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Progress on antitumor effects of Marsdenia tenacissima

通关藤制剂抗肿瘤作用研究进展



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Vol. 34,Issue 1
January,2009
第 34卷第 1期
2009年 1月
通关藤制剂抗肿瘤作用研究进展
钱 军*,华海清,秦叔逵
(解放军第八一医院 全军肿瘤中心内科,江苏 南京 210002)
[摘要] 通过文献综述考证通关藤制剂的抗肿瘤作用及其机制,明确通关藤制剂的植物来源和抗肿瘤有效成分,通关藤制
剂在实验和临床水平具有广泛的抗肿瘤作用。为该类中药有效成分抗肿瘤研究提供了理论依据,从而更好地对其进行开发利用。
[关键词] 通关藤;消癌平;药物疗法;抗肿瘤作用
2
中药通关藤为萝藦科 Asclepiadaceae 牛奶菜属通关藤
Marsdenia tenacissima(Roxb.)Wight et Arn.的干燥藤茎。
始载于《颠南本草》,具有消炎、清热解毒、止咳平喘、散
结止痛等功效,主产于云南、贵州,广东、广西、福建等地
亦见分布。植物内含多糖、皂苷、有机酸和生物碱等有效成
分,民间主要用于治疗肿瘤和支气管炎。自 20世纪 60年代
末起临床开始试用于治疗恶性肿瘤,后经河南省组织有关专
家进行临床研究,于 1984年 8月 15日正式通过新药鉴定,
由河南省新乡市前卫制药厂将其制成片剂和注射液,商品名
为“消癌平”,并收载于《云南省药品标准》和《中国药典》
等药品标准中。由于历史的原因,对通关藤制剂抗癌作用的
基础和临床研究均较为薄弱,缺乏系统性,但临床上有关该
药治疗各类恶性肿瘤有效的病例屡见报道,迄今国内已获得
生产批号的厂家有近百家,涉及剂型包括针剂、注射液、颗
粒剂、片剂、胶囊、口服液、糖浆、咀嚼片等,可见对该药
的研究方兴未艾,现将有关研究进展作一综述。
1 通关藤本草学考证和抗癌成分研究
通关藤最早记载于明代兰茂所著的《颠南本草》,名为
“通光散”、“奶浆藤”、“通关散”,以后又有通天散、乌骨
藤、黄桧、大白楷、大苦藤、地甘草、黄木香、下奶藤、小
铜锤、龙爪草、扁藤、癞藤子、白暗消、苦角藤等多种异名,
由于名称诸多,因此,历史上存在着严重的同名异物现象[1、
2],文献中最常与乌骨藤相混淆,乌骨藤不同地区混用的植
物至少有 10 种。根据《中华本草》的考证[3],乌骨藤当为
番荔枝科植物白叶瓜馥木 Fissistigma glaucescens(Hance)
Merr.的根,而《中华本草》仍然将萝藦科植物通关藤中药
正名沿用《颠南本草》的名称,称之为“通光散”。由于其
药用部位取自于该植物的藤茎,故药材名仍称为“通关藤”
另外,历史上以“通关散”[4]命名的方剂约有 50余首,

[收稿日期] 2008-08-20
[基金项目] “十一五”军队中医药重大临床攻关项目(2006051005)
[通信作者]
*
钱军,副主任医师,医学博士,主要从事恶性肿瘤的中
西医结合治疗。Tel:(025)80864035,Fax:(025)84453906,E-mail:
byqj@sohu.com

同名而组方不同,以皂角、细辛 2味药为基本组成为通关散
方剂的主流;20世纪 90年代,由河北恒利集团制药公司生
产的“通关口服液”,主要由硇砂、青礞石、壁虎粉等中药
组成。这 2种命名均与作者论述的通关藤无关。
通关藤为多年生攀援木质藤本,生于海拔 2 000 m以下
的疏林中。长 2~6 m,茎扁圆柱形,直径 2~5 cm,栓皮松
软,呈龟裂状。质硬而韧,难折断,折断面显纤维性。皮部
浅灰色,木部浅黄色,髓部常呈空洞状。《中国药材学》记
载[5]:秋冬季采集,刮去栓皮,切片晒干,本品以条粗、味
苦回甜者为佳。
既往报道,通关藤有抗癌、平喘、免疫调节和降压作用,
在有效成分的提取过程中,目前研究初步证实通关藤的抗癌
作用机理可能在于正丁醇层能提高患者的免疫力,而石油醚
和醋酸乙酯部位有直接细胞毒作用,两者结合共同发挥抗癌
作用,但两者具体抗癌作用不明确。甾体类成分为通关藤抗
癌主要活性成分,C21甾体苷类化合物是研究最多的成分,
也是其主要的生理活性物质[6]。
消癌平制剂是由通关藤的干燥藤茎经水提醇沉制成,其有
效成分为各种酚酸性成分,包括绿原酸和咖啡酸等。采用高效
液相色谱法(HPLC)、选择 327 nm波长测定通关藤中绿原酸
峰与相邻峰分离较好,色谱峰稳定,且方法简便,重复性好[7]。
也有少数采用比色法。故其质量控制多以绿原酸的含量测定为
标准,但绿原酸并不是其抗肿瘤的唯一和主要成分。
绿原酸(chlorogenic acid)在植物中广泛分布,为众多
药材和中成药抗菌解毒、消炎利胆的主要成分,同时是质量
控制的重要指标。作为一种自由基清除剂及抗氧化剂已被大
量的试验证明,抑制致癌物-DNA加合物和氧自由基的形成
也是发挥抗癌作用的重要机制之一[8]。
不同产地通关藤中绿原酸含量有显著差异[9],其中云南
产绿原酸含量最高,这与云南产为道地药材相吻合。三年生
通关藤绿原酸含量达到最高,以后含量变化不明显,说明三
年生通关藤已生长成熟,最宜采挖。
2 通关藤制剂抗肿瘤作用的实验研究
通关藤的抗肿瘤作用来源于民间验方,以后陆续有少数
基础实验研究证实确具有抗肿瘤细胞的作用,对可能的作用


