免费文献传递   相关文献

Identification and early diagnosis for traditional Chinese medicine-induced liver injury based on translational toxicology

基于转化毒理学的中药肝损害客观辨识与早期诊断



全 文 :‹ŒDŽ‡$,‘’“”•–—˜x™š
$/0

!
!12
!)
!
!
345
*
!
678
&
!
9:;
*
!
<4=
*
d
F0f
)$*
@A Gf?@H³IJ
!
DE
$$$)7%
*d
›dKLHLMNOPQ HLRS?T
!
DE
$$$&%
)d
F0f
)$*
@A ?B@UVWXYZ[³I?T
!
DE
$$$)7%
&d
F0f
)$*
@A \]^_WXYZ[³I?T
!
DE
$$$)7#

ef
#!
OqÖÖ@Œ$,‡,@Š‘’Ö#|×ÇÛÜ$,‚ƒ¿,Êo
)
΍TŽ2]‡ÇŠ¢*
(
˜x
)
“
”•–,@Š‘’‡{ç@¥
$
­T-Ø,·ëÙ×Cˊ…;±£
$
ÆÚÚ#ÛÜ,’eڇǎ!UןÝ3Þ
(

Q
$
 !‚ƒßš‘’,@zŽÆB9¯?ì
$
àáâûU,‡¿,ãׯڌÉߚ
$
Ùړ”{ʇm
(
Ќ$,
f|Èë¿,O­‚ƒ$=ä;~$P,¾¿,‡¥¦
$
$,‘’‡™š0‚å®æ<
$
çXèé;~
&
rPŠ$

‡™
šÔ}
$
ÛÜ$,‘’“”ê–
(
àCtDŽ‡ÅÀ
$
Uáh닌DŽ‡$,‘’“”•–—˜x
™šº»•Õ×ëì
$
O‚ƒmË|zŽº»Ëa
$
B9
&
‚ƒ
4
Éì
4
‚ƒ

‡º»S%
$
í¿U«xÒxëìîbeÇ
$,‘’‡žŸÚ·m.·×ˆ÷Àª#§
$
D‚ƒÚD
)
ï珁mׂƒÉ‰É0Ꙛm.·
$
~܋¹$
ØëðO™šm.·ñ|ßX
$
¬ùCò?Ëñ
)
çó?Ëñ
)
‚ƒmËñ‡$,‘’®?Ëñ
$
䂃$,‘’,
@™št¯?ì‡z”•Õ΁m±ô‡“”•Õ2
$
OxU©$,‚ƒ¿,Ø©×õö
$
÷²$,Ñøùú{û‡

(

ghi
#!
$,
*
ŽŠ
*
DŽ
*
Ú·m.·
*
™š

jk)(
#!*$)4$(4$#

xyzP
#!
%›œ&‹žŸ 
!()%)7(&$)$7%)7&%*
%›I
üŠfø&ºýŸ
!*$*$%$$*

lmno
#!
!
þ:ÿ
$
º»ó
$
éèÚê
$
zŽt¹‚ƒ$,—
¿,º»
$BOQ# !$$ ##7)))**$]H6# !$$ ##7)))*$S4/HJQ#
YIHN/H-5)$*2*#d-./

no{|
#!
!!
$
¤º»ó
$
zŽt¹$,,Š—ŽŠº»
$
BOQ=]H6# !$$##7)))*$S4/HJQ# +0\$*(2*#d-./
!!
Z!
$
,@Š‘’
!PNRG4J1PR-OP QJfONJ10RN5$A:W:
Ö
#|‚ƒ`”#‡
)
lÑÚ×Ç%ч,@Š®ç
(

%
$
&ä¿$,QÑڇ$%Š‘’‡‚ƒc&(q$
)*+
$
NßE¸,²‚|Ǝ-,‡$,FMµ.Òmn
G$Ž{/‡c&
+,
(
ƒËrû‡¸¹
$
t
*$$$

*$$
q
$
—$,GŸ‡‘’¹™‡qCòc&ú01

2
(
r
ûË2L3
)$*
¯ç痸¹eÇ
$
Ð$,{‡‘’4
‚ƒáG‘’ç—‡
*&d#h$
ÜÉ5G
&%dh
‡‘’
痗$,×P,¾¿GŸ
$
WBÆח$,žŸ‡‘’
ç—4Ý6
)=&(
$,ŽŠ)*Ö#|×ÇÛÜ$,‚ƒ
¿,Êo
)
΍TŽ2]‡ÇŠ¢*
(
ïT
$
û‡©e‡
$,‘’¹™
$
Ë$,Êo7Ž‡E¸‚8h#°-9
:
$
|$¯,‡²N3è­µ¿;$@N<=Û
(
˜x
)
“”•–
A:W:
‡{ç@¥
$
­T-Ø,·ëÙ×
Cˊ…;±£
$
ÆÚÚ#ÛÜ,’eڇǎ!UןÝ

(
Q
$
Ќ$,#§x#‡È-Š
$
O­Z!‚ƒ$
=ä;~$P,¾¿,‡¥¦
$
äú$,‘’‡™š0
‚×>Àº»2ú?®È-
*
Z!èé;~‡
&
rPŠ$

