, 是影响创新药物周期的决定性因
素。大自然中生物资源十分丰富, 而伴随的次生代
谢产物经过漫长时间的演化选择, 其结构更是类型
繁多,目前在已发现的天然产物中约 40%的基本骨
架类型在有机合成化合物库中从来就没有见到过,
再加上天然产物具有生物活性多样性( biodiversity)
的特点,很多天然产物分子本身就具有药的性质或
可称之为%类药( drugslike) &, 大自然是最好的, 甚
至无穷无尽的天然化合物库。当然, 天然产物作为
药物也有其致命的瓶颈:一是结构相对复杂,不易进
行结构修饰和全合成; 二是在自然界中的量太低。
2 2 天然产物具有独特的生物活性机制:天然产物
与生物体的相互作用具有其特殊性和复杂性,有的
天然产物以单体原形形式在体内直接作用于特定靶
点,有的进入体内经代谢后产生新的代谢产物然后
再作用于特定靶点而发挥作用, 还有的进入体内后
通过调控内源性物质间接地发挥药理活性,或作用
于不同的多个靶点( mult itargets)并发生协同作用
( synergic effect )等[ 31] 。民间用于治疗慢性气管炎
1585中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10 期 2010 年 10月
的菊科植物艾 A r temisia arg y i Lvl et Van 的主
要有效成分丁香烯就是在胃中代谢成丁香烯醇
而发挥活性作用; 石蒜 L y cori s r ad iata ( L!H er )
Her b中的加兰他敏( g alanthamine)在人体内的代
谢产物去甲基加兰他敏( CYP2D6催化产物) , 在选
择性抑制乙酰胆碱酯酶( AchE)活性上比加兰他敏
强 10 倍; 吗啡在体内的代谢产物吗啡6OD葡
萄糖醛酸苷 ( morphine6ODg lucuronide) 脑室
内给药的镇痛活性比原形化合物强 45 倍。这些原
形化合物又称为前体效应物质( material of precur
sor ef fect) ,类似于合成药物中的前药( prodrug ) ,
但又与前药有一定区别[ 32] 。再如紫杉醇、长春碱、
喜树碱等天然药物全新作用机制的发现不仅给科学
家带来了更大的惊喜, 还可以成为探索生命科学和
药理学的工具, 进一步促进了对药物更深入的研究。
2 3 天然产物具有立体构型的优势:药物的药效和
毒性与其立体构型或构象有着密切的关系。众所周
知麻黄碱和伪麻黄碱的立体构型不同药效也有明显
差异; 从蛇足石杉 H uperz ia serr ata ( T hunb )
T rv 中分离得到的石杉碱甲 huperzine A, 为一种
高效 AchE 抑制剂, 具有提高记忆效率的功能,是治
疗老年痴呆症的一个非常有前景的药物, 实验已经
证明石杉碱甲的手性对其生物活性至关重要, ( - )
石杉碱甲抑制 AchE 活性的能力几乎是其外消旋混
合物的 2 倍, 是( + )石杉碱甲的 33 倍。受反应停
事件( thalidomide incident )的影响, 近年来手性药
物在新药创制中越来越被重视, 尤其在合成药物研
发中手性异构体的合成已是一种必然的发展趋势,
并将在 21世纪占据化学合成药的主导地位。天然
产物绝大部分具有手性立体单一构型, 不存在外消
旋混合物的问题,这也正是天然产物在 21世纪药物
开发中的优势之一。
3 天然产物化学研究的发展趋势
随着多学科的相互渗透与交叉, 天然产物研究
与生物学研究越来越密切, 天然药物研究的对象也
日益扩大。在过去的 100多年间, 天然产物化学研
究的对象主要是陆生植物资源。近 20年来随着陆
生资源的大幅减少、人口数量的迅速增加和科技水
平的飞速发展, 人类面临的可持续发展与资源匮乏、
环境恶化之间的矛盾日益突出, 以开发海洋资源为
标志的%蓝色革命( blue r evo lut ion) &正在形成前所
未有的浪潮。天然产物研究的对象从传统的陆生动
植物逐渐向海洋动植物、无脊椎动物、微生物等发
展,并且从近海生物向极地海洋生物延伸,研究范围
也从传统的萜类、生物碱类、甾体类等向结构更为复
杂的聚醚类、大环内酯类、前列腺素类、超级碳链化
