全 文 ：[ 69] Capett ini L S, C ampos L V, Dos San tos M H , e t al Vasodi
lator and ant iox idant ef fect of xanthones isolated f rom Brazil
ian medicinal plan ts [ J] Planta Med , 2009, 75 ( 2 ) : 145
148
[ 70] Ryu Y B, Cu rt isLon g M J, Lee J W, e t al Characterist ic of
n euraminidase inh ibitory xanthones f rom Cudr ania t ri cusp i
data [ J] Bioorg Med Chem, 2009, 17( 7) : 27442750
[ 71] 李药兰, 戴 杰, 黄伟欢, 等 黄花倒水莲化学成分及其抗
病毒活性研究 [ J] 中草药, 2009, 40( 3) : 345348
[ 72] Fujimoto H, Asai T , Kim Y P, et al Nine constituents including
six xanthonerelated compounds isolated from tw o ascomycetes,
Gelasinosp ora santi f l ori i and Emeri cella quadril ineata, f ound in
a screening study focused on immunomodulatory act ivity [ J]
Chem Pharm Bul l , 2006, 54( 4) : 550553
[ 73] Pouli N, Marakos P Fu sed xanthone derivat ives as ant ipr o
lif erat ive agents [ J] A nti cancer A gent s Med Chem , 2009, 9
( 1) : 7798
[ 74] Woo S, Ju ng J, L ee C, et al Synthesis of n ew xanthone ana
l ogu es and their biological act ivity testcytotoxicity, t opoi
s om erase in hibit ion, and DNA cr os s linking study [ J ]
B ioorg Med Chem L e tt , 2007, 17( 5) : 11631166
[75] M arona H , S zkaradek N, Karczewska E, e t al Ant ifu ngal
and an tib acterial act ivity of the new ly synthesized 2xanthone
derivat ives [ J] A r ch P harm , 2009, 342( 1) : 918
[76] M ahabusarakam W, Kuah a K, Wilairat P, e t al Prenylated
x anth on es as potent ial ant iplasmodial sub stan ces [ J] Planta
Med , 2006, 72( 10) : 912916
[77] M arona H , Szk aradek N, Rapacz A, e t al Preliminary evalu
at ion of pharmacological propert ies of some xan th on e deriva
t ives [ J ] B ioor g M ed Chem, 2009, 17( 3) : 13451352
[78] Lin K W, Fang S C, Hung C F, e t al S ynthes is, ant iplatelet
and vas or elaxing act ivit ies of xanthone derivat ives [ J] A rch
Phar m , 2009, 342( 1) : 1926
[79] Liu Y, Zou L, Ma L, et al Syn th esi s and ph arm acolgoical
act ivit ies of x anth on e d erivatives as alphaglucosidase in
hib tor s [ J ] B ioor g M ed Chem, 2006, 14( 16) : 56835690
何首乌肝脏不良反应研究进展
俞 捷1 , 谢 洁1 ,赵荣华1* ,蔡少青2 ,陈 真3*
( 1 云南中医学院, 云南 昆明 650500; 2 北京大学医学部 天然药物与仿生药物国家重点实验室,