™
šÔ}ðäöf$,;@
&
²ÃXA
(
DŽ
!LNH1KQHLJ.1HQL.6J-.Q.G5
+*,
BڜD¯
$
ÆOqÖ%h¯CDáLJ]ÍÅ
$
E~ÅÚ·¯‹¹
º»‡F]#ÑGHGKD|‚ƒ¯()
$
ŠtÉ
ì݂ƒ
)
„t‚ƒÝÉì‡1‡9:
$
OÇ‹¹º»
—‚ƒº»‡IJ—KB
$
U©,·Žº»#Ñ~,·
ÊoŠ…†
)
‚ƒ™£L$‡Dµ¿Ø
(
ÐÜ
$
ËCUá$,
A:W:
DŽº»ÔSוÕ
$
ŠzŽO‚ƒmË|º»Ëa
$
B9
&
‚ƒ
4
Éì
4
‚ƒ

‡
º»S%
$
Å.¥³‹ŒÚ·xÒÇU§¨()‡$,
A:W:
˜x™šº»‡{fŠ
$
Ox|MN×e³$,‘’
‡º»•Õ׆OU,NßPQ
(
!A:W:
™šº»ÇÈ­;~)*
,@Š‘’
!A:W:
‡™šN6ÆæR‚ƒ¯Ú×S
ɔó‡<*
$
 !57ˆTŠ™šm.·
$
®™š•ÕU
zŽàÊ
&
¯?ì
(
®$
$77)
qUáëð‡
>_<39
!>.RKKOQ_-QHM-HRKHQJL5HKKOKK/O1L/OLI.P
…§ì
+),
ÆÛÜ
`-V=ä俇
A:W:
™šëì×mnXN
(
Q
$>_4
<39
…§ì‡n0Š×ˆTŠ`7
$
VЌfqÖmnÎ
..
v
)7
Žv

x
*$&
q

r
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[.Qd)7$:KKRO!
UH1RHN5$ *$&
²²-
$
öfǎ‡…RŠ&„FWçŽXYÒZ[Àà
™šmn
$
×ÇÛÜ@àë쇙šn0( *$$
q]%,
·‘’º»x
!_8 A:W:1OL+.NX J1fOKLJGHL.NK
e~
?OYHL.Q.G5
-.$‡º»/
$
²ï‚ƒ¯Úí¿
>_<39
…§™š‡N{\^G
7h!&(=*$
+&,
(
 !
A:W:
É™šëìzŽÆÚD
!
_Ø

Sš×
ïdSçS`Ò
(
ßëì5;~FÏ)*
#
! !”¿
Œ
A:W:
™š‡ÚDSšmFab
!H/J1.LNH1KMONHKO)
!
Šcdb
!HQXHQJ1OYI.KYIHLHKO)
mTP„
!L.LHQ\JQJNR\J1
Ò
ˆTŠ²e
$
(
‚ƒxxïTä¿fÔ,·
$
pg²{ØB9ÚDm0ê
ÆMÔ,·hi‡‘’
*
ïdSçS`Æ0™,·
‘’‡ÇŽàË
+,
$
ϐïdS8`-
$
âûjµŠ‘
$
‚ƒ$W,²ÆáGç”Óklhï
(
,V
$
F]e~
/?OYHL.Q.G50
-.$‡º»‰
$
ïdSˌO§,·Š
‘’לÌÜmŠ‘’‡†ù,ÍG”·èé‚|‡
Þ\©
$&
Fçý›nð™šDчN{\^|
&#h
!*7=#)
+#,
$
Ð,·hi‡œÌÜmŠ#
!PNRG4J1PR-OP HR4
L.J//R1OIOYHLJLJK
׊eŠœÌÜmŠ#
!JPJ.YHLIJ-HRL.4
J//R1OIOYHLJLJK
‡O§^çæ<
$
™šDчN{\^G
*(h!*=%
+%,
*
#7/ÆÚDSšÔƐïçS`
$
o;~
pXŠ`7‡gH
$
‚ƒ0™Tâûxx֌eÚ@`|×
LJ‘’
$
˘xeÇtQ­TÛÜ,·‘’eڇœ
þ†ù²-
+(,
(
Z!,·‘’å®Æ$,‘’‡™š†OU;~
`-gH
#
!,@Š‘’‡‚ƒÇÈ-f=
$
V”|‹
Ëçáqr
$
‚ƒÇ—ÉìÚDS`xxÙsˆTŠ
$
ïdS8-T”*
$,#§È-
$
ŽŠ#§
O­‘—‡˜Iº»‹¹tu
$
`Ú)*{Ê
)
{n‡
$,‘’º»£>׏¿,nv
$
‹‚ƒ™š×±£w
Ö°-9:
*
#Z!‚ƒ$=ä;~$P,¾¿,‡¥¦
$
ä
ú$,‘’‡0‚×>Àº»2ú?®È-
$
?l´™
)
´™
Q‹âûx#²JŽ‡ùú‘’׌y‘z
(
Ќ$,‡È-Šˆ>
$
$,‘’‡‚ƒ0™^çæ
<
$
{$,‘’˜x™šë쇺»^îG΍Š
(
&
Ü
$
Ŷëð^ç˜x
)
^çpXV78‡$,‘’™
š]ëì­Ú·m.·
$
|iïdSׂƒÚDS`‡g

