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Research progress on mechanism of delaying senility of Chinese materia medica in recent years

中药延缓衰老作用机制研究进展



全 文 :中药延缓衰老作用机制研究进展
高会丽,王丹巧
(中国中医科学院 医学实验中心,北京 100700)
[摘要] 近年来探讨中医药延缓衰老多种机制,寻找高效的延缓衰老药物已成为当前我国中医药领域研究的热点之一,
并取得一定的进展。文章就近年来中药延缓衰老作用机制的研究进展进行综合分析。现代研究表明,中药及其复方可以通
过抗自由基氧化,调节神经内分泌代谢,平衡免疫功能,延长细胞端粒长度和增强端粒酶活性,抗细胞DNA损伤以及调节与细
胞增殖相关基因和蛋白的表达而达到延缓衰老目的。
[关键词] 中药 ;延缓衰老;作用机制
[收稿日期] 20081120
[通信作者] 王丹巧,Tel:(010)640144113335,Email:dq_wang96
@sohu.com
  近年来随着我国老龄人口日益增加,老龄化趋势不断加
剧,如何延缓衰老这一世界性医学课题在我国已经成为生命
科学的重要研究方向。衰老是机体各组织、器官功能随年龄
增长而发生的退行性变化[1],是机体多种生理或病理过程的
综合表现,是体内外许多因素(环境污染、精神紧张、遗传
等)共同作用的结果。现代细胞生物学与分子生物学的发展
分别从多种角度阐述衰老的病理机制,产生了自由基学说、
交联学说、生物膜损伤学说、遗传程序学说、差错学说、染色
体突变学说以及免疫紊乱学说等多种关于衰老机制的学说。
中医药以其独特辨证论治体系与可靠的疗效在延缓衰老的
研究中具有重要的地位。近年来关于中医药延缓衰老作用
机制的研究也随现代生物技术的发展取得了长足的进步。
文章就此方面的内容进行综述。
1 抗过氧化、清除自由基
衰老的自由基学说认为随人体衰老,机体内自由基与
自由基清除系统的平衡遭到破坏,过剩的自由基通过过氧
化作用攻击细胞膜及核酸、蛋白质和酶类等生物大分子,
引起细胞膜上的不饱和脂肪酸产生脂质过氧化反应,核酸
及蛋白质分子交联,DNA基因突变或复制异常及生物酶活
力下降,最终导致细胞功能严重受损以至衰老、死亡。近
年来研究证实中药有效成分新疆红芪水提物[2]、葛根素[3]、
胡桃叶黄酮[4]、管花肉苁蓉麦角甾苷[5]、决明子蛋白质和蒽
醌苷[6]、月见草油[7]、党参多糖[8]、延胡索总生物碱[9],冬虫
夏草提取物[10]以及中药单味药中五味子[11]、大黄[12]、蕨
麻[13]、绞股蓝[14]、黄精[15]、玉竹[16]、熊胆粉[17],中药复方中
二至丸[18]、复方茶多酚胶囊[19]、丹黄通络胶囊[20]、四君子
汤[21]等都可通过提高自然衰老或 D半乳糖诱导的大鼠和
小鼠血清或组织中超氧化物歧化酶(SOD)的活性,加速清除
体内自由基和脂质过氧化产物,使脂质过氧化产物及其分解
产物丙二醛(MDA)降低,维持体内自由基和抗氧化酶之间
的平衡,减轻衰老过程中自由基引起的细胞损伤,达到延缓
衰老的目的。
2 调节神经内分泌代谢
神经内分泌理论认为神经元和相关激素的功能消耗是
衰老的根本原因。而下丘脑垂体肾上腺轴(HPA)则是衰
老的主要调控者。通过基因芯片检测技术证实[22],老年大
鼠和青年大鼠相比下丘脑垂体肾上腺轴胸腺(HPAT)轴