北京 100191; 3 云南白药集团股份有限公司,云南 昆明 650118)
摘 要:何首乌 P olygonum multif lorum 是重要的补益药物,具有解毒消痈、润肠通便、补肝肾、益精血、乌须发的
功效。然而,自 20世纪末期开始,国内处不断出现由于服用何首乌或含何首乌制剂而导致肝损伤的不良反应报
道,并引起了一些国家药监部门的高度关注。对何首乌肝损伤不良反应的临床报道、实验研究进行综述, 重点关注
引发肝损伤的制剂、损伤发生的特点、剂量范围等,初步探讨了这种不良反应与其基源、炮制方法、复方配伍等相关
关系,为何首乌肝脏不良反应的深入研究提供了参考。
关键词:何首乌; 不良反应;肝脏损伤
中图分类号: R288 文献标识码: A 文章编号: 02532670( 2010) 07120605
Advances in studies on liver adverse reaction of [WTHX]Polygonum multiflorum
YU Jie
1
, XIE Jie
1
, ZHAO Ronghua1 , CAI Shaoqing 2 , CHEN Zhen3
( 1 Yunnan Univ ersit y of T raditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China; 2 St ate Key Labor ator y o f Nat ur al and
Biomimetic Drug s, Peking Univer sity, Beijing 100191, China; 3Yunnan Baiy ao G roup Co . , L td. , Kunming 650118, China)
Key words: Polygonum mult if lorum [ WTBZ] T hunb ; adverse ef f ect ; li ver damage
何首乌首载于 开宝本草! , 为蓼科植物何首乌 Po lygo
num multif lorum Thunb 的干燥块根, 生何首乌具有解毒
消痈、润肠通便的功效, 而制何首乌具有补肝肾、益精血、乌
须发、强筋骨的功效, 是重要的补益圣药。临床应用中何首
乌生品及炮制品的使用都非常广泛,其主要炮制方法包括黑
豆制、酒制、黑豆黄酒制、蒸制等。何首乌的主要化学成分包
括二苯乙烯苷类、蒽醌类及磷脂类等[ 1]。近年来国内外报道
的何首乌不良反应逐渐增加, 且主要集中在肝脏不良反应,
因而引发了国内外学者对何首乌安全性问题的高度关注[2]。
本文将就何首乌临床不良反应、动物毒性研究、主要化学成
分的毒性等问题进行深入的探讨, 并对可能影响何首乌安全
用药的各种相关因素进行初步的分析。
1 何首乌不良反应临床报道及各国监管政策
1. 1 国外何首乌不良反应临床报道: 澳大利亚的首例何首
乌不良反应报道出现在 2001 年[3] , 1 例 46 岁的中国女性患
者在服用 Shou Wu P ian 两周后患上了急性肝炎, 该患者出
现了胆汁瘀积, 肝活检结果也支持急性中毒性肝炎的诊断,
在停药并对症治疗 1 个月后肝功能恢复正常。
2004 年, 意大利学者 Bat tinelli等[ 4]报道了 1 例 78 岁男
性患者服用 Shou Wu P ian 用于治疗慢性前列腺炎 1 个月后
∀1206∀ 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 7期 2010 年 7 月
* 收稿日期: 20091129 基金项目:云南省教育厅科学研究基金重点项目( 0920044) ;国家自然科学基金资助项目( 30760312)作者简介:俞 捷,博士,助理研究员。 Tel: ( 0871) 5918033 Em ail: yu jie. ynz yxy@ gmail . com
* 通讯作者 赵荣华 T el: 13888074508 Email: kmzhaorongh ua@ hotmail. com
(按说明书推荐剂量) , 出现了急性肝损伤, 该患者停药 4 周
后痊愈。该患者服用的药物经薄层色谱、光谱、微生物学检
查显示该药物中确实含有何首乌(非同名异物) ,且并未受到
农药等污染,重金属量也未超标,提示患者出现的急性肝炎
不良反应确由何首乌引发。
2005 年,荷兰学者 Panis [5]报道了 1 名 5 岁的高加索女
孩由于两次服用 Show Wu Pian 而两次患上中毒性肝炎, 该
患者首次服用的剂量为每天 3 片,连续服用 4 个月后首次患
上了急性中毒性肝炎, 停药 5 周后基本恢复; 数周后该患者
再次服用 Show Wu Pian(每天 2 片, 连续服用 4 周)又再次
患上了急性中毒性肝炎而入院治疗。分析显示,该患者服用
的 Show Wu Pian 中只检测到 2, 3, 5, 4#四羟基二苯乙烯2
OD葡萄糖苷及大黄素,并未检测到其他的二苯乙烯苷或
蒽醌类成分,因而该不良反应可能是由 2, 3, 5, 4#四羟基二