合物以及生物活性内源性物质如多糖、多肽等延伸。
海洋天然产物独具的奇特而多元化的化学结构是陆
生天然产物所无法比拟的,其复杂程度甚至远远超
出了科学家们的想象, 这些丰富多彩的海洋次生代
谢产物已经成为研制开发新药的基础 [ 3338]。
近年来由于提取分离和结构鉴定技术飞速发
展,使得以前由于技术手段限制研究甚少的微量成
分、不稳定成分及水溶性成分的研究方法日趋成熟,
同时生物技术发展速度惊人,对生物大分子药物的
研究也起到了有力地促进作用, 海洋天然产物的研
究与开发更是蒸蒸日上。科学家预言: 新一代抗癌
药物很可能就来自于海洋。近年来对海洋天然产物
的研究已取得了一定的成果,目前大约有 45个来自
海洋的天然产物正在进行 ∋~ (期临床研究,有的
甚至已经被批准上市。来源于被囊动物红树海鞘
Ecteinascidia tur binata 的 ecteinascidin743 ( Et
743, t rabectedin)对直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤
等有显著的疗效, 2007年 10月欧盟已批准该药(商
品名 Yondelis)用于晚期软组织肿瘤的治疗,成为第
一个现代海洋药物。1982 年从采集于加利福尼亚
海湾的总合草苔虫中分离得到的第一个具有抗癌活
性的大环内酯类化合物苔藓虫素( bry ostain1)为特
殊抗肿瘤药物,作用于蛋白激酶 C( PKC) ,对白血病
人血液中分离的急性白血病细胞、慢性淋巴细胞及
HL260白血病均有明显的诱导分化作用, 并抑制
其生长,目前已完成 80多例 )期临床研究。此类化
合物除了直接杀死癌细胞外还能促进造血功能, 是
一类极有希望的低毒性抗癌药物。脱氢膜海鞘素
( dehydrodidemnin B, 商品名 A plidin)是来自地中
海海鞘 A p l id ium albicans 的一种抗肿瘤环肽类化
合物, 对甲状腺癌、直肠癌、结肠癌、淋巴瘤、肾癌等
的体内外试验均表现出广泛的抗肿瘤活性,其特点
是可以直接杀死癌细胞, 活性甚至是紫杉醇的 80
倍,且没有毒性。1991 年, Aplidin 进入到抗实体肿
瘤和非霍奇金淋巴瘤的∋期临床试验,目前正进行治
疗前列腺癌和膀胱癌的)期临床试验。西班牙的
Pharma Mar公司于2000年 2月曾宣布 Aplidin是第
2个最有希望进入医药市场的海洋药物 [2, 3, 3436]。部
分进入)期临床研究的海洋天然产物的结构见图 1。
海洋生物种类繁多、数量庞大,人们对海洋生物
的研究还只是开始,且相当有限。同时,自然界还拥
有数以百万计的昆虫和其他无脊椎动物, 它们的化
1586 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10 期 2010 年 10月
图 1 来自海洋的部分候选药物
Fig 1 Selected drug candidates from marine
学成分研究大部分是在化学生态学的名义下进行
的,并没有和药物的发现联系在一起,更没有研究它
们的生物活性与疾病的关系。这些工程浩大的研究
工作都亟待科学家们去争分夺秒完成。
4 天然药物开发的策略
4 1 以化学研究为导向( chemical oriented)的天然
产物活性成分研究: 其突出特点是以化合物为核心,
也就是最传统的研究天然产物化学的方法。采用这
种策略的关键环节是获得尽可能多的不同类型的化
合物。其研究程序通常是首先根据天然药物在传统
医学或者民间应用情况, 或者植物的亲缘关系等确
定研究对象,有时也随机选取研究对象,如非洲热带
雨林植物、高等真菌或微生物发酵产物等,再通过现
代天然药物化学的研究方法从中获得各种类型的化
合物,并进行结构鉴定和分析,以此作为物质基础,
根据文献资料提供的信息等定向研究其生物活性,
最终发现新药或先导化合物。这种研究方法在 20
世纪普遍使用并已经取得显著的成果。
4 2 以生物活性为导向 ( bioassay guided)的天然
产物活性成分研究: 实际上是活性评价与化学活性
成分的分离相结合的策略,这是 20世纪 80年代以