$
tQ­TU,¯Ú¿,nv
$
}{ØÚÚ$,,
@Š‘’‡eÚ
$
U©âûB¯õö×Ú;¸ú
$
ÚÚ¯
â~
$
ÛܲJŽ‡€+׌y‘z
$
ÖÆZ!΍TŽ
2]‡)*
(
!
–$,Mµ.{‘’‡ÇÈ×)*
&
/‚lƒ
$
„…<°
$
†‡%›²šçe,·²fg
µˆš×$,俉։=ä
$
Z!NßE¸²‚|ÆGŽ
Š‡$,FMµ.
)
]/Õ
)
-0
)
Šµ
)
ðñò҇ŽŠ
)*(‹ŒÇ
$
‹‚ƒÊoŠ×¿,wÖö-9
:
+74$,
(
®$
$
Mµ.|&“·Mµ.
:(,#9(&$33$,+4,(;
<$3BIR1\d
‡Žƒ
$
ÆN‘‡E¸iü`$,
$
=ä¿
Œi¬
)
.e‡$,Iy
)
Âù’þ
)
V“e¿þ
$
O­-
”s”•º
)
’£ÂùÒ
(
NßV›–†
&
”õMµ.
)
&
—˜Mµ.
)&
qqMµ.

Òះ™š_
$
OÖJ@
›”œ
(
Mµ.~%ÉWîG=ä‡ä¿”•
$
NßMµ
.ÑþF
8I.R FR @JH1$ 8IO149J1
Ò~%É4´žŸ
(

Q
$
OqÖ%8ÉGŸMµ.²fgµ‡c&-ú1ç
$
¬
­ ¿ÚMµ.
)
IMµ.
)
ùMµ.‡Èë
)
$#,#Âù
’þÒ
( 77#
q¡¢c&

—
8I.R FR @JH1
{‘
’
+,
( *$$#
q
&
r
$
£%
9OPJ-J1OKH1P ?OHQLI-HNO@N.PR-LK
>OGRQHL.N53GO1-5
e¤Mµ.‘’¥>nv
$
c&@
8I.R
FR @JH1$8IO149J1
{‘’
%
—
+*,
(
OqðG
*$
I—M
µ.‘’ç—c&
$
®$

—/¦
)
—’“
+$ ),
(
%
8ÉCòc&GŸMµ.‘’ç—6
$
—
( *$*
q
7
r]%%›¯ij§
!_1JLOP 8LHLOK1HLJ.1HQQJ\NHN5.M/OPJ4
-J1O
e¤‡
WJfONB.6!-QJ1J-HQH1P NOKOHN-I J1M.N/HLJ.1 .1
PNRG4J1PR-OP QJfONJ10RN5
?Ëñ$œÁ
#$$
IÔîGŽŠ
‡P,×$A,
+&,
$
®$Mµ.†|N\ý*¨œÁ
$
`_
¸®©@Mµ.­®Iy‘’‡%hc&
(
½%’þ,þˆª«mg
!<]A3
W©MŸ¾Mµ.
ŽŠ)*
(
OqÖ%›,þ²fgµˆš$Xœ¬Ý‡
Mµ.­®Iy‡²fgµc>Ol­
$
®$×Dzfgµ
O_ؑ’|z
(
ƒË2L3
)$*
¯ç,·‘’ç—
?Ëñ¸¹
$
Mµ.{‘’ç—?~áG$,$¯v

F
(
Mµ.‡‘’$^G1§ç—c®Ý%›,þ²f
gµˆš$X‡²fgµœec>_¸
$
ZeÇ#Z0™‡
‘’ç—‡¯~?u{Ø°-ŒÜ
(
Mµ.{‘’‡)*hi%8É©MŸ¾
$
çw-
)
£%
)
±-²³Ò%,þˆ«17ž´áµ@CËMµ.­
®Iy²fˆ«mnH¿‡KL
(
ýÉ
$
Gº»/Mµ.
áù¶·`#§F-0„
!O/.PJ1
{hiÉN·‘
’
+,
$
Q¶·`#§~öf$,F-0
)
¸¹
)
]/Õ
)
º
»
)
¼½¾ÒÓùG
$
&ÜMµ.ŽŠ‡)*¿­~r”
=
(
Q
$
ß$,ŽŠ‡“”\ŠFM
-
Æ,·œÌ
îGŽŠ
$
ÔÆ,·¸ú)*
-
Æâû\½&„
$
ÔƲ
¿,x#‡
-
؅~‚ƒ$˜x•–
$
²Q˜x…;
$
Ú
Ú#¨7ŽÀgµ‡eÚ
-
þÿÝMµ.­žŸù¶·$
,=ä‡ä¿”•O­®{Øx#‡×Dzfgµ
$
ËMµ
.‘’“”•–—˜x™šë캻ÆZ!΍TŽ2
]‡Ç)*
(
&!
DŽÆU©
A:W:
™šõö‡ÇŽ$%
Z!
$
,·ŽŠ™šëìׁm‡º»×ÇÁ%Œ‚
ƒTÛ
+#,
(
§¨Š&zŽG
#
!É캻—‚ƒžŸŠ
²e
(
 !N·×€õö‡º»`f
+%47,
$
OâûmË¥
³‡º»`Ú
$
~NÂçN·•–$Ã݇m.·.#.
v
)7
Žv