苯乙烯2OD葡萄糖苷及大黄素的单独或是联合作用引
发的。
2006 年,哥伦比亚学者报道 1 名 28 岁的白人妇女在服
用∃ Shenmin% (一种含何首乌的乌发制剂, 每天服用 2 片 ) 8
周后出现急性肝炎症状(可排除其他原因导致的肝损伤) , 并
在停药 3周后逐渐恢复。该患者并未过量服用药物, 除了急
性肝炎,该患者还出现了斑丘疹及轻度嗜酸性粒细胞增多,
提示了何首乌特异反应的可能性[6]。
2008 年,韩国研究者 M in 等[ 7] 在 2007 年 4 月至 10 月
间收治了 11 名(平均年龄 52 岁)由于服用何首乌及其制剂
而引发肝损伤的患者。这 11 名患者中有 7 名是饮用含有何
首乌的茶, 2 名是服用含有何首乌的胶囊, 1 名是服用何首乌
粉末 ,还有 1 名患者是服用含有何首乌的蜂蜜布丁。这些患
者中 10 名( 83. 3% )出现了黄疸, 9 名 ( 75. 0% )患者出现了
肝细胞损伤, 7 名患者的肝组织活检结果均出现了急性肝损
伤的指征。其中的 10 名患者通过保守治疗后康复 ,有 1 名
患者进行了肝移植,而有 1 名患者最终死于肝衰竭。该研究
不仅报道了何首乌的肝毒性,也提示何首乌可能与华法林和
骨髓抑制剂间存在药物相互作用而导致凝血时间延长等其
他不良反应。
1. 2 国内学者对何首乌不良反应临床报道: 国内学者关于
何首乌不良反应的报道首先出现于 1996 年[8~ 10] , 一名 31 岁
的中国香港妇女在怀孕期间服用 Shou Wu P ian(疑为∃ 首乌
片)而患上了急性肝炎(按说明书推荐剂量,服用数周) , 该患
者并无病毒感染,经过 3 周的治疗后痊愈, 而该患者在 2 年
前使用 Shou Wu Zhi(疑为∃ 首乌汁% )之后也出现过类似症
状,停药后自愈[ 11]。
随后的数年间国内学者多次报道服用生何首乌、制何首
乌、含何首乌的复方或中成药等引发肝损伤。这些不良反应
的报道主要有以下特点:
1.2. 1 多次服药导致多次肝功能异常[12~ 17] :在多数的何首乌
不良反应报道中,患者均有在一定时间内反复服用何首乌或含
何首乌制剂而重复引发肝损伤的情况,有的患者甚至反复发病
4 次以上,而从首次发病至确诊的时间最长为 14年[ 16]。
1. 2. 2 引发肝损伤的何首乌制剂多样化: 引发肝损伤不良
反应的既有何首乌, 也有含何首乌的复方制剂或中成药及含
何首乌的民间偏方[ 10, 13~ 15, 17~ 21]。
因服用首乌片(何首乌片)而引发肝脏不良反应的患者
在所有因何首乌相关药物引发不良反应中所占比例最大, 这
些报道中患者的服用剂量多为每天 5~ 6 片, 3 次/日, 服用
时间从数日至数十日不等, 有的患者服用时间甚至长达 90
余天。
1. 2. 3 何首乌的服药剂量差异大: 多数患者服用的何首乌
剂量较高[ 10, 15, 18, 21] , 但一些患者在正常剂量范围 ( 中国药
典!2005 版规定剂量为 6~ 12 g)内服用何首乌相关药物也
会引发不良反应[ 22]。
1. 2. 4 多数患者的肝损伤都能排除病毒性感染而引发的肝
炎,但部分报道因合并用药复杂而无法判定肝损伤是否完全
或主要由何首乌引发。
1. 2. 5 目前国内所报道的肝损伤均较轻, 经对症治疗后多
可恢复, 或停药后即可自行恢复, 即使偶有少数重症病例的
报道[ 21, 23]经对症治疗后也可恢复, 尚未出现肝移植、肝衰竭
等严重不良反应。
1. 2. 6 多数研究并未关注所服用何首乌的基源鉴定, 少数研
究对患者的服用剂量、服用时间等重要信息也未作详尽报道。
1. 3 各国药监部门对何首乌的监管措施: 由于何首乌相关
药材引发不良反应的报道不断出现, 加拿大、英国、澳大利亚
等国药品监管部门相继出台了对何首乌及含何首乌的制剂
进行监管的政策。
2003 年, 加拿大卫生部( H ealth Canada)公布了 1 例服
用 RespirActin(含有何首乌及其他 10 余种天然药物的制
剂,每周 1~ 3 次,剂量不详)长达 18个月后出现肝衰竭及肝
性脑病的报道。除了何首乌外, 该制剂中含有的金缕梅
( w itch hazel)中可水解鞣质量较高, 这些鞣质也可能是造成
肝损伤的成分; 同时该患者还有长期接触有机溶剂及油漆的
工作经历, 因此尚不能断定该患者的肝损伤是由于服用何首
乌而导致的。
截止 2006 年 3 月, 英国药物和保健产品监管署
( MHRA)的黄卡系统 ( Yellow Card Scheme)已经收集到 7
例由于服用何首乌而导致出现肝损伤的病例报道[ 3~ 5, 10] , 因
而 MHRA 于 2006 年 4 月连续发布两条新闻提示公众服用
何首乌可能会导致肝损伤, 服用含何首乌制剂前应先咨询医
师,若服用含何首乌制剂时出现类似的肝损伤症状应及时就
医进行详细检查。
澳大利亚医疗用品监管局( TGA)也于 2008 年 4 月要求
含有何首乌的制剂必须标明服用该制剂可能会导致肝损伤,
并对何首乌及其相应肝损伤问题进行了详细的分析。TGA