多种神经递质、激素、细胞因子或其受体表达下调。而淫羊
蕾总黄酮能够上调 HPAT轴的多种神经递质、激素、细胞因
子或其受体。经典名方六味地黄汤则能调节快速老化小鼠
SAMP下丘脑脑啡肽水平及卵巢雌激素受体表达,从而纠正
下丘脑垂体卵巢轴失衡[23]。而口服六味地黄汤对快速老
化亚系SAMP8动物学习记忆功能衰退具有明显的改善作
用,同时对皮质酮异常具有明显纠正作用。提示调节 HPA
轴的平衡是六味地黄益智作用的重要机制之一。由生地黄、
白芍、龟板、枸杞、菟丝子等组成的复方更年康可通过减少下
丘脑弓状核神经元的凋亡,降低卵泡刺激素(FSH)、黄体生
成素(LH)水平延缓老年雌性大鼠骨质疏松,在延缓衰老方
面比雌激素替代治疗作用更具有优势[24]。松花粉[25]针对
D半乳糖连续腹腔注射制作亚急性衰老雄性大鼠模型也显
示出降低 LH,FSH以及下丘脑促性腺激素释放激素(Gn
RH),改善衰老雄性大鼠下丘脑垂体睾丸轴功能紊乱的作
用。当归芍药散促进松果体分泌褪黑激素是其抗衰老作用
的机制之一[26]。
3 调节免疫功能
人体和动物的衰老与免疫防御功能的健全状态有密切
关系。免疫学说认为,在所有的器官或系统的衰老进程中,
以免疫系统的衰老出现最早,对人体影响最大,与疾病关系
最密切,并从根本上参与了机体老化的全过程。因此对免疫
系统在细胞和分子水平上的适度调节,可以延缓衰老。近年
应用中药调节免疫功能,防治老年病与控制衰老引起许多学
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者的关注。其中补气药黄芪[27]可通过提高红细胞 C3b受体
花环率,降低红细胞免疫复合物花环率,增强红细胞免疫功
能对抗D半乳糖诱导的大鼠衰老过程。野玫瑰根多糖也有
相似的作用[28],同样提高红细胞 C3b受体花环率、白介素2
(IL2)活性以及脾淋巴细胞增殖率,降低红细胞免疫复合物
花环率抑制D半乳糖诱导大鼠的衰老。滋补肾阴的名方左
归饮[29]可提高老年小鼠的胸腺指数和脾指数,增强 T淋巴
细胞活性,提高细胞免疫功能;同时增加体内 IL2表达水平
达到抗衰老作用。加味青麟丸[30]也显示出提高免疫器官的
脏器指数与IL2水平的效应。三七总皂苷[31]对自然衰老大
鼠可以明显增加大鼠的胸腺指数和脾脏指数,增强腹腔巨噬
细胞吞噬功能和分泌 肿瘤坏死因子α(TNFα),促进淋巴细
胞增殖,提高自然杀伤细胞(NK)细胞活性。银杏叶提取
物[32]可以明显提高老年大鼠T淋巴细胞增殖水平与 NK细
胞活性,提高形成细胞分泌抗体的能力及血清白介素6(IL
6)水平,增强老年大鼠的免疫调节功能和延缓衰老的作用。
进一步的研究认为[33],老龄大鼠脾淋巴细胞过度凋亡,Th1,
Th2,Th3类细胞因子分泌增高,Th2,Th3类细胞因子优势应
答;淫羊藿总黄酮干预后可以抑制淋巴细胞过度凋亡,校正
老龄大鼠Th1,Th2,Th3类细胞因子之间的比例失衡,重塑
Th1Th2Th3细胞免疫调节网络的良性平衡。同时淫羊藿总
黄酮还可干预老龄大鼠淋巴细胞凋亡率随增龄而逐渐升高
的趋势,抑制老年淋巴细胞过度凋亡[34]。
4 延长细胞端粒长度和增强端粒酶活性
端粒学说是近年衰老研究领域的热点,其认为端粒可作
为正常细胞的“分裂钟”调节细胞生长。端粒随细胞分裂次
数增加而不断缩短,端粒缩短到一定程度,细胞就会停止复
制而衰老死亡。端粒酶直接参与端粒区的形成,它可以使断
裂的染色体愈合,合成端粒 DNA以维持端粒长度。近几年
