全 文 ：栀子苷溶液鼻黏膜吸收规律的研究
万　娜１，张海燕１，许润春２，郑　琴１，杨　明１，２
（１．江西中医学院 现代中药制剂教育部重点实验室，江西 南昌 ３３０００４；
２．成都中医药大学，四川 成都 ６１００７５）
［摘要］　目的：研究栀子苷溶液的鼻黏膜吸收规律。方法：以大鼠在体鼻循环法为实验模型，考察在不同循环液的体积、
流速、药物浓度等条件下栀子苷溶液的鼻黏膜吸收规律。结果：栀子苷在鼻黏膜洗出液中稳定性良好，当循环液体积为５ｍＬ，
流速２５ｍＬ·ｍｉｎ－１时栀子苷溶液鼻黏膜吸收速率常数不随药物浓度发生变化。结论：栀子苷溶液鼻黏膜吸收机制为被动扩
散，吸收符合一级动力学特点，吸收速率常数Ｋ为４２０×１０－３。
［关键词］　栀子苷；鼻黏膜；吸收；鼠在体循环法
［收稿日期］　２００８０８２５
［基金项目］　江西省教育厅科学技术研究项目（ＧＪＪ０８３３５）；江西省
卫生厅中医科研计划赣卫中字［２００７］２０号
［通信作者］　杨明，教授，Ｔｅｌ：（０７９１）７１１８６５８，Ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｍｉｎｇ１６＠
１２６．ｃｏｍ
　　近年来，相关研究表明，鼻腔与颅腔在解剖生理
上有着独特的联系，由于嗅神经通路和嗅黏膜上皮
通路的存在，使得药物可直接吸收入脑，鼻腔也已成
为向脑内输送药物的有效途径［１３］。栀子苷（ｇｅｎｉ
ｐｏｓｉｄｅ）为传统中药栀子的主要指标成分［４］，国家
（９７３）项目对于栀子苷的药理作用方面做了比较全
面深入的研究，表明其在脑缺血损伤中具有较好的
防治作用。本研究采用大鼠在体鼻循环法研究了栀
子苷溶液的鼻黏膜吸收规律，该法只需测量循环液
中药物浓度的变化，避免了血样处理的麻烦，且相关
文献报道［５］，采用该法求得的吸收速率常数与体内
实验数据具有一定的相关性。
１　材料
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００高效液相色谱仪（Ａｇｉｌｅｎｔ科技有限
公司）；ＴＳＫＧＥＬ，ＯＤＳ１００Ｓ（４６ｍｍ×１５０ｍｍ，５
μｍ日本株式会社）；ＨＦ６Ａ型多头磁力加热搅拌器
（常州国华电器有限公司）；ＨＬ２Ｓ恒流泵（上海青
浦泸西仪器厂）。
栀子苷对照品（中国药品生物制品检定所，批
号１１０７４９２００５１２）；栀子苷样品（纯度９８１％，上海
景森生物科技有限公司）；乌拉坦（中国医药上海化
学试剂公司）；乙腈（色谱纯，德国默克集团公司）；
其余试剂（分析纯，市售）；双蒸水（自制）。
ＳＤ大鼠，雄性，体重（３００±２０）ｇ，江西中医学
院实验动物中心，合格证号ＳＣＸＫ（赣）２００６０００１。
２　方法与结果
２．１　动物模型及试验装置
选择体重（３００±２０）ｇ的雄性大鼠，乌拉坦
（１２ｇ·ｋｇ－１）麻醉，然后将其固定在鼠板上进行手
术：在颈部做一切口，气管内插入聚乙烯套管与大气
相通。另一根管子通过食道插至鼻腔后部，将鼻颚
的通道封闭，以防止药液从鼻腔流入嘴里；再取一根
聚乙烯管同插入大鼠鼻腔后部的管子相连接，管子
的另一端与药液接触。将盛有药液的容器置于３７
℃恒温水浴中，恒流泵使药液通过鼻腔循环，定时
（０，１０，２０，３０，４０，６０，９０，１２０ｍｉｎ）取样测定循环液
中药物浓度，以确定药物吸收量和计算吸收速率常
数［６］。试验装置见图１。
图１　大鼠在体鼻腔循环实验装置图
２．２　含量测定方法
２．２．１　色谱条件　采用 ＨＰＬＣ法测定鼻腔循环液