的分析报告指出何首乌的根和茎在传统中医药体系中是作
为两种药物进行药用的, 其中何首乌的茎(夜交藤)在西方的
用量较少, 因而目前所有的不良反应报道都集中在何首乌的
根。目前出现不良反应报道的何首乌制剂主要包括 4 种:
Shou Wu Wan(单方制剂)、Shou Wu Pian(仅含有何首乌干
∀1207∀中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 7期 2010 年 7 月
燥根粉末 )、Shen M in(复方制剂, 现代组方)、Shou Wu Zhi
(液体提取物, 很可能为单方制剂)。T GA 提出,通常认为何
首乌的不良反应可能由其中的蒽醌类成分引起的, 然而, 目
前尚无任何证明显示该不良反应与蒽醌类成分直接相关, 且
引发了 5 例肝损伤的∃ Shen M in%制剂中的蒽醌类成分的量
低于检测限。鉴于以上情况,虽然目前何首乌引发肝损伤不
良反应的机制尚未完全阐明, TGA 依然要求含有何首乌的
制剂必须进行明确标示。
由于目前尚无对何首乌肝脏不良反应的系统性研究, 中
国食品药品监督管理局( SFDA)目前尚无针对何首乌及其制
剂的监管政策,考虑到何首乌广泛的药理活性和重要的药用
地位 ,对何首乌的药用安全性问题进行深入的调查和研究已
经迫在眉睫。
2 何首乌及其主要化学成分与肝脏相互作用的研究
二苯乙烯苷及蒽醌是何首乌的主要化学成分, 2, 3, 5,
4#四羟基二苯乙烯2OD葡萄糖苷是何首乌的主要质控
成分 ;蒽醌类包括: 大黄素、大黄素甲醚、大黄酚、大黄酸及大
黄素甲醚8OD葡萄糖苷等。何首乌中其他的化学成分
还包括磷脂、鞣质、多糖等。
2. 1 何首乌及其主要化学成分肝损伤实验研究: 针对服用
何首乌引发肝脏不良反应的报道,国内学者开展了一些研究
以期阐明何首乌不良反应的相关问题。
2. 1. 1 何首乌肝损伤实验研究: 胡锡琴课题组的研究显
示[ 24, 27] , 经过炮制的何首乌长期大剂量服用对大鼠肝脏有
一定程度的不良反应, 需要在用药过程中对而谷丙转氨酶
( ALT )、谷草转氨酶( AST )等肝功能指标进行监测,而常规
剂量( 6~ 12 g )服用制何首乌则是安全的。
刘煜德等[28]对生何首乌提取液的大鼠肝毒性进行了研
究,高低剂量组分别给药相当于成人等效剂量 30 和 12 g /
kg ,给药 4 周后 ALT、AST、谷氨酰转肽酶(GT)等指标
均与对照组比较无差异, 且肝组织病理检查未见明显异常,
因而判定生何首乌没有明显的肝损害作用。
从现有报道看,生何首乌与制何首乌单独用药中低剂量
致肝损伤均不明显,高剂量长期给药会出现一定程度可逆的
肝损伤,这些损伤在停药后均可恢复。
2. 1. 2 何首乌中主要化学成分肝损伤实验研究: 有学者研
究了何首乌中几种蒽醌类成分对肝 H epG2 细胞的毒性, 发
现其毒性顺序为大黄酸 ( IC50 = 67. 71 mol/ L ) > 大黄素
( IC50= 125. 30 mol/ L ) > 芦荟大黄素(抑制率未达 50% ) >
大黄酚和大黄素甲醚(均无明显抑制作用) [ 29]。大黄酸浓度
在 15、30、60 mo l/ L 时均会引发 H epG2细胞的乳酸脱氢酶
( LDH)释放率显著增加, 15、60、120 mol/ L 大黄素也会引
发H epG2 细胞的 LDH 释放率显著增加, 同时大黄素及大黄
酸还会导致 H epG2 细胞空泡化, 线粒体膜电位降低, 并会促
进 HepG2 的细胞凋亡, 但对 H epG2 细胞的细胞周期并无明
显影响。
大黄酸对大鼠原代培养肝细胞也表现出了明显的毒性,
约 25 mol/ L 的大黄酸即可引起半数原代肝细胞的死亡, 这
种毒性与其对氧化还原循环、细胞内巯基的氧化及游离钙的
增加相关[ 30]。
根据大黄中化学成分与肝肾性相关性分析[31] , 游离及
结合态蒽醌类成分都可能具有肝肾毒性, 游离蒽醌类的毒性
顺序为: 芦荟大黄素> 大黄素甲醚> 大黄酸> 大黄素> 大黄
酚; 结合态蒽醌的毒性顺序为: 结合芦荟大黄素> 结合大黄
素甲醚> 结合大黄酚> 结合大黄素> 结合大黄酸。
目前尚未见二苯乙烯苷类成分以及其他成分的肝毒性
报道。
2. 2 何首乌及其主要化学成分保肝活性实验研究: 也有不
少研究显示何首乌提取物及其主要化学成分对肝脏具有保
护作用, 并对其保肝活性机制进行了初步的探讨。
2. 2. 1 何首乌的保肝活性实验研究: 一项关于何首乌抗氧化
活性的研究表明[32] , 何首乌水提物 ( 200 mg/ kg)给予 CCl4 肝
损伤模型大鼠 3 d 后, 肝 ALT 水平即显著降低, 显示出了明
显的保肝活性;同时谷胱甘肽( GSH)水平显著增高, 肝丙二醛
( MDA)及硫代巴比妥酸反应物( TBARS)水平显示降低, 揭示
了这种肝脏保护作用与肝线粒体谷胱甘肽抗氧化状态直接相
关。然而当何首乌水提物给药剂量增加至 400 mg/ kg 时, 这
