全 文 ：·药事管理·
重视药物警戒在中药注射剂上市后
安全性监测中的应用
王海南１，２，陈 文２，傅 政２，杜文民３，贺 佳２
（１．国家食品药品监督管理局 药品审评中心，北京 １０００３８；
２．第二军医大学 卫生勤务学系 卫生统计学教研室，上海 ２００４３３；
３．上海市药品不良反应监测中心，上海 ２０００００）
［摘要］ 中药注射剂是近几年中药新药研发的热点之一，但其临床发生的严重不良反应引起了全社会的广泛
关注，对其开展上市后安全性监测具有紧迫性。本研究根据中药注射剂发生安全性问题的原因及药品不良反应监
测的发展趋势，阐述了药物警戒在中药注射剂上市后安全性监测中应用的必要性，并简要介绍了运用数据挖掘技
术对自发呈报系统数据库进行快速信号检测的方法。
［关键词］ 中药注射剂；药物警戒；安全性监测
［中图分类号］Ｒ２８８ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）０５０６１２０３
［收稿日期］ ２００７０８１４
［通讯作者］ 王海南，Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６４１３，Ｅｍａｉｌ：ｍｄ＿
ｗａｎｇｈａｉｎａｎ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
中药注射剂是在传统中药制剂基础上发展起来的，一定
程度地保留了中医药的特色，在医疗实践中发挥着重要的作
用，成为近几年药物研发领域中的热点之一［１］。但是，中药
注射剂不良反应／不良事件的发生在中成药剂型中却最为多
见［２］，国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信
息通报》曾报道了清开灵注射液、双黄连注射剂、参麦注射
剂、鱼腥草注射液、莲必治注射液等引起的药害事件。中药
注射剂出现的不良事件在社会上引起了极大反响，有学者呼
吁慎重使用中药注射剂。而另一方面，在临床上，许多患者，
尤其是老年人、肿瘤术后患者、血液科感染患者又常常要求
使用中药注射剂。因此，需要运用科学的方法和手段对中药
注射剂的安全性进行监测与评价。
１ 运用药物警戒的理念对中药注射剂实施上市后的安全性
监测
１．１ 药物警戒与传统药物
祖国医学历来重视药物的毒性和用药安全，古代本草医
籍中蕴涵着大量与安全用药相关的论述，如服药禁忌，配伍
及炮制减毒等方法，有毒中药的剂量控制原则，中药毒性分
级以及中毒解救等内容。有学者将以上与安全用药相关的
论述统称为中国传统药物警戒思想［３］，这些思想对于开展中
药的药物警戒（ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ）研究，尤其是在分析不良
事件与药物的因果关系时会有十分重要的参考价值甚或指
导作用，而中药的药物警戒研究也有助于阐明上述思想的科
学内涵。
根据世界卫生组织（ＷＨＯ）的定义，药物警戒是指与监
测、评估、了解和预防药物不良反应或其他任何可能和药物
有关问题的科学与活动。药物警戒是药物不良反应监测的
扩展，也是药物不良反应监测发展的大趋势，它不仅包含药
物不良反应、非预期的缺乏疗效（伪药、抗药性、药物相互作
用）的监测，还包含质量问题、药物依赖性和滥用、药物中毒
及用药错误的监测，既包含药品上市前的临床试验甚至临床
前的研究阶段，也包含上市后药品的再评价和药品不良反应
的预警［４］。在ＷＨＯ出版的《药物警戒的重要性—药品的安
全监测》一书中提到：“药物警戒学科，尤其是这个词相当的
新，仅仅在世界上使用了不足１０年。”书中还明确指出：“虽
然药物警戒是一个现代的术语，但是这个概念对于保证传统
药物的安全和合理使用同样具有重要性。”针对草药安全性
监测，ＷＨＯ专门制定了药物警戒体系草药安全性监测指南，
以指导世界各国对包括中药在内的传统药物的安全性监测。
１．２ 对中药注射剂实施药物警戒的必要性
中药注射剂引起的不良反应／不良事件可涉及各个系统
与器官，临床表现多样，以过敏反应发生最快，多数发生在给
药后１ｈ之内，过敏反应轻者仅表现为瘙痒、皮疹等，严重者
则有过敏性休克、呼吸困难及器官功能衰竭，最严重者可死
亡。引起中药注射剂不良反应／不良事件的原因主要包括药
物因素、使用因素和患者因素。药物因素又包括药物成分、
剂型选择、生产工艺、质量控制、附加成分和药理作用等诸因
素。中药注射剂中的药物虽已是提取物，但大多仍成分复
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中 国 中 药 杂 志
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杂，质控难度较大，中药注射剂即便经过注册审批，也还存在
着质量标准需要进一步提高的问题。正因如此，不同厂家、
不同批次的中药注射剂可能会因质量上的差异而出现不同
的安全性问题。至于使用因素，除了单独使用时的用法失误
（辨证正确与否、给药途径正确与否、滴速合适与否）、用量
过大外，还包括中药中药、中药西药的药物相互作用。患
者因素则包括了个体差异与患者用药时的状态两方面［５，６］。
根据《药品不良反应报告和监测管理办法》第二十九条第一
款规定，“药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出
现的与用药目的无关的或意外的有害反应”。从药品不良反
应的定义来看，药品不良反应既不包括无意或有意超剂量用