x
*$&
q

r
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[.Qd)7$:KKRO!
UH1RHN5$ *$&
‚ƒ™š
*
{îbº»‡‚ƒç—­mË?ú`Ú
$
Ù
sèéŠ×UŠ
$
²²Œ®ç‡[9:—Ú·m.·‡
žŸŠº»
*
#ÉDÑÙsG‡É‰
$
º»ú݇m
ö{؞ŸŠ`e
$
QˆTŠ×pXŠ`‘
$
m.·‡ˆTŠ×n0Š
(

$
¥³DŽº»
$
çe‹¹Žº»eÇ
΂ƒ™£()‡Dµ¿
$
ÆZ!p%û’ï~Ë×Ä
ÕÇ>2]‡)*
$
WÆ,·Žº»‡Je³*+
(
*$$#
q
$
ÅƍDŽ)*
$
%h$#ð@,·ÊoŠ…
†;š¾Ç
!YNOPJ-LJfOKHMOL5LOKLJ1G-.1K.NLJR/$ @8B<$
®z
EÆ÷²,·‚ƒŽÀ†¿;šÚ·m.·
!\J./HNXONK
‡

$
å®Æª×Èâ$ÉÃ`m.·
$
áí¿‡ëìzŽ
Æx()
$
® ‡Æîb,·ŽŠÚ·m.·
$
¿Œ],
¥e9:$;š‚ƒŽÀ†¿
$
˜xÊËÞß{Ø&ŽÀ†
¿Qżòb,·½
$
¨7,·¥eÍ£ÎÏ
*
Ô{¿
Œ‚ƒ$,·ŽÀ†¿ˆš;¥
$
˜xeÇ
)
;š,·{Ø
‡×Dzfgµ
$
¯Ú­T…;
$
¨7,@Š‘’eÚ
$
ÚÚâû²JŽ‡‘z
(
OqÖ
$
%8Éûí¿fÔxÒÇUº»†O
$
F
OÖeÇNߗ,·ŽŠžŸ‡Ú·m.·
$
F
/J-N.>4
;34**
+*$,
$GQRLH/HLOPOI5PN.GO1HKO$ YRNJ1O1R-QO.KJPOYI.K4
YI.N5QHKO$/HQHLOPOI5PN.GO1HKO
+*,
$ HQYIH4GQRLHLIJ.1O64LNH1K4
MONHKO$HNGJ1HKO$&4I5PN.65YIO15QY5NRfHLOPJ.65GO1HKO
+**,
$MR4
/HN5QH-OL.H-OLHKO$HY.QJY.YN.LOJ1 S
+*),
$ YO1LNH6J14)
+*&,
Ò
(
Ü
É
$
ÔGûí¿ÛÐëì
+*,
ׁmF
9>B

+*#,
˜x™
š×;š,·‘’
(
ßÚ·m.·|‚ƒ˜xeÇ×
0™,·‘’U,@ǎ‡“”m
(
GŸ$,DŽ
º» !5ÑÒÃ
$
îG°-‡e³¯©
(
)!
$,
A:W:
‡DŽº»•Õ×8Ã
~‚ƒ$
$
ƒË%hmnߚƅ,·Š‘’‹Ë²
;~)*
$
)*zŽÆ~Óꐑ’,@‡9:
(
 !‚ƒ
$NÂÆB9Ô)âû¿,ã
$
%ßË,·×/j²fg
µŸ
$
DCòc&
$
¯?ÍG‘’c&‡,·
$
“ê{Ø
‡‘’,@
(
ÔÕ¼‡
&
¯?ì

•Õ~‚ƒ$;~ö
f)*×ֆæ<
(
!âû7ìU,n0{ʇ¿,ã
(
½%—Pëe(%›²ï
$
âûÍGžËGꇀO¯Ú#

$
*
âû”œ½ ¿NßÂùþ
)
$A,Ò
$
QßÑþ‡×ënv²o#âû7ìU,Ñþ
nv
(
^|mû
$
öfâû²‚|$A,#$A,ÂùÑþ
Æ,·
$
B™TZίÚU,nv
(
FØGMµ.$Žâ
ûÙç%ÚÛÍG ¿HM,·
$
{¯Ú7ìßê,@
$
QŒ9ÉìSš®ª=eÇMµ.ˆ÷#§
$
„eÔ)
$
âû܂ÅMµ.†|Š>—-kœIkݺ¿
$
âûN6
‚|Mµ.ƒþ²Æ,·
(
ßê,@T
&
rPŠ$

Ç
a`|èé
$
ŠFѯ?²ÆP,hi‡
$
B␮$,x

(
»®Š&~ŒP,G/0‡#§
$
`|¦Þ‡U«­
D$%
$
_¸‡‚ƒ!º»×-=˂ƒÉ
$
ß|®
Üß,@Š®ç‡àHÀÛ@-úÎÏ
(
Q$,”|fÔ#
§‡È·
$
(