种保肝活性消失, 而当给药剂量增加至 4 g/ kg 时, 模型大鼠
的肝损伤甚至出现加重的情况, 揭示际何首乌水提物可能存
在剂量依赖的细胞毒性作用,并提示了何首乌水提物中可能
同时存在具有保肝活性的成分及肝毒性的成分。
对何首乌水提物保肝活性成分的进一步的研究显示, 何
首乌水提物中的保肝活性成分主要集中在醋酸乙酯萃取部
分(蒽醌类成分的主要富集部分) [ 32]。
2. 2. 2 何首乌中主要化学成分的保肝活性实验研究: 大黄
素单独给药亦可拮抗 CCl4 造成的大鼠肝损伤[ 33] , 而其保肝
活性同样与肝线粒体谷胱甘肽抗氧化状态 (抗氧化能力指
标)直接相关。
大黄酸可拮抗 CCl4 引发的大鼠肝脏纤维化[ 34]。大黄
酸低剂量( 25 mg/ kg )及高剂量( 100 mg / kg )连续 6 周给药
后, 均可明显拮抗 CCl4 造成的大鼠肝损伤, 血清中 ALT、透
明质酸( HA )、&型前胶原 ( pro collag en type & , PC& )水平
及肝组织中 MDA 的量显示降低, 肝组织中转化生长因子1
( TGF1)及!平滑肌肌动蛋白 (!SMA)表达显著减少, 肝
组织胶原面积显著减少,纤维化程度显著改善, 提示大黄酸
的保肝、抑制肝脏纤维化作用可能与其抗炎、抗氧化作用及
抑制肝星状细胞( HSC)活化、抑制 T GF1 有关。
与 2, 3, 5, 4#四羟基二苯乙烯2OD葡萄糖苷结构相
似的白藜芦醇及虎杖苷都具有明显抗肝损伤活性[ 35, 36] , 因
而推测该成分也可能具有一定的保肝活性。
何首乌多糖与枸杞多糖混合物可显著对抗 Dgal衰老模
型小鼠肝、肾组织中超氧化物歧化酶 ( SOD)及谷胱甘肽过氧
化物酶( GSHPx)的活力下降,具有一定的保护肝肾作用[37]。
2. 3 何首乌基源、炮制方法、复方配伍与何首乌不良反应的
相互关系
2. 3. 1 何首乌基源与不良反应: 中国药典! 2005 年版规
∀1208∀ 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 7期 2010 年 7 月
定,何首乌是单一来源的药材, 其法定基源植物是蓼科植物
Pmultif lorum Thunb , 然而除了药典品种外, 尚有不少混
淆品作为何首乌在市场上流通[ 38]。常见的混淆品有同属植
物毛脉蓼 P cilliner ve ( Nakai) Ohwi 及蓼科植物翼蓼
Pter ox y gohum gi raldii Damm et Diels 的块根。 中国药
典! 1977 年版曾将萝藦科植物白首乌 Cynanchum bungei
Decne 的块根收载于∃ 白首乌%项下, 因而将白首乌误用为
何首乌的情况也时有发生,这些混淆品的出现也增加了何首
乌安全用药研究及监管的难度。
2. 3. 2 何首乌不同炮制方法与不良反应: 大量研究证实, 何
首乌中各种化学成分的量与炮制方法, 炮制时间直接相
关[ 39, 40]。何首乌生品中二苯乙烯苷的量显著高于各种炮制
品,总蒽醌的量最高而游离蒽醌的量最低, 炮制过程会使二
苯乙烯苷量降低,总蒽醌量降低, 但游离蒽醌的量增高。由
此可见,炮制方法及炮制时间的不同将会导致化学成分的不
同,而化学成分的差异必将影响药材使用的安全性。文献报
道,不同炮制品何首乌毒性有较大差异。生首乌毒性较制首
乌急性毒性强,生首乌醇渗漉对大鼠的 LD50为 50 g/ kg [ 15]。
ip 生首乌的 LD50为 2. 7 g / kg , 制首乌为 169. 4 g/ kg[ 41]。因
内外多数何首乌不良反应报道中对于所用药物为生何首乌
或是制何首乌多未进行描述,炮制状态不易判定。因而阐明
何首乌炮制状态与用药安全性间的相互关系对于解决何首
乌用药安全性的问题非常关键。
2. 3. 3 何首乌复方配伍与不良反应: 由于目前临床用药中,
何首乌以复方煎剂或是中成药为主, 单用何首乌的情况较
少,因而临床不良反应中何首乌复方煎剂或中成药出现的概
率也相对较高。复方配伍对于何首乌安全性有何影响、哪些
配伍情况下何首乌不良反应出现概率可能降低,哪些配伍情
况则可能会增加何首乌的不良反应都是需要解决的问题。
目前 ,专门针对安全性问题的何首乌复方配伍研究尚未见报
道,复方配伍对何首乌的影响作用研究仅集中在化学成分及
药理活性方面。
有学者对复方配伍是否会影响何首乌中的蒽醌类成分
溶出进行了研究,比较了制何首乌单味药及其复方在水煎剂
中的游离蒽醌溶出度,结果显示蒽醌类成分在全方剂中的溶
出率与单味制首乌的溶出率基本一致[42] , 但该研究并未关
注复方配伍是否影响其他成分的溶出率。
茯苓是何首乌最常见的配伍药物之一, 有研究显示, 生
何首乌配伍低剂量茯苓( 1∋ 0. 5)能够显著减轻单用何首乌
导致的肝微粒体细胞色素 P450 的量增高, 具有减毒作用,但
生何首乌配伍高剂量伏苓( 1∋ 1)却没有这种减毒作用, 提示
小剂量茯苓配伍生何首乌有一定的减毒作用, 与∃ 何首乌以
茯苓为使%的配伍经验相符[ 43] , 但高、低剂量茯苓配伍制何