的研究显示调控端粒长度与端粒酶活性可能是中药延缓衰
老的作用机制之一。四君子汤[35]可提高D半乳糖小鼠衰老
模型心、脑组织端粒酶,但对肝组织端粒酶活性无影响。而
江苏地产白首乌C21甾苷
[36]升高小鼠心脏端粒酶活性,对肝
及脑组织端粒酶活性无影响。松花粉作用于人胚肺衰老型
成纤维细胞后能够明显促进细胞群体倍增水平,端粒酶活性
显著上升,说明松花粉可能是通过激活细胞内端粒酶活性来
延缓衰老[37]。以上所述管花肉苁蓉麦角甾苷也可显著升高
衰老小鼠心和脑组织端粒酶活性。但是淫羊藿总黄酮干预
人二倍体成纤维细胞衰老过程的研究证实[38]其可不通过激
活细胞端粒酶的活性而延长端粒的长度。人参皂苷 Rg1
[39]
可能通过激活端粒酶活性和减少端粒长度缩短而发挥其抗
三丁基过氧化氢诱导的 WI38细胞衰老作用。马齿苋水提
物[40]近来也被研究证实通过激活端粒酶的活性,从而延缓
衰老小鼠DNA端粒长度的缩短。
5 抗细胞DNA损伤
在细胞的生长过程中,基因组必然会受到各种外源或内
源DNA损伤因素的作用,导致 DNA损伤,同时损伤的 DNA
被细胞识别并予以修复,维持细胞正常功能。当 DNA损伤
监测及修复的相关机制退化时,造成细胞中残留 DNA突变
的积累,从而导致细胞的衰老。因此细胞老化的原发改变一
定会在基因组水平上有所体现,减少细胞中损伤 DNA的积
累则是延缓衰老的重要途径之一。研究证实[41]由熟地黄、
枸杞、黄芩、当归组成的补肾增效液可以较好地抑制60Coγ射
线所致小鼠脾淋巴细胞凋亡,降低脾淋巴细胞DNA裂解率。
吉林中药东北天南星、白屈菜、甘草、龙葵光、慈菇、苣荬菜体
外研究证实也具有抗DNA损伤作用[42],其机制可能是通过
高活性抗氧化成分或螯合体系中 Fe,Cu等微量元素清除羟
自由基。
6 调节与细胞增殖相关基因和蛋白的表达
衰老是一种由多基因调控,受多个环境因素影响的复杂
的遗传现象。多种不同作用的基因表达在细胞增殖调控、细
胞衰老及凋亡中发挥重要的调节作用。在与衰老相关基因
的研究发现,石斛合剂[43]可以明显降低衰老及衰老糖尿病
(DM)大鼠胰腺组织凋亡相关基因Bax,增加Bcl2mRNA及
蛋白表达,即调整 Bax和 Bcl2mRNA及蛋白表达的失衡。
通过由党参、黄芪、炙甘草,川芎、当归、赤芍组成的益气活血
方药和由熟地黄、何首乌、肉苁蓉组成的补肾方以及由白术、
山药、扁豆组成的健脾方对自然衰老的 SD大鼠肝脏衰老相
关基因表达的分析显示[44],益气、活血方药可下调老年大鼠
肝脏cyclinD1mRNA转录和蛋白表达,上调促进增殖基因
cyclinEmRNA转录和蛋白表达,但对 p16,p21和 PCNA的
调节作用不明显。补肾方药[45]可明显下调肝脏p16和Cyc
linD1,上调PCNA和CyclinE基因 mRNA与蛋白的表达;健
脾方药能明显下调肝脏细胞周期蛋白D1(CyclinD1),上调
PCNA和 CyclinE基因 mRNA与蛋白表达,但对 p16作用不
明显。沈自尹[46]等人研究认为衰老状态下大鼠淋巴细胞中
p65,IκBα,IκBε磷酸化蛋白表达明显不足,淫羊藿总黄酮能
够显著上调衰老状态下以上蛋白的表达,有效的延缓免疫衰
老。在对人胚肺成纤维二倍体细胞衰老的研究中发现,山茱
萸多糖可提高细胞活力,降低 cyclinD1表达,提高 CDK4表
达量[47],同时降低 β半乳糖苷酶含量与 p16蛋白表达[48]。
在对软骨细胞复制性老化的研究中发现[49]鹿茸多肽显著抑