$
~,
@Š®ç#&`ÃT$,xx¨N#|
&
áâãµ
(
ÐÜ{#
$
Z!Ë
A:W:
,@ßê;~ö-‡z”Š
$
Ù
ړ”m‡±ô
$
^7ì˜x™š×eÇ,·‘’¥
¦
(

$
rûUዌDŽ‡$,
A:W:
“”•–
•Õ×ëì
!
i
$
ƒË‚ƒmËSšˆ÷Ú·m.·
)
À
ªˆ÷#§
$
Óê{؇,@
$
„ƒËƅG‘’Còc
&×!x‚ƒçÙ
$
®0‚{âû‘’‡,@
(
®
$
$
ˆ÷Ú·m.·
)
Àªˆ÷#§Å|‚ƒ˜x™šeÇ
×;%,·‘’U,“”m
$
ïTW|ä@0ê{
‘’‡,·U,“”àË
(
i
!
‹ŒDŽ‡$,‘’º»ÔS
]JGd!>OKOHN-I JPOH.MLNH1KQHLJ.1HQL.6J-.Q.G5M.NLNHPJLJ.1HQ
!!
tֆ<~
$
Øëð¬ùCò?Ëñ
)
çó?Ëñ
)
‚
ƒmËñ
)
™šm.·ñ‡$,
A:W:
®?Ëñ
!
i
*(
®
$
$
‹Œ‚ƒm˧¨h뇙šm.·ñÆ$,
A:W:
“
”•–—™š‡ßXñ
$
î½Ö×
$
B9‚ƒmˇU«x
ÒSš§¨
$
D‚ƒÚDאï珁mɉ
$
N·
ÉEËׂƒ0‰É
$
îbhë$,
A:W:
™šm.·ñ
$
¬­ŽŠÚ·m.·×ŽŠˆ÷#§
!
Š–#§­U«·
(
CËMµ.‘’“”•–—˜x™šë캻
$

‚|{åˆ$©
&
‚ƒ
4
Éì
4
‚ƒ

‡DŽº»S
%
$
ëð‹Œ‚ƒmË×U«x§¨‡$,,@Š‘’
GH™šëì
#
Št‚ƒæçMµ.
A:W:
ç—À†
$
DN
·ÉEË
$
í¿U«x‡()×ëì
$
èú—
A:W:
é
žŸ‡Ú·m.·
*
„B9‚ƒ!êŠÉ‰ÉDN·E
`É
$
îb0êîG`©n0Š
)
UŠ×ˆTŠ‡Mµ
.‘’˜x™šm.·
(
rûtæçMµ.$Ž‡â
ûª¦$Ä3îbeÇ@
&
\òbU«m.·
$
®$G
&
\m.·
!
o|cuU«·

—‘:M`žŸ
(
rûº
.%.
v
)7
Žv

x
*$&
q

r
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[.Qd)7$:KKRO!
UH1RHN5$ *$&
!!
i
*!
$,‘’“”•–º»•Õ×ëì
]JGd*!Z\0O-LJfOJPO1LJMJ-HLJ.1 H1P PJHG1.KJKM.NLNHPJLJ.1HQ1OKO/OPJ-J1O4J1PR-OP QJfONJ10RN5
»eÇ
$
Mµ.‹,-wv
&
ô
3WB$ 38B
abmëe
ڌŠÎ2
+*%,
$
CòWc&`çDÑ
+*(,
*
Q$©U«m.
·~‹,v

ôŠ{ÅMµ.‹,x—`”xO§¥Ö
$
U
QU«m.·~˜x™šMµ.‘’îGf–‡µ¿¯
©×†ù
(
rûÔtMµ.‚ƒmË$éêeÇ@-0„
Ò
%
\MM`©VU«`%‡Àª#§
$
—U«m.·¾¿
{|‚ƒ˜x™š×ä@Mµ.‘’U,“”m
(
$
©º»DÑËMµ.²ï¿,1F
!
ìíî
$
—Mµ.Oï
‡,¿“·F-0
)
¸¹
$
O­ù`綷#§‡$,F¼
½¾
)
]/Õ
)
º»
)
ðAÒ,·{ؐŽŠ‡ä@—™šñ
Gǎœþ†ù
(
$!
³S
$,ŽŠÖ#|Z!I6$¯,ùú{û‡e³á
~‚‡ÇŽ)*
(
B9DŽº»•Õ
$
eÇNVîG
µ¿¯©×¿†ù‡,·‘’™šm.·
!
•
$
ÅØ(
|‚ƒ$&K…†$,‘’‡“”\ŠU,“”‡
œþm
+*7,
$
䂃$,‘’,@™št
&
¯?ì

‡z
”•Õ΁m±ô‡“”•Õ2
$
G¤ŒÚڞŸ$,­
®Iy¨¸æ
)
HIׯòwևpԌy‘z
(
O‚ƒ™
šm.·
!
•

|m
$
²N3KB9‚ƒ×N·ÉËEº
»
$
®ó/ŽŠ$,†¿˜IO­Û܎Š‡&„
!
F
 ,T9
)