首乌均无减毒作用。
3 结语
何首乌是一种常用的补益良药,在处方药、非处方药、保
健食品中应用均非常广泛, 不但畅销国内市场,还远销国际
市场。综合国内外文献的不良反应报道可以看出,虽然目前
尚不清楚其毒性成分或毒性机制, 但服用何首乌确实可能引
发肝脏不良反应。考虑到何首乌广泛的药理活性及重要的
药用价值, 有必要对何首乌的肝脏不良反应问题进行深入的
研究,笔者认为以下问题都是何首乌肝脏不良反应研究的重
点问题:
3. 1 确定何首乌肝损伤不良反应的病因: 服用何首乌出现
肝脏不良反应的患者中不少都有多次服用导致多次肝脏损
伤的情况, 有学者认为何首乌导致的肝脏损伤可能与患者的
特异体质有关[ 6, 9] ; 有的学者提出何首乌所致肝损伤的发病
原因可能与患者的脏脏同工酶代谢及其蛋白质分泌缺陷或
缺乏等因素相关, 与机体对药物及其代谢产物与体内大分子
物质共价结合的复合物发生免疫反应有关[12] ; 有的学者提
出何首乌的代谢产物可引起肝细胞脂质过氧化反应致肝细
胞坏死, 而其中的毒性物质会阻碍肝细胞摄取血中胆汁, 并
破坏细胞膜运载胆盐的受体, 影响细胞膜 Na+ , K+ - ATP
酶活性, 使正常肝细胞的结构和功能发生异常, 导致肝脏受
损[ 22]。然而,对于何首乌肝毒性的发病机制仅仅是假设, 并
无实验依据支持, 何首乌肝脏不良反应究竟是由过量用药、
毒性成分、炮制不当、特异体质或是其他因素引发尚有待进
一步研究证实。
3. 2 确定引发何首乌肝损伤不良反应可能的毒性成分: 蒽
醌类成分既可导致肝损伤也具有保肝作用 ,且大黄、虎杖、决
明子等多种中药材中均含有蒽醌类成分, 而这些药物并非都
有肝损伤的不良反应报道。关于二苯乙烯苷类成分的研究
报道尚少, 没有明确的肝损伤报道。除了这两类成分外, 尚
有学者推测何首乌的不良反应可能与其中含有的维生素 A
有关, 因乙醇可以增强维生素 A 对肝细胞的毒性作用,患者
服用的何首乌制剂中如果含有乙醇或是在服用何首乌制剂
的同时饮酒都有可能诱发肝脏损伤[ 12]。因而 , 明确引发何
首乌肝损伤的毒性成分是何首乌安全合理用药的基础,也是
多种具有相似化学成分的中药安全用药的基础。
3. 3 确定引发不良反应的用药剂量及用药时间 :动物实验
显示,何首乌水煎液对肝脏的影响呈现剂量依赖性和时间依
赖性[ 24] ,低剂量组何首乌提取物并没有肝脏损伤作用,甚至
还具有一定的肝脏保护作用; 然而随着剂量的升高, 何首乌
的肝脏保护作用消失, 肝脏损伤程度逐渐升高。何首乌水煎
液剂量为 22、40 g/ kg时, 给药 90 d 大鼠肝脏即可出现组织
学形态的改变, 高剂量组的重要功能生化指标亦出现明显改
变, 而低剂量组(服药时间 30~ 90 d)或是高剂量短期(服药
时间< 60 d)服用情况下均未见上述肝损伤。何首乌对人体
的不良反应很可能存在同样的剂量依赖性及时间依赖性, 因
而如何完善相关的动物实验研究, 并结合流行病学调查等适
用于人群的手段来确定人体服用何首乌的安全剂量及用药
时间是何首乌安全用药的最关键问题。
参考文献:
[ 1] 罗瑞芝, 贾 伟, 赵利斌, 等 何首乌研究进展 [ J] 中草药, 2005, 36( 7) : 10971100
[ 2] Ng K G, Cheng C L, Xu H X S afety i ssues of Chinese medi
cine: a review of Intoxicat ion cas es in H ong Kong [ J] Chin
H e rb Med , 2010, 1( 1) : 2939
∀1209∀中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 7期 2010 年 7 月
[ 3] Park G J H , Mann S P, Ngu M C Acute h epat iti s induced
by Sh ouWuPian, a herbal produ ct derived f rom P oly gonum
mu lt i f orum [ J] J Gast roenterol H ep atol , 2001, 16 ( 1 ) :
115117
[ 4] Bat tin ell i L, Daniele C, Maz zan ti G New case of acute hepa
t it is followin g th e con sumpt ion of Sh ou Wu Pian, a Ch ines e
h erbal product derived f rom P olyg onum mu lt if l or um [ J]
A nn I nter n M ed , 2004, 140( 7) : 588589
[ 5] Panis B, Wong D R, H ooymans P M, et al Recu rrent toxic