中 栀 子 苷 含 量 变 化。 ＴＳＫＧＥＬ，ＯＤＳ１００Ｓ
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（４６ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ），流动相 乙腈水（１５∶
８５），流速１０ｍＬ·ｍｉｎ－１，检测波长 ２３８ｎｍ，柱温
２５℃，进样量２０μＬ。
２．２．２　方法专属性　精密量取空白的 ＰＢＳ溶液
［ｐＨ７４的等渗磷酸盐缓冲液（００１ｍｏｌ·Ｌ－１，ｐＨ
７４，ＰＢＳ，ＰｇＳ）］５ｍＬ，以２５ｍＬ·ｍｉｎ－１的流速在大
鼠鼻腔循环１２０ｍｉｎ后进样测定；另配制栀子苷样
品的ＰＢＳ（ｐＨ７４）溶液（４０ｍｇ·Ｌ－１）５ｍＬ，加药后
均为等渗。试验方法同上，结果见图２。结果表明，
空白鼻循环液中的物质对样品的测定无干扰。
Ａ．大鼠鼻循环液空白；Ｂ．大鼠鼻循环液样品；
１．栀子苷。
图２　大鼠鼻腔洗出液的ＨＰＬＣ图
２．２．３　标准曲线的绘制　精密称取栀子苷样品适
量，加ＰＢＳ（ｐＨ７４）溶液稀释成含栀子苷质量浓度
分别为１６，３２，４０，８０，１６０，２００，２５０ｍｇ·Ｌ－１的溶液。
分别吸取２０μＬ进样，每样３针，记录色谱峰面积。
以栀子苷质量浓度（Ｃ）为横坐标，峰面积（Ａ）为纵
坐标绘制标准曲线，得回归方程 Ａ＝３１９４Ｃ＋
９５６２，ｒ＝０９９９９。结果表明，栀子苷在 １６～２５０
ｍｇ·Ｌ－１线性关系良好。
２．２．４　精密度的测定　分别配制高（２００ｍｇ·
Ｌ－１）、中（８０ｍｇ·Ｌ－１）、低（３２ｍｇ·Ｌ－１）３种不同
浓度栀子苷样品的 ＰＢＳ（ｐＨ７４）溶液，于１ｄ内连
　　
续测定，根据标准曲线方程，计算栀子苷浓度，得日
内差；连续５ｄ，每日取高、中、低３种浓度的栀子苷
标准溶液测定，根据标准曲线方程，计算栀子苷浓
度，得日间差，见表１。方法精密度良好，符合含量
测定的要求。
表１　栀子苷精密度（ｎ＝６）
质量浓度
／ｍｇ·Ｌ－１
日内精密度
珋ｘ±ｓ ＲＳＤ／％
日间精密度
珋ｘ±ｓ ＲＳＤ／％
３２ １０５４１４±１１３ ０１１ １０４８８２±３４３ ０３３
８０ ２５６９３８±３７８ ０１５ ２５６６５３±３１３ ０１２
２００ ５９８０４１±６７２ ０１１ ５９８２２１±９５７ ０１６
２．２．５　回收率试验　精密称取栀子苷样品适量，加
入经大鼠在体循环１２０ｍｉｎ后的空白ＰＢＳ（ｐＨ７４）
溶液，分别配制成低（３２ｍｇ·Ｌ－１）、中（４０ｍｇ·
Ｌ－１）、高（４８ｍｇ·Ｌ－１）３个浓度溶液，按含量测定
方法测定栀子苷含量，计算回收率及 ＲＳＤ，结果见
表２。回收率符合要求。
表２　加样栀子苷回收率（ｎ＝３）
加样量／μｇ 测得量／μｇ 回收率／％ ＲＳＤ／％
３２ ３１５４ ９８５６ ０１５
４０ ４１０６ １０２６５ ００９
４８ ４９２３ １０２５６ ０１６
２．３　大鼠鼻腔洗出液中的稳定性［７］精密量取５ｍＬ
空白的ＰＢＳ（ｐＨ７４）溶液，按大鼠在体鼻循环法操
作，流速２５ｍＬ·ｍｉｎ－１，持续循环３０ｍｉｎ，即得到
大鼠鼻腔洗出液。分别用此洗出液配制质量浓度为
４０，８０，１６０，２５０ｍｇ·Ｌ－１的栀子苷样品溶液，并置于
３７℃恒温水浴中孵育，分别于０，１，２，４ｈ取样，按色
谱条件测定。计算各时间点鼻腔洗出液中药物的浓
度，并与０时刻对比，考察药物在大鼠鼻腔洗出液中
的稳定性，见表３。