后发展起来的一种研究方法。采用这种策略的关键
是必须对每一步骤的分离样品都要进行生物活性评
价,活性筛选技术和高效快速筛选体系的建立和有
效发挥功能将起到决定性作用 [ 38]。其研究程序是
首先通过生物活性的指标跟踪化学成分分离纯化的
整个过程,确定需要分离的部位或组分以便更有效
地获得有效成分, 然后针对具有活性的部位或组分
进行有选择的分离,直至获得活性理想的化学成分。
这种方法目的明确, 强调并实现了化学研究与生物
活性研究的密切结合。但此研究方法也有明显的缺
点:活性评价与化学分离不能同步而制约研究进度;
生物活性实验方法的灵敏度不够会导致有效成分的
遗漏;随着分离纯化的进行发现生物活性下降甚至
1587中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10 期 2010 年 10月
最后分离得到的单体反而没有活性;工作量较大, 不
可能用多个活性指标去跟踪每一步骤分离的样品,
如果仅用 1~ 2个活性指标进行活性跟踪显然是不
全面的。总的来说, 这种研究方法过程比较长、工作
效率低、劳动强度较大,还不能保证所筛选出的化合
物可以直接作为新药或先导化合物,或申请专利。
无论采用上述哪种研究策略,都是相辅相成,都
为了一个共同的目标:发现生物活性先导化合物。采
用哪种研究策略要综合考虑具体条件进行设计并通
过实践摸索[ 3941]。天然药物研究开发流程见图 2。
图 2 天然药物开发流程
Fig 2 Flow chart for drug development from natural sources
5 结语
天然产物结构和生物活性的多样性不仅可以直
接提供新药或药物先导化合物, 更可以为化学合成
和结构修饰提供灵感,天然产物在抗癌、抗感染、免
疫和中枢神经系统药物等方面已经显示很大的优
势[ 4243]。大自然是最优秀的合成化学家, 仅以少数
几个结构单元就可以合成数量无限、结构超出想象
的、立体化学专一的天然化合物[ 4446]。相信在 25~
35万种高等植物特别是以前未被重视的高大乔木、
低等植物、数以百万计的昆虫、微生物特别是极地地
区的微生物、植物内生菌和海洋生物中很可能存在
着大量的具有超强生物活性的药物或药物先导化合
物;原来没有触及的生物如深海和极地地区的微生
物、无脊椎动物以及微量的生物类毒素等将会提供
一些结构新颖、生物活性独特的次生代谢产物,自然
界中数量庞大的生物永远是人类开发新药的源泉。
天然药物的研究与开发是一个复杂而富有挑战性的
艰苦工作,有报道称开发一个药物目前平均需要 10
年的时间、8亿美元的投入和筛选至少5 000个化合
物[ 47]。目前大约有 100 个来源于天然产物的候选
药物在进行临床和临床前研究, 相信在不远的将来
会有更多、更好的天然药物造福人类[ 4857] 。
目前我国陆地植物天然产物研究水平已与国际
水平接近,但海洋天然产物的研究与国际水平还有
相当大的差距,主要集中在海洋小分子化合物的研
究方面,对结构复杂的大分子如聚醚、大环内酯、超
级碳链化合物的研究基本还没有涉及, 研究单位也
只有少数几家,而且化学研究与生物学研究等学科
互相脱节、未有形成有机整体。存在的问题具体表
现有:追求新化合物的发现及论文的发表,而活性研
究较少或研究不深入; 研究对象偏倚,重视研究容易
产生新化合物且前人研究少的冷僻植物, 忽视临床
疗效确切的常用中药和民间药物研究; 缺少适合天
然药物特点的生物活性筛选模型或筛选模型选择不
合理;缺乏深入的化学生物学研究工作等[ 58] 。我国
是横跨热带、温带和寒带的大国,不仅陆地面积辽阔
而且海岸线绵长, 地形多变、气候条件复杂,孕育和
生长了大量珍贵的生物资源,已经证实的药用植物
有 1 2万多种,为发现有效生物活性成分、筛选先导
化合物提供了极其有利的自然条件。特别是中医药
在我国有几千年的悠久历史,经过一代代人的实践
应用和总结归纳, 既有完整的理论体系又有临床经
验,基本明确了部分动物、植物、矿物以及微生物等
的药理效应和毒性反应, 为筛选先导化合物提供了
宝贵的信息和基础 [ 5960]。
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