药引起的有害反应，即用药不当引起的反应，也不同于医疗
事故以及因药品质量问题而引起的有害反应。因此，对中药
注射剂安全性监测倘若仅停留于不良反应监测的范围就较
为局限，宜从药物不良反应的监测扩展至药物警戒的范围。
２ 运用数据挖掘技术对自发呈报系统数据库进行快速的信
号检测
我国的药物警戒研究除了一些零星的探索之外，目前总
体上仍然停留在一个理论的层面，离实际操作还有一段距
离，亟需在方法学层面开展系统的研究，解决实际问题。对
于上市后产品的监测，根据 ＩＣＨ的表述，药物警戒方法主要
包括被动监测、强化报告、主动监测、观察性比较研究（主要
采用药物流行病学方法）、定向临床调查及描述性研究。药
物警戒的每一种方法都有其各自的价值，选用何种方法，要
根据具体情况进行具体分析。从构建中药注射剂上市后安
全应急预警系统的需要来看，快速的信号检测是核心问题之
一［７］。这里的信号指的是新的或尚未完全证明的药物与不
良事件相关的信息，主要通过自发呈报系统和专业刊物发表
的病例报道这两个渠道产生。专业刊物发表的病例报道，由
于发表数量少，病例的发表受编辑人员的主观因素影响，且
发表与病例发生之间的延搁时间较长，故其在信号产生中的
作用受到限制。我国的自发呈报系统主要是由医务人员向
国家或地区药物不良反应监测中心志愿呈报可疑的药物不
良事件［８］。截至２００６年底，全国药品不良反应监测组织体
系框架已逐步构成。药品不良反应病例报告质量逐渐规范，
报告的利用率逐年提高。尽管自发呈报系统具有报告数据
通常都不完整，报告率受很多因素的影响（包括上市时间的
长短、有关药物警戒的管理措施、媒体的关注以及药品的适
应证）等诸多不足，但它具有监测范围广、迅速、时间长等优
点，其数据库是宝贵的临床资源，除了可从中分析得出信号、
以往未发现或未确定的药物反应外，还可有助于发现和确认
药物不良反应的特征及易患因素［９］。
面对自发呈报系统数据库中的海量数据，只有采用数据
挖掘技术才有可能快速地进行信号检测［１０］。数据挖掘技术
的应用可实现信号的自动检测，提高信号检测工作的科学
性，对于提高信号检测的效率具有重要意义。在数据挖掘方
面，很多方法仍处于发展之中。目前，世界主要国家采用的
应用于自发呈报系统数据库的方法主要包括频数方法与贝
叶斯方法。频数方法有成比例报告比值比法（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ
ＡＤＲｒｅｐｏｒｔｉｎｇｒａｔｉｏ，ＰＲＲ）、报告比数比法（ｒｅｐｏｒｔｉｎｇｏｄｄｓｒａｔｉ
ｏ，ＲＯＲ）及英国药品和保健产品管理局采用的综合标准
法［１１］；贝叶斯方法包括 ＷＨＯ国际药物监测合作中心（ｕｐｐ
ｓａｌａｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｃｅｎｔｅｒ）应用的贝叶斯判别可信区间递进神经
网络方法（ｂａｙｅｓｉａｎｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎｎｅｕｒａｌｎｅｔｗｏｒｋ，
ＣＰＮＮ）与美国国家食品药品监督管理局（ＦＤＡ）采用的多参
数经验性贝叶斯伽玛泊松分布缩减法（ｍｕｌｔｉＩｔｅｍｇａｍｍａ
ｐａｓｓｉｏｎｓｈｒｉｎｋｅｒ，ＭＧＰＳ）［１１，１２］。上述方法各有特点，各有优
劣。在尚无公认标准评估优劣的情况下，将不同方法结合使
用，作为定期的自发呈报系统数据库信号筛选的手段，可充
分提高信号检测的灵敏度，降低可疑信号漏检所造成的用药
风险［１１］。兹举一例，魏志军等选取莲必治注射液致急性肾
功能衰竭，运用 ＢＣＰＮＮ、经验性贝叶斯伽玛泊松分布缩减
法、综合标准法３种方法分别在上海市药品不良反应自发呈
报系统数据库中进行了回顾性分析。定量信号检测分析表
明，无论采用哪种方法，上述药物不良反应事件从２００４年
第四季度起立即显示为一强烈信号，其中，采用经验性贝叶
斯伽玛泊松分布缩减法更是所有信号中最强的［１１］。
当然，数据挖掘技术检测出的信息并不代表药物与不良
事件之间必然的因果联系，仍然需要通过专家的进一步评估
以形成信号（预警信号），必要时还需借助药物流行病学调
查等方法来明确药物与不良事件之间是否存在因果联
系［１１，１３］。药物警戒研究中常用的药物流行病学研究方法包
括横断面研究（现况调查）、病例对照研究及队列研究（前瞻
性研究或历史性研究）［１４，１５］。
３ 结语
随着数据挖掘技术的发展及通过采用针对自发呈报系
统数据库缺陷而设计的一些科学分析研究方法，可围绕自发
呈报系统构建中药注射剂上市后安全应急的预警系统，这是
药物警戒在中药注射剂上市后安全性监测中的具体应用，是
切实可行的，也是符合我国国情的。
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Ｎｅｃｅｓｉｔｙｏｆａｐｐｌｙｉｎｇｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅｉｎｐｏｓｔｍａｒｋｅｔｉｎｇｓａｆｅｔｙｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ
ｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ
ＷＡＮＧＨａｉｎａｎ１，ＣＨＥＮＷｅｎ２，ＦＵＺｈｅｎｇ２，ＤＵＷｅｎｍｉｎ３，ＨＥＪｉａ２
（１．ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３８，Ｃｈｉｎａ；