)
¿I
)
×ô
)
âûڏçÈöÒ
$
Å|$
,‚ƒ‡&ä¿
)
°$,‚ƒµ¿‡ÊoŠU,“
”mלþàË
(
$,DŽº»ëõZö
$
¯Ú
)
,ê׺»”ó¾eåf&í÷Y+
$
ÅG©÷²ŽŠ
$,‚ƒ×‹¹º»Î^睿
)
^ç>À‡ëÎe³
(
˺»OxzŽOù¶·`$,
!
-0
)
Mµ.Ò


>
$
t‚ƒU«x¥³DŽº»
$
žŸº»DÑÅ
ø‡c&
(
®$‹Œ‚ƒU«x‡Mµ.‘’“”Š
º»DÑÖ¨%›,þˆ«17ín
(

pqrs
#
+ ,!UR1Gb3$ 9J1 ?U$ E..8 8$ OLHQdANRG4J1PR-OP QJfONJ10RN5#
L+O1L5MJfO-HKOK.MH-RLOIOYHLJLJKM.Q.+J1GJ1GOKLJ.1 .M:(,#9(;
&$33$,+4,(<$3BIR1\+U,dCRLWJfON$*$$ # &7)d
+ * ,!9HLOKFT$ FHQXONSCdBNH1KQHLJ.1HQL.6J-.Q.G5H1P LIO+.NX
.MLIOYNOPJ-LJfOKHMOL5LOKLJ1G-.1K.NLJR/+U,dBION$*$$7$ (!)# )*%d
+ ) ,!AH1H1 C$TO1J-I.R LJ.1KL.PNRGK4:d31.fOQ/OLI.P \HKOP .1 LIO-.1-QRKJ.1K.MJ14
LON1HLJ.1HQ-.1KO1KRK/OOLJ1GK# HYYQJ-HLJ.1 L.PNRG4J1PR-OP QJfON
J10RNJOK+U,dU+ & ,!>.-XO5A<$ 8OOMWT$>.-I.1 U$OLHQdPNRG4J1PR-OP QJfONJ10RN5 RKJ1GHKLNR-LRNOP O6YONL.YJ1J.1
YN.-OKK# -./YHNJK.1 L.LIO>.RKKOQ4_-QOM-HRKHQJL5HKKOKK/O1L
/OLI.P+U,d?OYHL.Q.G5$*$$$ !## *%d
+ ,!bQOJ1ONASdBIOYHLI.Q.G5.MPNRG4J1PR-OP QJfONJ10RN5+U,d8O4
/J1 WJfONAJK$*$$7$ *7# )#&d
+ # ,!WO+JKU?dWJfON\J.YK5PJMONO1LJHLOKA:W:MN./HRL.J//R1OIOY4
HLJLJK+U,d;HL>OfCHKLN.O1LON.Q?OYHL.Q$ *$$ (# &$d
+ % ,!8RVRXJ3$TNR1LS9$bQOJ1ONAS$OLHQdBIORKO.MQJfON\J.YK5O4
fHQRHLJ.1 J1 PJK-NJ/J1HLJ.1 .MJPJ.YHLIJ-HRL.J//R1OIOYHLJLJKfONKRK
PNRG4J1PR-OP QJfONJ10RN5+U,d?OYHL.Q.G5$*$$ &!)# 7)d
+ ( ,!WJKKC$ >HLH1 8$ WO+JKU?d@NOPJ-LJ1GH1P YNOfO1LJ1GH-RLO
PNRG4J1PR-OP QJfONJ10RN5# +IHLgK1O+J1 *$$- +U, S6YONLZYJ1
ANRG9OLH\ B.6J-.Q$*$$$ ## $&%d
+ 7 ,!UO.1GBE$@HNX Tb$KHMOL5.MION\HQ/OPJ-J1OK$ RKOP HQ.1O.N+JLI -.1fO1LJ.1HQ/OPJ4
-J1OK+U,dUSLI1.YIHN/-.Q$*$*$ &)!)# ((&d
+$,!FH1GUT$ I`H.?@$ J^H.^ ?$ OLHQd?OYHL.L.6J-JL5.NIOYHL.4
YN.LO-LJ.1 YHLON1 NO-.G1JLJ.1 M.NLIOYHNHP.6J-HQOMO-L.MLIO1OKOION\ =.2$3*%,3%+$3WdJ1 LNOHLJ1GNHLQJfONJ10RN5+U,d
@W.8 Z;S$ *$$ #!7# O*&&7(d
+,!TRL@@$ B./QJ1K.1 T$ WOObWd?OYHLJLJKNOQHLOP L.LIO/OPJ-J1O8I.R4+R4YJH1 /H1RMH-LRNOP MN./:(,#9(&$33$,+4,(;
<$3+U,d[OL?R/H1 B.6J-.Q$77#$ )(# *($d
+*,!9OPJ-J1OKH1P ?OHQLI-HNO@N.PR-LK>OGRQHL.N53GO1-5,:(,#9(;
&$33$,+4,(<$3H1P QJfONNOH-LJ.1K+ST=ZW,,*$$#4$&4$,IL4
LY#==+++,/INH,G.f,RX=8HMOL5J1M.N/HLJ.1=CO1ONHQKHMOL5J1M.N/H4
LJ.1H1PHPfJ-O=?ON\HQ/OPJ-J1OK=?ON\HQKHMOL5RYPHLOK=3QION\HQ4
KHMOL5RYPHLOK=+),!@H1JKT$ F.1GA>$?..5/H1K@9$OLHQd>O-RNO1LL.6J-IOY4
HLJLJKJ1 H*$$$ &# *#d
+&,!?..M1HGQOU?$ 8ONH1.U$ b1.\O1 US$ OLHQdWJfONB.6# H+O\4
KJLO.1 PNRG4J1PR-OP QJfONJ10RN5+U,d?OYHL.Q.G5$*$)$ %!)#
(%)d
+,!;HLJ.1HQB.6J-.Q.G5@N.GNH/dBO-I1J-HQNOY.NL.1 LIOL.6J-.Q.G5
H1P -HN-J1.GO1OKJKKLRPJOK.MO/.PJ1 J1 ])&&=;NHLKH1P T#<)]
/J-O+>,dFHKIJ1GL.1#AOYHNL/O1L.M?OHQLI H1P ?R/H1 8ONf4
J-OK$ @R\QJ-?OHQLI 8ONfJ-O$ ;HLJ.1HQ:1KLJLRLOK.M?OHQLI$ >O4
KOHN-I BNJH1GQO@HNX$ ;+#,!
©ùú
$
ŠûM
$
üýþ
d
,·Š‘‡Ú·m.·­®
.(.
v
)7
Žv

