全 文 :姜黄素神经保护作用研究概况
李勇,王蓬文
(北京中医药大学 东直门医院 中药药理学实验室,北京 100700)
[摘要] 姜黄一直被用作食品添加剂,并在传统医学中作为中草药广泛应用,其中姜黄素是姜黄中主要的活性成分。近
年来的研究发现,姜黄素可以通过抗氧化、抗炎、抑制蛋白质的聚积等药理作用发挥较强的神经保护作用。本文以典型的神
经变性病阿尔茨海默病为例,就近年来姜黄素在神经保护作用中的最新研究进展作一综述。
[关键词] 姜黄素;神经保护;神经变性病;阿尔茨海默病
[收稿日期] 20090411
[基金项目] 北京市自然科学基金项目(N7092057);高等学校学科
创新引智基地(111计划)教育部和国家外国专家局项目(B08006)
[通信作者] 王蓬文,Tel:(010)84013195,Fax:(010)64010817,E
mail:pw_wang@163com
[作者简介] 李勇,硕士,主要从事神经变性病的发病机制及防治对
策研究
姜黄在中国和印度有悠久的应用历史。中医认为姜黄
具有破血行气、通经止痛的功效,用于治疗胸胁刺痛、闭经、
风湿肩臂疼痛、跌打肿痛。在传统的印度医学中,姜黄制作
成糊状用于治疗眼部感染和烧伤,痤疮等[1]。
姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁
金等的根茎中提取出来的一种脂溶性酚类色素,目前广泛用
于食品的着色和调味。姜黄素与去甲氧基姜黄素(deme
thoxycurcumin,DMC),双去氧基姜黄素(bisdemethoxycurcu
min,BDMC)共同组成类姜黄素(curcuminoid)[2]。姜黄素的
分子式为 C21H20O6,相对分子质量36837,熔点183℃,在
pH25~7呈煌黄色,pH >7呈红色,分光光度计测量最大
吸光度,在甲醇中是430nm,丙酮中是415~420nm。姜黄素
具有抗炎、抗氧化、抗癌等药理作用,可以改善癌症、糖尿病、
代谢性疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、关节炎、中风、外
周神经病、肠炎和脑外伤等多种疾病症状[34]。近年来研究
发现,姜黄素对阿尔茨海默病(Alzhermer’sdisease,AD)等神
经变性病具有很强的神经保护作用[5]。AD是一种渐进性的
神经变性病,临床表现为记忆丧失、认知缺陷、严重的精神神
经症状。本文以AD为例,综述姜黄素对神经变性病的具体
神经保护作用。
1 抗氧化作用
AD患者脑内的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)是
Aβ的毒性产物[5],可损伤细胞,引起细胞主要成分如蛋白质
和脂类氧化,最终导致基因组的不稳定[6]。轻度认知功能障
碍(mildcognitiveimpairment,MCI)被认为是 AD的前驱阶
段,氧化应激在AD发病早期甚至MCI阶段就明显增加[78]。
姜黄素是自由基清除剂和供氢体[1],被称为 ROS清道夫[5],
能够抑制体内脂质过氧化反应,阻止DNA的氧化损伤[8],对
AD具有很强的抗氧化活性。姜黄素的神经保护作用主要是
通过刺激转录因子 Nrf2表达[9],抑制 MAP激酶信号和影响
细胞分裂周期对抗氧化的谷氨酸毒性[10],从而阻碍氧化应
激对AD脑的影响。
2 抗炎作用
AD脑内的炎症反应主要以细胞因子和活性小胶质细胞
增加为特征。一些物质如 Aβ(2535),IFNγ和脂多糖(lipopo
lysaccharide,LPS)可激活小胶质细胞,导致 NO,TNFα,IL
1α和IL6促炎症反应和细胞毒素调节者产生,姜黄素可以
阻止炎症状态时活性小胶质细胞介导的神经元损伤[11]。姜
黄素也可抑制 LPS,TNFα引起的星形胶质细胞诱生型一氧
化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)表达和NO生
成[12]。通过对APPswe转基因鼠模型(Tg2576)研究发现,小
剂量和大剂量的姜黄素都能明显降低 IL1β和 IL1,而小剂
量比大剂量更能使星行胶质细胞标志物胶质源性纤维酸性
蛋白(glialfibrilaryacidicprotein,GFAP)降低[5,13]。姜黄素
还可抑制 TNF诱导核因子(nuclearfactorκB,NFκB)活
性[14],降低 NFκB的表达[15],或者通过抑制 IκBα激酶和
AKT阻止NFκB活性[3],从而通过抗炎起到神经保护作用。
3 抑制Aβ聚积作用
姜黄素的抗氧化和抗炎作用,主要通过阻止 AD脑内形
成老年斑的Aβ42寡聚体的生成来降低Aβ42的毒性
[16]。姜黄
素抑制Aβ聚积和毒性作用主要通过以下几种途径:①直接
与Aβ结合:通过多光谱显微镜(multiphotonmicroscopy,
MPM)研究发现,姜黄素能够跨过血脑屏障直接结合到老年
斑和大脑皮质血管淀粉样病理改变上,具有很强的抑制聚积
和纤维化功效,并可清除和降低已有的老年斑水平[8,1718];②
与金属离子结合:AD患者脑内 Aβ有大量的金属离子存在,
如Fe2+和Cu2+。金属离子是自由基产生的主要催化剂,可
以在DNA和蛋白质水平导致细胞损伤[16]。而姜黄素可以