２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ，ＦａｃｕｌｔｙｏｆＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅｓ，ＳｅｃｏｎｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３３，Ｃｈｉｎａ；
３．ＳｈａｎｇｈａｉＣｅｎｔｅｒｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＤｒｕｇＲｅａｃｔｉｏｎＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００４０，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＴＣＭ）ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｈａｓｂｅｃｏｍｅｏｎｅｏｆｔｈｅｈｏｔｓｐｏｔｓｉｎｔｈｅｎｅｗＴＣＭｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌ
ｏｐｍｅｎｔ．Ｔｈｅｓｅｒｉｏｕｓａｄｖｅｒｓｅｄｒｕｇｒｅａｃｔｉｏｎｓｈａｐｐｅｎｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｈａｖｅａｒｏｓｅｄａｔｅｎｔｉｏｎｗｉｄｅｌｙｉｎｔｈｅｗｈｏｌｅｓｏｃｉｅｔｙ．Ｉｔ’ｓｖｅｒｙｕｒｇｅｎｔｔｏ
ｍｏｎｉｔｏｒｔｈｅｐｏｓｔｍａｒｋｅｔｉｎｇｓａｆｅｔｙｏｆＴＣＭｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｅｌｕｃｉｄａｔｅｄｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ’ｓｎｅｃｅｓｓｉｔｙｉｎｔｈｅｐｏｓｔｍａｒｋｅｔｉｎｇ
ｓａｆｅｔｙｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｏｆＴＣＭｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ，ｂａｓｉｎｇｏｎｔｈｅｒｅａｓｏｎｏｆｓａｆｅｔｙｐｒｏｂｌｅｍｏｆＴＣＭｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｆｕｔｕｒｅｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｔｒｅｎｄｏｆａｄｖｅｒｓｅ
ｄｒｕｇｒｅａｃｔｉｏｎｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ．Ａｌｓｏ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｒａｐｉｄｓｉｇｎａｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｏｆｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｒｅｐｏｒｔｉｎｇｓｙｓｔｅｍｄａｔａｂａｓｅｂｙｄａ
ｔａｍｉｎｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ；ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ；ｓａｆｅｔｙｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ
［责任编辑 王亚君］
《中国中药杂志》近况简介
《中国中药杂志》为中国中文核心期刊，中国科技核心期刊；为“中国科学引文数据库”、“中国学术期刊综合评价数据库”
和“中国科技论文统计源”核心期刊，并且被《中国学术期刊文摘》中、英文版收录。在国际上，被美国医学索引Ｍｅｄｌｉｎｅ及《化
学文摘》（ＣＡ）、《生物学文摘》（ＢＡ）、《国际药学文摘》（ＩＰＡ）、《分析文摘》（ＡＡ），毒物学文摘（ＴｏｘＦｉｌｅ），俄罗斯《文摘杂志》
（ＡＪ），荷兰《医学文摘》（ＥＭ），波兰《哥白尼索引》（ＩＣ）等权威性专业文摘收录。其中，《中国中药杂志》在 Ｍｅｄｌｉｎｅ收录中国
论文的期刊中名列第４位，为５２４篇。据中国科学技术信息研究所信息分析研究中心发布２００６年版中国科技期刊引证报告：
《中国中药杂志》总被引频次为３２６０；影响因子为０．６３４；基金论文比例０．４８。另据中国学术期刊综合引证年度报告（２００７）：
《中国中药杂志》总被引频次为５７２６，影响因子为０９５９，５年影响因子１２５８，基金论文比０４８。
《中国中药杂志》荣获第三届国家期刊奖百种重点期刊，国家中医药管理局“以岭杯”第三届全国中医药优秀期刊评选一
等奖，中国科协精品科技期刊工程项目资助。
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第３３卷第５期
２００８年３月
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ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ３３，Ｉｓｓｕｅ ５
Ｍａｒｃｈ，２００８