表３　栀子苷在大鼠鼻腔洗出液中的稳定性（ｎ＝３） ｍｇ·Ｌ－１
药物浓度 ０ｈ １ｈ ２ｈ ４ｈ
４０ ４０１２ ３９８７±００４ ４００２±００２ ４０３４±００７
８０ ８００３ ８０８２±００６ ８０１１±００３ ７９２８±０１１
１６０ １６０１７ １６０１１±０１２ １６０４２±００８ １５９８６±００７
２５０ ２５０１９ ２５００２±０１４ ２４９８２±０１１ ２４８７８±００９
　　由表３可知，栀子苷在大鼠鼻腔洗出液中孵育
４ｈ浓度没有明显变化，表明在此时间内栀子苷在
大鼠鼻腔洗出液中能够稳定存在。说明灌流液中药
物浓度的变化并非鼻腔内容物降解所导致。
２．４　大鼠在体鼻黏膜吸收规律
２．４．１　循环液体积对鼻黏膜吸收的影响　栀子苷
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样品的ＰＢＳ（ｐＨ７４）溶液（４０ｍｇ·Ｌ－１）为循环液，
流速为２５ｍＬ·ｍｉｎ－１，体积分别为３，５，１０ｍＬ，于
０，１０，２０，３０，４０，６０，９０，１２０ｍｉｎ各取样１００μＬ，同
时补加空白介质溶液１００μＬ，直接进样，按色谱条
件测定药物含量。将各时间循环液中药物浓度的对
数对时间回归，求得不同体积时的吸收速率常数Ｋ，
结果体积在３，５，１０ｍＬ时，吸收速率常数 Ｋ分别为
（４４０±０１２）×１０－３，（４２０±０２１）×１０－３，
（２７０±０２６）×１０－３。对不同体积的 Ｋ进行 ｔ检
验，结果表明，循环液体积为３ｍＬ和５ｍＬ时无显著
差异，当循环液体积为１０ｍＬ时 Ｋ明显降低。选择
循环液的体积为５ｍＬ。不同体积时药物吸收速率
常数Ｋ的计算公式：ｌｎ［（Ｖ×Ｃｎ＋∑ＣｉＶｉ）／Ｖ］＝ｋｔ，
其中ｉ＝（ｎ－１）。结果见图３。
图３　体积与吸收速率常数的关系（ｎ＝６）
２．４．２　循环液流速对鼻黏膜吸收的影响　配制含
栀子苷样品的 ＰＢＳ（ｐＨ７４）溶液（４０ｍｇ·Ｌ－１）为
循环液，体积为 ５ｍＬ保持不变，流速分别为 ０５，
１５，２５，３５ｍＬ·ｍｉｎ－１对栀子苷鼻黏膜吸收的影
响。试验方法同前，将各时间循环液中药物浓度的
对数对时间作图，求得不同流速时的吸收速率常数
Ｋ分别为（２９０±０１５）×１０－３，（３５０±０２３）×
１０－３，（４２０±００９）×１０－３，（３８０±０１８）×１０－３
ｍｉｎ－１，作Ｋ流速图。结果如图４所示。
　　由图４可见，随着流速的增加，Ｋ增大，超过２５
ｍＬ·ｍｉｎ－１后，Ｋ显著减小，故以２５ｍＬ·ｍｉｎ－１作
为最佳试验流速。
２．４．３　循环液浓度对鼻黏膜吸收的影响　保持循
环液体积为５ｍＬ，流速为２５ｍＬ·ｍｉｎ－１。考察循
环液［含栀子苷样品的 ＰＢＳ（ｐＨ７４）溶液］在质量
浓度为４０，８０，１６０，２５０ｍｇ·Ｌ－１时的鼻黏膜吸收情
况。试验方法同前，测定循环液中栀子苷含量经时
变化。结果如图５所示。
图４　流速与吸收速率常数的关系（ｎ＝６）
图５　不同浓度栀子苷溶液的经时变化曲线（ｎ＝６）
　　由图５可知，各浓度条件下的栀子苷溶液在大
鼠鼻腔循环液中随时间药物浓度逐渐降低，前１ｈ
药物含量经时变化较快，而１ｈ后药物含量经时变
化较慢，由此可知栀子苷溶液经鼻黏膜吸收存在饱
和现象。故不同浓度条件下药物的Ｋ均以前１ｈ的
试验数据计算。将各时间循环液中药物的浓度与时
间的关系用一级动力学方程（Ｃ＝Ｃ０·ｅ
－ｋｔ）模拟处
理，线性关系较好，结果见表４。
表４　不同浓度栀子苷溶液的鼻黏膜吸收（ｎ＝６）
质量浓度