作为金属螯合剂与 Aβ上的金属离子结合,降低淀粉样沉
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积[1];③降低APP和BACE1:APP和β位点APP切割酶1(β
siteAPPcleavageenzyme1,BACE1)过度表达,导致 Aβ生成
增加,在 AD发病中起着关键作用。Cu2+和 Mn2+能增加嗜
铬细胞瘤(pheochromocytoma,PC12)细胞 APP和 BACE1表
达,姜黄素可以通过阻止这些金属离子的效应降低 APP和
BACE1过度表达降低Aβ生成[19];④激活HO1:神经元内血
红素加氧酶1(Hemeoxygenase1,HO1)的激活对于抗应激
和细胞死亡起到很强的保护作用。姜黄素可以激活星形胶
质细胞和神经元内的 HO1表达,机制可能是通过转录因子
Nrf2激活对神经元氧化应激进行细胞保护[20]。而 Heme易
与Aβ结合形成 AβHeme复合物过氧化酶(peroxidase),
Heme竞争掉 Aβ的 Zn2+和 Cu2+,与 Aβ结合,阻止 Aβ聚
积[21]。
4 抗凋亡作用
AD患者神经元的树突棘与轴突丢失导致认知缺陷,Aβ
级联学说认为Aβ毒性导致了突触及神经元功能障碍,甚至
丢失。姜黄素可逆转树突嵴的结构改变,包括树突异常弯曲
及树突大小[17],亦能够保护 PC12细胞对抗 Aβ通过氧化损
伤,细胞内钙内流,tau高度磷酸化诱导的神经毒性[22]。对
AlCl3和D半乳糖诱导的细胞凋亡研究发现,姜黄素主要通
过增强抗凋亡蛋白 Bcl2水平,降低促凋亡蛋白 Bax活
性[13],降低caspase3表达[23]抑制凋亡。
5 改善胰岛素信号通路
研究发现AD早期突触可塑性改变、相关的记忆障碍及
晚期严重的神经变性、痴呆,可能是与Aβ寡聚体(Aβderived
difusibleligands,ADDLs)作用于特殊的神经元信号转导途径
有关[27]。AD脑内存在着胰岛素和胰岛素生长样因子(insu
linlikegrowthfactor,IGF)基因表达和信号严重损害[25],海
马神经元可塑性与IGF1有密切关系[26],胰岛素可以减轻脑
内ADDLs导致的突出损害为胰岛素信号途径提供了依
据[27],脑内胰岛素信号系统紊乱可能导致了痴呆。姜黄素
可减少神经元死亡,升高 IGF1水平[28],IGF1通过相续的
Ras,Raf,MEK,MAPK胞外信号调节蛋白激酶1/2活性激活
有丝分裂原(细胞分裂剂)激活蛋白(mitogenactivatedprotein
kinase,MAPK),MAPK可调节 APP的加工过程,从而促进
sAPPα的分泌,并能明显降低胰岛素抵抗水平[29],因此,姜
黄素有可能是通过改善受损的胰岛素/胰岛素生长样因子途
径进而改善神经变性病的认知功能的损害。
6 结语
姜黄素通过抗氧化、抗炎、抑制蛋白聚积、抗细胞凋亡、
改善脑内胰岛素信号途径等对神经变性病进行神经保护。
姜黄素的作用方式具有多途径、多靶点的特点,在对神经变
性病某一个发病途径起作用的同时,也会对其他途径产生影
响,而神经变性病又具有病理改变广泛特点,因此,姜黄素在
神经变性病治疗中,对神经保护具有独特优势。然而,神经
变性病的发病机制至今尚不清楚,姜黄素对神经保护作用的
具体作用靶点和途径还有待于进一步探讨。
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Neuroprotectiveefectsofcurcumin
LIYong,WANGPengwen
(HerbalPharmacologyLaboratory,DongzhimenHospitalAfiliatedtoBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)
[Abstract] Traditionaly,turmerichasbeenputtouseasafoodadditiveandherbalmedicineinAsiaCurcuminisanactive
principleoftheperennialherbcurcumalonga(commonlyknownasturmeric)Recentevidencesuggeststhatcurcuminhasactivities
withpotentialforneuroprotectiveeficacy,includingantiinflammatory,antioxidant,andantiproteinaggregateactivitiesInthecurent
review,weprovidethenewlyevidenceforthepotentialroleofcurcuminintheneuroprotectiveefectsofneurodegenerativediseaseslike
Alzheimer'sdisease(AD)
[Keywords] curcumin;neuroprotectiveefects;neurodegenerativedisease;alzheimer'sdisease
[责任编辑 张宁宁]
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