全 文 ：粉防己碱海藻酸钙缓释凝胶微丸体外释药机制的考察
马　燕，关士侠，李卫中
（广州中医药大学 中药学院，广东 广州 ５１０４０５）
［收稿日期］　２００８０７０９
［通信作者］　马燕，Ｔｅｌ：（０２０）３９３５８０４３，Ｅｍａｉｌ：ｍｙｇｚｈｔｃｍ＠１６３．
ｃｏｍ
　　粉防己碱（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ，ＴＥＴ）是一种双苄基异喹
啉类生物碱，由天然植物粉防己Ｓｔｅｐｈａｎｉａｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ
Ｓ．Ｍｏｏｒｅ的干燥块根中提取得到的中药有效成分，
其药理作用广泛，主要用于治疗高血压的急、重症
等。本研究选择海藻酸钙凝胶微丸作为药物载体，
采用流化床包衣技术制备了日服２次的粉防己碱海
藻酸钙缓释凝胶微丸。为了进一步探讨该缓释制剂
的体外释放动力学特点，为其制剂质量和药物的体
内吸收提供依据，本研究旨在研究粉防己碱海藻酸
钙缓释凝胶微丸的体外释药机制。
１　仪器与试药
精密数显酸度计 ＰＨＳ２ＴＣ（浙江象山县石蒲海
天电子仪器厂）；ＺＤＲ６Ｂ型药物溶出测定仪（上海
黄海药检仪器厂）；９１００型紫外可见分光光度计
（北京瑞利分析仪器公司）；粉防己碱原料药（汉防
己甲素含量为９８％以上，成都高新植物原料药厂）；
海藻酸钠（北京市旭东化工厂）；丙烯酸树脂 Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔＲＳ３０Ｄ，ＲＬ３０Ｄ（德国罗姆公司）；柠檬酸三乙
酯（德国罗姆公司）；其他试剂均为分析纯。
２　方法与结果
２．１　粉防己碱缓释凝胶微丸的制备［１］
２．１．１　粉防己碱海藻酸钙凝胶微丸的制备　称取
适量粉防己碱粉末（过１２０目筛）与２５％的海藻酸
钠按２∶１的比例混合均匀，用注射器（６号针头）吸
取混悬液向０３ｍｏｌ·Ｌ－１的 ＣａＣｌ２溶液中滴加（３０
滴／ｍｉｎ），交联反应２ｈ后，取出凝胶微丸，抽滤，并
用去离子水冲洗３遍，置于４０℃烘箱干燥２４ｈ，即
得。
２．１．２　粉防己碱缓释凝胶微丸的制备　包衣工艺：
流化床包衣采用底喷技术，通过调节底部的进风量
使大部分凝胶微丸吹至包衣桶２／３高度处，此时包
衣效果最佳。经考察固定风机功率为５５Ｗ，风量为
６３５Ｌ·ｍｉｎ－１，风压为 １１７６Ｐａ，喷气压力调节至
０１５ＭＰａ，包衣温度为３５℃。
包衣液处方组成 ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ３０ＤＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ
３０Ｄ（体积比５∶１），２０％柠檬酸三乙酯，３５％滑石粉，
采用上述包衣工艺，控制包衣增重为４５％，即得缓
释１２ｈ的粉防己碱凝胶微丸。
２．２　释放度的测定
释放介质的选择：海藻酸钙凝胶微丸的溶胀行
为和粉防己碱的溶解度均受 ｐＨ的影响，故本研究
模仿人体胃肠道情况，先用０１ｍｏｌ·Ｌ－１盐酸溶液，
２ｈ后换用ｐＨ６８磷酸盐缓冲液作为释放介质［２］。
释放条件：释放介质 ９００ｍＬ，转速（１００±１）ｒ·
ｍｉｎ－１，温度（３７±０５）℃。
精密称取粉防己碱海藻酸钙缓释凝胶微丸１００
ｍｇ（相当于４０ｍｇ粉防己碱），采用《中国药典》２００５
年版附录释放度测定法第２法，分别于预定时间点
取样５ｍＬ，同时补加溶出介质５ｍＬ，将样品经０８
μｍ醋酸纤维素微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤
液于２６４ｎｍ波长处测定吸收度。按标准曲线方程
计算样品浓度，求算药物累积释放百分率。
２．３　释药机制的考察
利用一定的模型对释药过程进行拟合是释药机
制研究的常用方法。有关释药动力学分析的报道很
多［３４］，归纳起来主要有零级动力学方程，一级动力
学方程，Ｈｉｇｕｃｈｉ方程，ＨｉｘｓｏｎＣｒｏｗｅｌ方程和 Ｒｉｔｇｅｒ
Ｐｅｐｐａｓ方程。
将按优化处方和工艺制备的粉防己碱海藻酸钙
缓释凝胶微丸进行体外释放度试验，将不同时间点
药物累积释放百分率代入各个方程通过 Ｅｘｃｅｌ进行
拟合，结果见表１。
　　由表１可得，粉防己碱海藻酸钙缓释凝胶微丸
体外释放模型拟合接近程度依次为：ＨｉｘｓｏｎＣｒｏｗｅｌ
Ｍｏｄｅｌ＞ＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓＭｏｄｅｌ＞ＺｅｒｏｏｒｄｅｒＭｏｄｅｌ＞
ＦｉｒｓｔｏｒｄｅｒＭｏｄｅｌ＞ＨｉｇｕｃｈｉＭｏｄｅｌ，其中ＨｉｘｓｏｎＣｒｏｗｅｌ