／ｍｇ·Ｌ－１
一级动力学方程 Ｋ ｒ
４０ ｌｎＣ＝－０００４１ｔ＋３６８９７ ０００４１ ０９９５７
８０ ｌｎＣ＝－０００４０ｔ＋４３７９８ ０００４０ ０９９６５
１６０ ｌｎＣ＝－０００４３ｔ＋５０７３１ ０００４３ ０９９４０
２５０ ｌｎＣ＝－０００４５ｔ＋５５１６０ ０００４５ ０９９６４
　　由表４数据显示，当循环液浓度不同时，其吸收
速率常数 Ｋ分别为（４１０±００５）×１０－３，（４００±
０１４）×１０－３，（４３０±００８）×１０－３，（４５０±
０２３）×１０－３。ｔ检验表明，Ｋ无显著性差异，说明 Ｋ
不随药物浓度的变化而变化，且吸收符合一级动力
学。因此，可以认为栀子苷鼻黏膜吸收机制为被动
扩散，其平均吸收速率常数为（４２０×１０－３）ｍｉｎ－１。
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３　讨论
３．１　影响药物鼻黏膜吸收的因素
循环液的流速和体积对药物的鼻黏膜吸收规律
的研究也有重要影响。循环液的流速过小不能使药
液充分循环，而流速过大会改变鼻腔内部的生理结
构，冲洗掉部分鼻黏膜表面的药物代谢酶，这些均会
降低鼻黏膜对药物的吸收。鼻黏膜对药物的吸收是
有限的，所测得的吸收速率常数也越小，循环液体积
要远大于循环管路及鼻腔容积否则循环液不能被充
分搅拌均匀，影响测量的准确性。因此必须选择适
当的循环液流速和体积。
３．２　药物的鼻黏膜吸收机制
Ｆｉｓｈｅｒ［８］等曾对水溶性药物的鼻黏膜吸收情况
进行了研究。结果表明，大多数水溶性药物的鼻内
吸收随分子量的增加而降低。因此，水溶性化合物
的鼻黏膜吸收可能是由于鼻腔黏膜膜孔的滤过作
用，膜孔大小约０４～１ｎｍ。本实验主要研究了不
同浓度条件下栀子苷溶液的鼻黏膜吸收规律，结果
表明，吸收速率常数与被测药物浓度无明显的相关
性。说明栀子苷溶液的鼻黏膜吸收机制为被动扩
散，其吸收符合一级动力学方程，膜孔扩散可能是主
要途径。
３．３　饱和现象的形成机制
由图５可知，栀子苷溶液鼻黏膜吸收存在饱和
现象。１ｈ后药物含量的经时变化量很小，试验中
的Ｋ是利用前 １ｈ的试验数据计算而来。究其原
因，可能是由于鼻黏膜长时间与药液接触，水合作用
使膜孔大大减少，且随着灌流液的冲洗，鼻黏膜表面
的部分药物代谢酶离开黏膜进入循环液中，从而阻
碍了栀子苷的进一步吸收。但其相关机制仍有待进
一步研究。
３．４　药物的鼻黏膜毒性
本实验将不同浓度条件下的栀子苷溶液经大鼠
鼻腔循环２ｈ后，立即断头处死，去掉下颌骨及头部
软组织，脱钙处理，作病理切片，ＨＥ染色后光镜观
察鼻黏膜形态变化。结果表明，与对照组鼻腔黏膜
及黏膜下组织比较无异常现象，说明栀子苷溶液对
大鼠鼻黏膜不产生明显的刺激性反应。
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Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎａｓａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｆｏｒｇｅｎｉｐｏｓｉｄｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
ＷＡＮＮａ１，ＺＨＡＮＧＨａｉｙａｎ１，ＸＵＲｕｎｃｈｕｎ２，ＺＨＥＮＧＱｉｎ１，ＹＡＮＧＭｉｎｇ１，２