制老化相关β半乳糖苷酶的表达、促进大鼠软骨细胞增殖、
减少 G1期细胞含量、促进软骨细胞胞外基质糖胺聚糖
(GAG)、Ⅱ型胶原、聚集蛋白聚糖(Aggrecan)蛋白表达。
7 展望
衰老的机制是综合性而非单一的因素,至今还没有一种
理论能完全说明生物体衰老发生的全部病理过程。而目前
衰老研究所采用的动物模型如D半乳糖诱导、胸腺去除、同
位素照射、自然衰老与人胚肺成纤维二倍体细胞往往也是从
能量代谢障碍、免疫紊乱、DNA损伤以及整体与细胞类自然
衰老反应等不同角度反映衰老的病理机制,因此对现有模型
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进行改进使之更加突出体现衰老发生的多种病理环节将有
助于深入研究药物延缓衰老的作用机制。
此外,通过综述可以看出中药及其复方具有多环节、多
靶点的整体调节优势,其作用机制的研究主要是围绕抗氧
化、改善内分泌、调节免疫以及抗细胞 DNA损伤方面而展
开。在未来研究中还应结合现代医学的发展不断提高研究
手段和研究水平,围绕 RasMAPK/PI3K等细胞信号转导途
径以及 p16INK4a/Rb,p19ARF/p53/p21Waf1与 PTEN/p27等衰老
相关基因转录与蛋白表达进行中药延缓衰老更深入的研究。
同时密切结合临床衰老过程中表现出的老年性疾病如老年
性痴呆与白内障、帕金森氏病等病理变化的特征,观察中药
对其的作用特点,从而将中医药延缓衰老机制研究与临床老
年病研究紧密结合,更好得为临床用药提供依据。
[参考文献]
[1]  Turnheim,KlauS.Whendrugtherapygetsold:pharmacokinet
icsandpharmacodynamicsintheelderly[J].ExperimentalGer
ontology,2003,38(8):843.
[2]  海力茜·陶尔大洪,康金森,孙莲.新疆红芪水提物对D半乳
糖致衰老小鼠氧自由基代谢的影响[J].中国中药杂志,
2007,32(8):729.
[3]  钟星明,江丽霞,肖海,等.葛根素抗衰老作用的研究[J].时
珍国医国药,2006,17(12):2430.
[4]  郑奕辉,李荔,张奕鹏,等.胡桃叶黄酮对 D半乳糖衰老模型
小鼠的影响[J].国际医药卫生导报,2006,17(12):2430.
[5]  张洪泉,翁晓静,陈莉莉,等.管花肉苁蓉麦角甾苷对衰老小
鼠端粒酶活性和免疫功能的影响[J].中国药理学与毒理学
杂志,2008,22(4):270.
[6]  刘金珠,林湘,李续娥,等.决明子蛋白质和蒽醌苷对 D半乳
糖衰老小鼠学习记忆及代谢产物的影响[J].中国中药杂志,
2007,32(6):516.
[7]  刘晓瑞,俞仲毅.月见草油抗衰老作用的实验研究[J].中国
老年学杂志,2008,27(16):1571.
[8]  许爱霞,张振明,葛斌,等.党参多糖抗衰老作用机制的实验
研究[J].中国现代应用药学杂志,2006,23(8):729.
[9]  白雪,杨杰,刘昌福,等.延胡索总生物碱对 D半乳糖所致衰
老模型小鼠相关指标的影响[J].贵州医药,2008,32(5):
399.
[10] 王玉华,叶加,李长龄,等.冬虫夏草提取物延缓衰老实验研
究[J].中国中药杂志,2004,29(8):773.
[11] 刘晓瑞.北五味子抗衰老作用的实验研究[J].中国老年学杂
志,2005,25(12):1562.