Ｍｏｄｅｌ和ＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓＭｏｄｅｌ明显优于其他模型，释
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第３４卷第５期
２００９年３月
　　　　　　 　 　 　 　 　　　　　　 　 　 　 　
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ　５
　Ｍａｒｃｈ，２００９
表１　不同模型药物累积释放百分率的回归结果（ｎ＝３）
模型 方程 ｒ
Ｚｅｒｏｏｒｄｅｒ Ｑ＝１１１１８ｔ ０９４７４
Ｆｉｒｓｔｏｒｄｅｒ ｌｎ（１００－Ｑ）＝－０６５８８ｔ＋６１５５５ ０９３１２
Ｈｉｇｕｉｃｈ Ｑ＝００３５ｔ１／２ ０９０８７
ＨｉｘｓｏｎＣｒｏｗｅｌ （１００－Ｑ）１／３＝－０４５３０ｔ＋５３６４３ ０９９６２
ＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓ ｌｎＱ＝０８４０３ｌｎｔ－１８５３８ ０９８３１
放度和时间均有较好的相关性。对于圆球形制剂，
ＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓ指出时间ｔ的指数 ｎ可以用来描述溶
质从骨架结构中的释放机制：①当 ｎ≤０４５时。药
物的释放机制为 Ｆｉｃｋ扩散。②当 ０４５＜ｎ＜０８５
时，药物释放机制为 ＮｏｎＦｉｃｋｉａｎ扩散（ａｎｏｍａｌｏｕｓ
ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）。③当ｎ≥０８５时，药物释放机制为骨架
溶蚀。释药曲线拟合的ＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓ方程的ｎ值为
０８４０３，推测ＮｏｎＦｉｃｋｉａｎ扩散控制药物释放，即药
物扩散和骨架溶蚀的协同作用，实际观察发现，缓释
凝胶微丸释放１２ｈ后骨架基本溶蚀，同时结合Ｈｉｘ
ｓｏｎＣｒｏｗｅｌ方程拟合线性关系良好，可见骨架的溶
蚀机制起主导作用。
２．４　ｐＨ时间释放度三维特性图
对于缓、控释制剂（除定位释药），由于其长时
间在体内释药，制剂将通过从 ｐＨ接近１０的胃部
到达ｐＨ约为７４的小肠末端，释药环境ｐＨ变化跨
度较大，从而体外释放度的释放介质应该作相应调
整。ｐＨ时间释放度三维特性图可以为制剂的质量
控制提供全面、广泛的释药行为方面的依据，并为预
测体内生物利用度提供一定的依据，结果见图１。
３　讨论
粉防己碱海藻酸钙缓释凝胶微丸在０１ｍｏｌ·
Ｌ－１的ＨＣｌ中２ｈ内虽然未溶胀，但与 Ｈ＋作用在膜
表面生成部分亲水性海藻酸，引起膜有限膨胀，骨架
松驰，药物通过聚合物骨架中的孔隙扩散到介质中，
故前期药物释放主要是通过微丸的孔道和膜扩散；
图１　粉防己碱缓释凝胶微丸ｐＨ时间释放
度三维特性图
换成ｐＨ６８ＰＢＳ后微丸开始溶胀，海藻酸钙凝胶微
丸与缓冲液中的离子（Ｎａ＋，Ｋ＋）作用生成水溶性海
藻酸盐，则微丸发生溶蚀，此时药物释放以通过骨架
溶蚀为主，扩散为辅，体外释放行为符合ｎｏｎＦｉｃｋｉａｎ
扩散释放机制。
［参考文献］
［１］　马　燕，李卫中，陈大为．粉防己碱海藻酸钙缓释凝胶微丸的
制备［Ｊ］．中药材，２００８，３１（１）：１３１．
［２］　曾环想，潘卫三，陈济民．法莫替丁缓释片的制备工艺及体外
释放特性的研究［Ｊ］．中国药学杂志，１９９７，３２（４）：２１３．
［３］　ＪｕｄｉｔＰｒｅａｄａｈ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌｍｏｄｅｌｓｄｅｓｃｒｉｂｉｎｇｄｒｕｇ
ｒｅｌｒｅａｓｅｆｒｏｍｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｍａｔｒｉｃｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＰｈａｒｍ，１９９６，１４５（１／
２）：６１．
［４］　ＰｅｐｐａｓＮＡ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｆｉｃｋｉａｎａｎｄｎｏｎｆｉｃｋｉａｎｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍ
ｐｏｌｙｍｅｒｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍＡｃｔａＨｅｌｖ，１９８５，６０（３）：１１０．
［责任编辑　周　驰］
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