x
*$&
q

r
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[.Qd)7$:KKRO!
UH1RHN5$ *$&
…†‡º»²³
+U,d
$%,—Ž-.
$ *$*$ *#
!# #7*d
+%,!
ÿÔ°
$
×!
$
ü#
$
Ò
d
²¿U«x()º»o$%
d‡”—ŽŠ˜I
+U,d
ÄR
$ *$*$ )$!*# *)d
+(,!WOO98$ UR1GT?$ GHK-IN./HL.GNHYI54/HKKKYO-LN./OLN5M.NYNOPJ-LJ1GfHQYN.J-H-JP4
J1PR-OP IOYHL.L.6J-JL5H1P PJK-.fON5.M1.fOQ\J./HNXONKJ1 NHL
RNJ1O+U,d:1LUB.6J-.Q$ *$$7$ *(!# )7*d
+7,!3/H-IONAS$3PQON>$?ONHLI 3$OLHQd_KO.MYN.LO./J-/OLI4
.PKL.JPO1LJM5KONR/\J./HNXONKHKK.-JHLOP +JLI NHLQJfONL.6J-JL5
.NI5YONLN.YI5+U,d+*$,!31L.J1OAU$ AOHNUF$ 8LHNXO54WO+JK@$OLHQd9O-IH1JKLJ-\J.4
/HNXONKYN.fJPOOHNQ5H1P KO1KJLJfOPOLO-LJ.1 .MH-OLH/J1.YIO14J14
PR-OP H-RLOQJfONJ10RN5HLMJNKLYNOKO1LHLJ.1 L.I.KYJLHQ+U,d?OYH4
L.Q.G5$ *$)$ (!*# %%%d
+*,!8-I./HXON8$ FHN1ON>$ T.-X U$ OLHQd3KKOKK/O1L.MO/ONGJ1G
\J./HNXONK.MQJfONJ10RN5J1 IR/H1 KR\0O-LK+U,dB.6J-.Q8-J$
*$)$ )*!*# *%#d
+**,!THJQO5FU$ ?.QPONA$ @HLOQ?$ OLHQd3YONM.N/H1-OOfHQRHLJ.1
.MLINOOPNRG4J1PR-OP QJfONJ10RN5\J./HNXONKJ1 LIONHL# HQYIH4
GQRLHLIJ.1O64LNH1KMONHKO$ HNGJ1HKO$ H1P &4I5PN.65YIO15Q4Y5NR4
fHLOPJ.65GO1HKO+U,dB.6J-.Q8-J$*$*$ )$!*# **7d
+*),!TOQW;$ [RYYHQH1-IJ>$ FHLXJ1K@T$ OLHQd8ONR/YN.LO./J-
YN.MJQJ1GJ1 YHLJO1LK+JLI PNRG4J1PR-OP QJfONJ10RN5+U,d3QJ/O1L
@IHN/H-.QBION$*$*$ )!# #$$d
+*&,!EH/H1 ?$ \J./HNXON.MH-OLH/J1.YIO14J1PR-OP QJfONJ10RN5+U,dS6Y B.6J-.Q
@HLI.Q$*$)$ #!=*#&%d
+*,!\5RKJ1G/HG1OLJ-NOK.1H1-O4\HKOP Y.NLHQfO1.RKYONMRKJ.1 J/H4
GJ1G+U,d:1LU>HPJHLZ1-.QTJ.Q@I5K$*$)$ (!#*(d
+*#,! I`H.]$ FH1GE $^ ERH1 U$ OLHQd9>B
$
HKH1 J/HGJ1G\J.4
/HNXONM.N/.1JL.NJ1GQJfONJ10RN5YN.GNOKKJ.1 H1P NOGNOKKJ.1# H1
O6YONJ/O1LHQKLRP5J1 NHLK+JLI -HN\.1 LOLNH-IQ.NJPOJ1L.6J-HLJ.1
+U,dSRN>HPJ.Q$*$*$ **!(# %$7d
+*%,!
æš
$
&(
$
&)*
$
Ò
d
-yúMµ.+U·{-wf
—푺»
+U,d
R,$¯,
$ *$)$ #!# d
+*(,!
!-
$
!./
$
0û1
$
Ò
d
Mµ.õU·-w1‡23‹
,
*(P
ŽŠº»
%%%
T45)žŸŠ§¨
+U,d
$%$,
-.
$ *$*$ )%!$# &&d
+*7,!
6ÕÊ
$
789
d
R:;<{‘’
)*
—Cò§¨
+U,d
$
%ÇUµ¿,
$ *$*$ *7!(# #7*d
2F?AB.J.R-B.@A-AF?-E/D F.-TA@I.IJ@EBE-F.B.@A-/0C.A?I?,?F.R.A?+.AFGR?F
/.P?E.AUGED L-I?F@ABE-AI/-B.@A-/B@N.R@/@TD
F3;CUJH4\.