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机理进行了一些探讨和分析,但总的来说,基础研究工作极
为薄弱,急待深入。
叶栋枢等[10]自 20 世纪 70 年代初起应用乌骨藤水煎剂
治疗恶性肿瘤取得一定疗效,1987 年报道了其应用上市药
物消癌平注射液对食管癌(26.3%)、胃癌(26.7%)、肺癌
(21.4%)、肝癌(33.3%)、恶性淋巴瘤(40.0%)、宫颈癌
(50.0%)均有一定疗效;对大小鼠移植性肿瘤 W256
(61.6%),S180(59.74%),U-14(65.98%),HSC(43.6%),
EAC(56.67%)的生长均具有较好的抑制作用。
在体外细胞实验中,孙珏等[11]发现消癌平对人肝癌
Bel-7404细胞有明显的抑制作用,药物作用 7 d后,IC50为
16~21 g·L-1;对 HepG2肝癌细胞也有明显的抑制作用,同
时能显著降低该细胞甲胎蛋白的分泌量。李茂全等[12-13]应用
消癌平治疗 SGC-7901胃癌细胞,研究发现其高浓度的抑制
率与羟基喜树碱相仿,药物作用 7 d后的 IC50为 21 g·L-1;
经消癌平作用后,胃癌细胞核浆比例缩小,G0/G1期细胞比
例增多,呈现出诱导分化趋势。陈同生等[14]利用细胞计数
试剂盒技术检测不同剂量的消癌平对人肺腺癌细胞
(ASTC-a-1)活性的抑制作用,利用共聚焦荧光显微成像
技术和荧光共振能量转移技术实时检测消癌平诱导半胱氨
酸天冬氨酸酶 3活化的动态过程,利用荧光检测技术在活细
胞中检测消癌平作用后不同时间点的 SCAT3(SCAT3)的
荧光发射谱,结果表明消癌平剂量依赖性抑制肿瘤细胞的活
性,诱导细胞内 SCAT3的活化,诱导细胞中线粒体变圆和
破裂,提示消癌平可以诱导肺腺癌细胞凋亡。
在动物实验中,周丹等[15]发现消癌平片灌胃对小鼠移植
胃癌、P388移植性肿瘤抑制作用,且能延长生存。张开通等
[16]的研究发现消癌平注射液可以减少H22肝癌腹水瘤小鼠的
腹围增长率、腹水量、腹水瘤细胞计数,与 P53腺病毒注射
液联合应用上述指标更优,瘤细胞 G0/G1期比例增多,提示
两药有协同作用。罗崇彬[17]的研究除了发现消癌平片灌胃对
S180和 H22瘤细胞移植性肿瘤均有明显抑制作用外,还观察
到消癌平对致突变剂诱导的小鼠体细胞突变有拮抗作用,对
丝裂霉素诱导的小鼠睾丸染色体畸变有抑制作用,后者提示
消癌平对化学物诱导的生殖细胞损伤有保护作用。
3 通关藤制剂抗肿瘤作用的临床研究
通光藤 1969年临床开始应用于治疗癌症,1984年正式
通过新药鉴定。临床研究主要集中于治疗消化系统恶性肿
瘤,尤其是原发性肝癌、食管癌和胃癌,亦有用于肺癌和血
液系统恶性肿瘤等的报道。绝大多数临床观察证实该类制剂
安全性好,也有研究提示还具有改善免疫功能、减毒增效作
用,故也常与细胞毒性化疗药物联合应用。
早期河南地区组织的 III期临床研究中,提示对恶性淋
巴瘤、胃癌、肝癌、食管癌、贲门癌有一定疗效,对心、肝、
肾及造血系统未见明显毒副反应[18]。河南协作组王志良等[19]
通过对 65例食管癌和 47例胃癌近期疗效观察,应用消癌平
注射液 100~ 200 mL·d-1,缓解率为 9.8%,好转率
(CR+PR+MR)为 25%,瘤体稳定率为 52.7%,可以控制
肿瘤发展,同时改善患者生存质量,减轻癌性疼痛和食管癌
引起的吞咽困难,用药后免疫指标如巨噬细胞吞噬率、E玫
瑰花结形成率均有所提高。沈阳盛京医院的李凯等[20]采用
消癌平注射液联合 PF 方案治疗晚期食管癌,与单用 PF 方
案相比,患者吞咽困难、胸痛等临床症状明显改善,生活质
量提高,骨髓抑制程度减轻。
赵素斌等[21]采用消癌平注射液 100 mL·d-1,连用 30 d,
72例原发性肝癌患者获得 PR2例,MR10例,NC36例,疾
病控制率 66.7%;生活质量 KPS评分明显改善者 31例,占
43%,安全性好。广州市中医院卢秋红等[22]采用 TACE配合
消癌平肝动脉灌注治疗原发性肝癌患者,分为 A,B 2组,
A组经肝动脉灌注超化碘油与化疗药物吡柔比星的混悬液,
并加用消癌平注射液 20 mL·d-1,经皮下留置药盒肝动脉灌
注,连续 4周,休 1周重复;B组仅行 TACE,结果近期疗
效 A组 82.5%,B组 57.5%,且 A组患者生活质量优于 B
组,肝功能恢复时间 A组短于 B组。山广志等[23]将消癌平
注射液 100 mL 联合碘油经肝动脉介入治疗原发性肝癌患
者,治疗后患者肿瘤缩小(有效率 5%,疾病控制率 75%),
生活质量改善(提高者 25%,稳定者 55%),60%的患者生
存期超过 1年,毒性反应少于应用顺铂和碘油介入治疗的对
照组。王文荣等[24]将射频治疗联合消癌平注射液 80 mL·d-1
静滴,连用 1月,治疗中晚期原发性肝癌,能使射频治疗术
后发热天数减少,白细胞上升幅度降低,显著降低 AFP 水
平,肝癌症状减轻,起到增效减毒作用。
孙珏等[25]用中药消癌平针剂经肝动脉介入治疗转移性
肝癌 31例,并与化疗介入 22例作对照,2组临床有效率分
别为 70.97% vs 40.91%(P<0.01),疗后平均生存天数 226.07
d vs 118.38 d(P<0.01),KPS评分改善率为 80.65% vs 50%
(P<0.05),且发现对合并肝区疼痛者有一定的止痛作用。
黄振倩等[26]采用消癌平注射液联合 TC或GC方案治疗晚
期非小细胞肺癌患者 30例,有效率 53.3%,高于对照单用化
疗组的 43.8%,且治疗组生活质量改善和免疫功能提高(NK
细胞活性和 T 细胞亚群变化)更明显。唐域等[27]应用 MF
(MMC+FT-207)方案联合消癌平片温和化疗能提高高龄(>75
岁)非小细胞肺癌 IIIB 期患者生存质量,延长生存时间,49
例患者有效率 30.6%(15/49),中位生存期 11.5月。杨岷等[28]
发现应用消癌平注射液联合 60CO外放疗治疗非小细胞肺癌患
者有效率、缓解期、生存期均明显高于单纯 60CO外放疗。
李东、欧阳建等[29]的实验研究观察到消癌平注射液能
够抑制急性早幼粒细胞株 NB4增殖,给药后 NB4细胞出现
了明显的分化特征:细胞形态趋于成熟,细胞表面分化抗原
CD11b 表达增加,NBT 阳性细胞增多。河北廊坊市中医院
的赵晓民等[30]对年老体弱的 6 例急性白血病患者(急性髓
系M5a2例、M4a1例、M2b1例,急性淋巴细胞型 ALL2例),
连续滴注 1月后,取得完全缓解 3例(ALL1例,M5a1例、
M4a1例),部分缓解 1例(M5a),说明消癌平有可能在血液