[12] 邓廷飞,梁李广.大黄抗衰老的实验研究[J].中华中医药学
刊,2007,25(7):1510.
[13] 谢学渊,王强.蕨麻提取物抗衰老作用研究[J].重庆医学,
2007,36(8):734.
[14] 姚丹丹,黄善华.绞股蓝对亚急性衰老大鼠的抗衰老作用研
究[J].现代中西医结合杂志,2007,13(12):4.
[15] 王爱梅,周建辉,欧阳静萍.黄精对D半乳糖所致衰老小鼠的
抗衰老作用研究[J].长春中医药大学学报,2008,24(2):
137.
[16] 李盛青,徐大量,林辉.玉竹抗衰老有效部位的药效筛选[J].
中药新药与临床药理,2008,19(3):57.
[17] 宋巧梅.熊胆粉对 D半乳糖致衰小鼠抗衰老作用机制研究
[J].江苏中医药,2006,27(8):177.
[18] 池凤好,陈媛媛,范瑞强.二至丸加味方对D半乳糖所致衰老
模型大鼠体内自由基和免疫功能的影响[J].广州中医药大
学学报,2008,25(4):343.
[19] 周大勇.复方茶多酚胶囊抗衰老作用研究[J].实用中医药杂
志,2007,23(7):413.
[20] 高秀丽,曹恒仪,王鹏娇.丹黄通络胶囊抗衰老作用的实验研
究[J].黑龙江医学,2007,31(10):749.
[21] 陈丽艳,刘君星,施晓光.中药四君子汤抗衰老的实验研究
[J].黑龙江医药,2006,19(5):363.
[22] 沈自尹,陈瑜,黄建华,等.EF延缓 HPAT轴衰老的基因表达
谱研究[J].中国免疫学杂志,2004,20(1):59.
[23] 马渊,周文霞,程军平,等.六味地黄汤对快速老化模型小鼠
下丘脑垂体卵巢轴的调节作用及机理研究[J].中国中西医
结合杂志,2004,24(4):325.
[24] 孙静汾,吴素慧,董进,等.复方更年康延缓老年骨质疏松雌
性大鼠神经内分泌衰老的实验研究[J].中国药物与临床,
2006,6(12):896.
[25] 牛嗣云,庞晓静,高福禄,等.松花粉对 D半乳糖亚急性衰老
模型大鼠下丘脑垂体睾丸轴的调节作用[J].中国老年学杂
志,2006,26(8):1098.
[26] 田荣波,何宏文.当归芍药散抗衰老作用的松果体机制[J].
中国中西医结合杂志,2008,28(5):444.
[27] 许静,秦小红,薛梅.黄芪对D半乳糖衰老大鼠脂质过氧化及
红细胞免疫功能的影响[J].江苏医药,2007,33(6):596.
[28] 韩晶利,于文丽,贾继英.野玫瑰根多糖对D半乳糖所致衰老
模型小鼠免疫功能影响的实验研究[J].中国老年学杂志,
2008,28(8):759.
[29] 王燕,董群.左归饮及其部分组方对老年小鼠细胞免疫功能
的影响[J].中国老年学杂志,2006,26(10):1042.
[30] 杨继军,佘延芬,杨阳,等.加味青麟丸提高老龄大鼠免疫能
力作用的研究[J].四川中医,2008,26(4):35.
[31] 黄伟,张旋.三七总皂苷对老龄大鼠免疫功能的影响[J].昆
明医学院学报,2008,29(2):32.
[32] 覃红斌.银杏叶提取物提高老年大鼠免疫功能及抗衰老的实
验研究[J].辽宁中医杂志,2007,34(6):836.
[33] 刘小雨,沈自尹,王琦,等.淫羊藿总黄酮(EF)对老龄大鼠
Th1、Th2、Th3细胞的调节作用[J].中国免疫学杂志,2005,
21(11):842.
[34] 刘小雨,沈自尹,吴斌,等.衰老进程中大鼠淋巴细胞凋亡率
的比较研究及淫羊藿总黄酮的干预作用[J].中国免疫学杂
志,2007,23(9):803.