h epat iti s in a Cau casian girl related to the use of ShouWuPi
an, a Chin ese herb al preparat ion [ J] J P ed ia tr G astr oen
ter ol Nu tr , 2005, 41: 256258
[ 6] Crd enas A, Rest repo J, Sierra F Acu te hepat it is due to
shenmin : a herbal product d erived from Polyg onum mul t i
f l or um [ J ] J Clin Gast roente rol , 2006, 40( 7) : 629632
[ 7] M in H J, Jung K A, Kim H J, et al T w elve cas es of toxic
h epat iti s related to the root of P oly gonum mul ti f lorum
T hunb [ J ] J H ep atol , 2008, 47: S356
[ 8] 牛建海 口服首乌片出现严重肝损害 1例 [ J] 新药与临床,
1996, 15( 6) : 382
[ 9] 何汉明, 郑新杰 何首乌致急性肝损害 2例 [ J] 陕西中医,
1996, 17( 5) : 230
[ 10] 叶亲华 服用何首乌致急性中毒性肝病 1例 [ J] 中国中西医结合杂志, 1996, 16( 12) : 732
[ 11] But P P, T omlin son B, Lee K L H epat it is related to th e
Ch ines e medicine S houwupian manufactured f rom Polyg o
num mul ti f lorum [ J ] Vet H um T oxicol , 1996, 38( 4) : 280
282
[ 12] 袁伟东 中药何首乌致急性肝损伤 1例 [ J] 中国药物与临床, 2002, 12( 2) : 416
[ 13] 赵向东 首乌丸致肝功能损害 1 例 [ J] 中国中药杂志,
2007, 32( 5) : 444
[ 14] 张文芳 活力甦口服液引起肝损害 1例报道 [ J] 实用中医
药杂志, 1997, 13( 2) : 41
[ 15] 邵泽勇 何首乌致肝损害 2例 [ J ] 浙江中西医结合杂志,
2003, 13( 11) : 716
[ 16] 周祥慧, 邱 雄 中药何首乌所致药物性肝炎 11例临床分
析 [ J] 川北医学报, 2005, 20( 1) : 107108
[ 17] 陈 晨, 赵春九,余鑫之 口服何首乌致肝脏损害 1例 [ J]安徽医药, 2005, 9( 3) : 204
[ 18] 杨 军, 李治国 何首乌致药物性肝炎两例 [ J ] 山西医药杂志, 2008, 37( 11) : 973
[ 19] 杨军兰, 董玉娟 服首乌片致肝损害 2例 [ J] 第四军医大学学报, 2007, 28( 2) : 162
[ 20] 赵文艳 白蚀丸致药物性肝炎 2例 [ J] 齐齐哈尔医学院学报, 2004, 25( 7) : 766
[ 21] 杨德全 何首乌致重症肝损伤 [ J] 药物不良反应杂志,
2005, 7( 6) : 449
[ 22] 张 栩, 丁向春, 杨 岩, 等 口服何首乌致肝脏损害 6例
报告 [ J] 宁夏医学院学报, 2000, 22( 2) : 115116
[ 23] 孙 钧 补益中药致多次严重肝损害 1例 [ J] 中国中西医
结合消化杂志, 2002, 10( 5) : 292
[ 24] 胡锡琴, 方欢乐, 权志博, 等 制何首乌对肝脏生化物质影
响的实验研究 [ J] 陕西中医学院学报, 2007, 30 ( 6 ) : 63
64
[ 25] 胡锡琴, 耿增岩, 李巧兰, 等 制何首乌不同剂量与大鼠肝
损伤程度的实验研究 [ J] 陕西中医, 2007, 28( 10) : 1420
1421
[ 26] 胡锡琴, 李娅琳, 王 磊 何首乌中鞣质对大鼠肝脏生化指
标的影响 [ J ] 药物评价研究, 2010, 33( 1) : 6365
[ 27] 胡锡琴, 杨红莲, 张晓琴, 等 制何首乌对大鼠肝脏毒理的
实验研究 [ J ] 陕西中医学院学报, 2006, 29( 3) : 4043
[ 28] 刘煜德, 黄小洵, 吴丽莎, 等 何首乌肝毒性实验研究 [ J ]
亚太传统医药, 2007, ( 4) : 71
[ 29] 王青秀 大黄及其主要成份的毒性毒理研究 [ D] 北京: 中
国人民解放军军事医学科学院, 2007
[ 30] Bironai te D, Olling er K T he hepatotox icity of rh ein involves
impairment of m itochondrial fun ct ion s [ J] Ch emBiol Int er