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系统肿瘤中亦有一定的潜在价值,需要临床进一步研究。
4 展望
在本世纪生命科学的发展和回归自然的潮流中,从植物
中寻找治疗疾病的有效成分,一直是国内外研究新药的一个
方向,也是创造新药的捷径之一。临床实践已反复证明,中
药治疗恶性肿瘤确有疗效,中药现代化研究正面临着快速发
展的机遇和挑战。通关藤制剂已显示出在恶性肿瘤治疗领域
的诱人前景,但目前通关藤抗癌有效成分尚不明确,抗癌作
用机制还仅是进行了一些初步的探索,临床研究缺乏高级别
的循证医学证据,因此进一步明确其抗癌作用的有效性、作
用机制和分离鉴别其有效成分,临床开展多中心随机对照研
究,将是今后研究的方向。
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Progress on antitumor effects of Marsdenia tenacissima

QIAN Jun,HUA Haiqing,QIN Shukui
(PLA Oncology Center of the 81st Hospital,Nanjing 210002,China)

[Abstract] The article reviewed the progress in the research of antitumor activities and mechanisms of Marsdenia tenacissima.
Its origin producing area and antitumor constituents were analyzed. The herb possessed extensive antitumor effects in experimental
and clinical applications. It provides theoretical evidences for study on constituents in this traditional Chinese medicine. Futher
studies on the species in M. tenacissima are needed for better medicinal utilization.
[Key words] Marsdenia tenacissima;Xiaoaiping;therapy;antitumor activity
[责任编辑 刘 ]