[35] 杨靖,詹向红,孙晔,等.四君子汤对 D半乳糖衰老模型小鼠
心、肝、脑组织MDA含量及端粒酶活性的影响[J].中国中西
医结合杂志,2005,25(6):531.
[36] 张士侠,李心,尹家乐,等.江苏地产白首乌 C21甾苷抗衰老
·6991·
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 August,2009
作用研究[J].实用老年医学,2007,21(2):104.
[37] 赵立新,喻陆.松花粉延缓细胞衰老及对细胞端粒酶活性的
影响[J].四川中医,2004,22(4):11.
[38] 胡作为,沈自尹,黄建华.淫羊藿总黄酮保护衰老细胞端粒长
度缩短的实验研究[J].中国中西医结合杂志,2004,24(12):
1094.
[39] 赵朝晖,陈晓春,朱元贵,等.人参皂苷 Rg1延缓细胞衰老过
程中端粒长度和端粒酶活性的变化[J].中国药理学通报,
2005,21(1):61.
[40] 黄浩,余南才,刘倩,等.马齿苋水提液保护衰老小鼠 DNA端
粒长度缩短的实验研究[J].中国临床药理学与治疗学,
2007,12(7):804.
[41] 冯全生,刘渊,周毅,等.补肾增效液对60Coγ射线小鼠脾淋
巴细胞DNA损伤的影响[J].四川中医,2005,23(3):25.
[42] 陈彪,焦淑萍,尹荣,等.6种吉林抗癌中药清除羟自由基及其
抗DNA损伤体外实验研究[J].第三军医大学学报,2004,26
(1):88.
[43] 施红,金国琴,高尤亮,等.石斛合剂对衰老糖尿病大鼠胰腺
组织凋亡相关基因Bax,Bcl2mRNA及蛋白表达的调控[J].
老年学杂志,2006,26(1):57.
[44] 黎志萍,赵伟康,徐品初,等.益气活血方药对老年大鼠肝脏
衰老相关基因表达的影响[J].中国中西医结合学报,2005,3
(5):370.
[45] 黎志萍,赵伟康,徐品初,等.补肾健脾方药对老年大鼠肝脏
衰老有关基因表达的影响[J].上海中医药大学学报,2008,
22(4):61.
[46] 刘小雨,沈自尹,吴斌,等.衰老大鼠淋巴细胞磷酸化 p65,
IκBα,IκBε表达特点及淫羊藿总黄酮的干预研究[J].中国
中药杂志,2008,33(1):73.
[47] 王雅丽,欧芹,魏晓东,等.山茱萸多糖对衰老 HDF细胞 cy
clinD1、CDK4表达的影响[J].中国老年学杂志,2008,28
(8):739.
[48] 王雅丽,欧芹,魏晓东,等.山茱萸多糖对HDF细胞β半乳糖苷
酶及p16表达的影响[J].中国老年学杂志,2007,27(4):325.
[49] 陈晓东,林建华.鹿茸多肽对大鼠软骨细胞复制性老化的作
用[J].中国骨伤,2008,21(7):515.
Researchprogressonmechanismofdelayingsenilityof
Chinesemateriamedicainrecentyears
GAOHuili,WANGDanqiao
(ExperimentalResearchCenter,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China)
[Abstract] RecentlyinvestigatingmechanismsondelayingagingoftraditionalChinesemedicine(TCM)anddiscoveringhigh
efectiverelatedmedicineshavebeenbecomehotspotandhaveachievedsomeprogress.Thisreviewcomprehensivelyanalyzedthe
mechanismofTCMondelayingsenilityinrecentyears.ThemodernresearcheshavedemonstratedthatChinesemateriamedicaand
compoundformulascanretardagingprocessbyantioxidantactivityoffreeradical,modulatingmetabolismofneuroendocrine,balan
cingimmunologicalfunction,prolongingtelomerelengthandpromotingtelomeraseactivityincels,antiDNAdamageofcels,and
controlingexpressionofgeneandproteininvolvedincelproliferation.
[Keywords] Chinesemateriamedica;delayingsenility;mechanism
[责任编辑 古云侠]
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