act , 1997, 103( 1) : 3550
[ 31] 王伽伯, 马永刚, 张 萍, 等 炮制对大黄化学成分和肝肾
毒性的影响及其典型相关分析 [ J ] 药学学报, 2009, 44
( 8) : 885890
[ 32] Ip S P, Tse A S M, Poon M K T, et al Ant iox idant activi
ti es of P oly gonum mult i f l orum T hunb , in v i v o and in v it ro
[ J] Phy tother Res , 1999, 11( 1) : 4244
[ 33] Chiu P Y, Mark D H F, Poon M K T, e t al In v iv o ant ioxi
dant act ion of a l ignanenrich ed ex tract of S chi sand ra fr uit
an d an an thraquin onecontaining ext ract of Poly g onum root
in comparison w ith schisandrin B and emodin [ J] Planta
Med , 2002, 68( 11) : 951956
[ 34] Guo M Z, Li X S, Xu H R, et al Rhein in hibit s li ver f ibrosis
induced by carb on tet rachloride in rat s [ J] A cta P harmacol
S in, 2002, 23( 8) : 739744
[ 35] Bujanda L, GarcaBarcin a M , Juan V G, et al Ef fect of res
verat rol on alcoholindu ced mortal ity and l iver lesions in mice
[ J] BMC Gastr oenter ol , 2006, 6: 35
[ 36] H uang Z S, Wang Z W , Liu M P, et a l Protective effects of
polydatin again st CCl4indu ced injury to prim arily cultur ed rat
hepatocytes [ J ] World J Gastr oenter ol , 1999, 5( 1) : 4144
[ 37] 许爱霞, 王彩琴, 杨社华, 等 何首乌多糖和枸杞多糖的协
同抗衰老作用机制的实验研究 [ J] 兰州大学学报:医学版,
2005, 31( 2) : 1316
[ 38] 李 军, 徐国钧, 徐洛姗, 等 中药首乌类的研究 原植
物调查和商品鉴定 [ J] 中草药, 1995, 26( 1) : 3336
[ 39] 刘振丽, 宋志前, 张 玲, 等 不同炮制工艺对何首乌中成
分含量的影响 [ J] 中国中药杂志, 2005, 30( 5) : 336340
[ 40] 刘振丽, 李林福, 宋志前, 等 何首乌炮制前后高效液相色
谱的变化 [ J ] 中草药, 2005, 36( 11) : 16441646
[ 41] 王浴生, 邓文龙, 薛春生 中药药理与应用 [ M ] 北京:人民
卫生出版社, 2004
[ 42] 吴荣才, 张成栓, 孙受春, 等 制何首乌在复方汤剂中配伍变化对游离蕙醒溶出率的影响 [ J] 中国实验方剂学杂志,
1999, 2( 6) : 4345
[ 43] 林 飞 何首乌配伍茯苓解毒机制的研究 [ D] 西安:陕西
中医学院, 2009
中药材品质及提高中药材品质的途径
武孔云1 ,孙 超2*
( 1 贵阳学院,贵州 贵阳 550003; 2 贵州省植物园, 贵州 贵阳 550001)
摘 要: 深入分析中药材品质的内涵, 从中药材的药效物质基础、有害污染物及中药材外观性状等方面入手,讨论
影响中药材品质的因素,从而指出提高中药材品质的途径: 对中药材原植物种和品种、品系及类型进行全面调查和
鉴定, 开展中药材品质育种工作; 营造人工小环境,提高药用植物代谢过程中酶的活性;规范和完善中药材生产过
程中的各个环节;确定道地中药材新的适宜种植区, 确保道地中药材的供给。
关键词:中药材; 品质;影响因素
中图分类号: R282 文献标识码: A 文章编号: 02532670( 2010) 07121006
∀1210∀ 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41卷第 7期 2010 年 7 月
* 收稿日期: 20091124 作者简介:武孔云( 1964 ( ) ,男,贵阳学院天然药物研究所教授,硕士生导师,研究方向为天然药物资源。
T el: ( 0851) 5615822 Email: w uky2575@ sin a. com