$ :^3Z J^H.4IO
$)
!
$ A_ J^H.46J
*
$ Z`_ I`O1G4KIO1G
&
$ 8Z;C?HJ4\.
*
$ C_Z J^H.46J1
*
!d-.&% 5,+%<#>&)++$+2(4-.&2)25210&2$ )$* 5,+%<#()*+%,$ 728&9 $$$)7$ -.&%*
*d-2&+2<4()d>&+29<%+@25210&2-2&+2<4(&d?%9&())%&1 C<2%+32&+-2&+2<4(&420+($)B@2+4LIBE-RB,!>O-O1LQ5LNHPJLJ.1HQYH-LKB<9-QJ1J-HQKHMOL5dBIOYNO/JKOH1P XO5KLOY L.NOPR-O.NHf.JP PNRG4J1PR-OP QJfONJ10RN5!A:W: JKL.JPO1LJM5LIOPNRGK.RN-O
.MQJfONJ10RN5J1 OHNQ5KLHGOdBIO1 LIOLJ/OQ5+JLIPNH+HQ.MPNRGH1P LNOHL/O1L-H1 \OP.1Od?.+OfON$ LIO-RNO1LPJHG1.KJK.MA:W:JK
YNJ/HNJQ5G.fON1OP \5O6-QRKJfO/OLI.P NOQ5J1G.1 HP/J1JKLONJ1GIJKL.N5KRYYQJOP \5YHLJO1LKH1P O6YONJO1-O0RPG/O1LMN./P.-L.NK$
+IJ-I QH-XK.\0O-LJfOH1P NOQJH\QOPJHG1.KLJ-J1PJ-OKd:LJK.\fJ.RKLIHLPJHG1.KJK.MB<94J1PR-OP QJfONJ10RN5JKOKYO-JHQ5PJMJ-RQLPRO
L.LIO-./YQJ-HLOP -./Y.KJLJ.1 .MB<9/OPJ-HLJ.1$HK+OQLIOMNOcRO1L-./\J1HLJ.1 .MYON$+OYN.Y.KOP -.1KLNR-LJ.1 .MNOKOHN-I YHLON1 H1P /OLI.P M.N.\0O-LJfOJPO1LJMJ-HLJ.1 .MB<94NOQHLOP A:W:\HKOP .1 LNH1KQHLJ.1HQL.64
J-.Q.G5$ +IJ-I RLJQJVOK-QJ1J-HQKYO-J/O1 L.MJ1P KYO-JMJ-\J./HNXONKH1P -IHNH-LONJKLJ-\Q..P4O1LONJ1G-.1KLJLRO1LK$ HK+OQLIO-QJ1J-HQ
\J.-IO/JKLN5H1P QJfON\J.YK5dFJLI J1LOGNHLJ.1 .MPJHG1.KJK/HNXONPHLH\HKO$ \J\QJ.GNHYIJ-PHLH\HKO$/OPJ-HQNO-.NP PHLH\HKOH1P -QJ14
J-HQKYO-J/O1 PHLH\HKO$ H1 J1LOGNHLJfOPJHG1.KJKPHLH\HKOM.NB<94NOQHLOP A:W:-H1 \OOKLH\QJKIOP$ +IJ-I +.RQP /HXOHLNH1KM.N/HLJ.1
.M-QJ1J-HQJPO1LJMJ-HLJ.1 YHLON1 M.NB<94J1PR-OP QJfONJ10RN5MN./KR\0O-LJfOH1P O6-QRKJfOL..\0O-LJfOH1P J1PO64KRYY.NLJ1G/.POd
BIJK+.RQP \OIOQYMRQL.J/YN.fONHLJ.1HQRKOK.MB<9H1P YN./.LOKRKLHJ1H\QOPOfOQ.Y/O1L.MB<9J1PRKLN5d
+_?D V@EFI,!LNHPJLJ.1HQF@.#( )`abORUR,,()((

tu-0
!
vw
#
.7.
v
)7
Žv

x
*$&
q

r
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[.Qd)7$:KKRO!
UH1RHN5$ *$&