（１．ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＭｏｄｅｒｎＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｃｈａｎｇ３３０００４，Ｃｈｉｎａ；
２．ＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００７５，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｉｐｏｓｉｄｅｎａｓａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｗｅｕｓｅｄｒａｔｉｎｓｉｔｕｎａｓａｌｒｅｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄａｓｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｏｄｅｌ．Ｔｈｅｅｆｅｃｔｓｏｆｐｅｒｆｕｓｉｏｎｖｏｌｕｍｅ，ｆｌｏｗｒａｔｅ，ｐｅｒｆｕｓｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｎｎａｓａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｇｅｎｉ
ｐｏｓｉｄｅｗｅｒｅｓｔｕｄｉｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｇｅｎｉｐｏｓｉｄｅｗａｓｓｔａｂｌｅｉｎｒａｔｓ＇ｎａｓａｌｌａｖａｇｅｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ａｔｔｈｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｖｏｌｕｍｅ５ｍＬａｎｄｆｌｏｗｒａｔｅ２５ｍＬ
·ｍｉｎ－１，ｔｈｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｇｅｎｉｐｏｓｉｄｅｒｅｍａｉｎｓｃｏｎｓｔａｎｔｉｎａｄｏｓｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｇｅｎｉｐｏｓｉｄｅ
ｎａｓａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｉｓｐａｓｓｉｖｅｄｉｆｕｓｉｏｎｆｏｌｏｗｉｎｇｆｉｒｓｔｏｒｄｅｒｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｔｈｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｒａｔｅｃｏｎｓｔａｎｔｉｓ４２０×１０－３．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｇｅｎｉｐｏｓｉｄｅ；ｎａｓａｌｍｕｃｏｓａ；ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ；ｉｎｓｉｔｕｒａｔｎａｓａｌｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ ［责任编辑　周　驰］
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