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含朱砂、雄黄的中药制剂的质量控制及安全性评价问题分析



全 文 :含朱砂&雄黄的中药制剂的质量控制及
安全性评价问题分析
张永文!! 马秀瞡! 阳长明
国家食品药品监督管理局 药品审评中心! 北京 $)(# $摘要%!本研究分析了中国药典(* 年版一部中收载的含有朱砂&雄黄的中药制剂的处方&工艺和质量标准情况并提出建议为科学认识和评价含有朱砂&雄黄的中药成方制剂提供参考)关键词%!朱砂*雄黄*中药制剂*控制*安全性评价
稿)$7
#G3:*G
博士主要从事中药药学评价与研
RMS#!#((##U4/BNS#W?B1D5+2-QMg.CDg-1
!!在中药方剂中较为常见的含有毒性成分的矿物药有#红
砒石&白砒石&砒霜&红升丹&白降丹&红粉&轻粉&雄黄&雌黄和
朱砂等) 按照化学成分分为
汞盐类#红升丹&白降丹&红粉& 轻粉和朱砂* % 砷盐类#红砒石&白砒石&砒霜&雄黄和雌黄) 以中国药典(*+,此类中药制剂中以朱砂
和雄黄的应用最为常见) 另外有少数外用制剂中使用红粉& 轻粉如九一散和九圣散方剂中含有红粉)=)(含有朱砂&雄黄的中药制剂其重金属&砷盐的含量 !总量均远远超过了上述限量要求) 中国药典(*年版 一部收载的含有朱砂&雄黄的制剂的质量标准对重金属和=
或砷盐的控制水平差异很大) 少数品种建立了限量检查或
含量测定等质量控制方法)目前根
据含朱砂&雄黄的中药制剂的质量标准难以了解其所含重 金属&砷盐的情况及对其安全性作出判断这个问题在药学
评价和安全性评价方面一直倍受关注) 本文对朱砂和雄黄
在中药制剂中的质量控制和安全性问题进行了分析讨论并
提出了建议)!=U!!(g kgg kgD)+,指出中国药典(*年版一部中含有朱砂&雄黄药材的 成方制剂分别为 (g%j!&#=*($&g7*j!*#=*($并指出 含有朱砂和雄黄的制剂中汞和砷的含量水平均远远超出一 般规定) 中国药典(* 年版一部收载的成方制剂中有 &# 个 制剂含有朱砂其中!g7% D=日超过了上限!gD=)!g&) D=日用量偏高)朱砂的日服用量均未超过上限规定) 有 *# 个制剂含有
雄黄雄黄的每日最大服用量超过上限!g D=日规 定的品种有#暑症片!g)&* D=日&牛黄解毒片!g) D=日& 小儿清热片!g*(* D=日&局方至宝散!g*&& D=日&小儿惊 风散!g*)) D=日&安宫牛黄丸和安宫牛黄散!均为 g# D= 日) 共有 ( 种制剂处方中同时含有朱砂和雄黄这些品种
小儿惊风散&安宫牛黄丸&安宫牛黄散和暑症片等 & 个品 种在雄黄的每日最大服用量超过上限规定的品种之列) U!制法!中国药典(*年版一部收载的含有朱砂&雄 黄的中药方剂剂型一般为散剂&丸剂和片剂制法中均明确
表明朱砂&雄黄药材为水飞处理以水飞后的极细粉入药) 水飞处理可除去朱砂&雄黄等有毒矿物药中的水可溶性物 质) 含有朱砂&雄黄的中药制剂质量标准中均将水飞过程列 在制法项中而不是将该炮制方法在处方项的药味中注明)
中国药典(*年版一部附录 ! I规定的水飞法为# 取净药材$置容器内$加适量水共研细$再加多量水$搅拌$倾 出混悬液$残渣再按上法反复操作数次$合并混悬液$静置$ 分取沉淀$干燥$研散) 该药材炮制通则并未规定研磨的加 水量和反复操作的次数) 据报道$朱砂&雄黄的水飞处理工 艺收率偏低且与操作方式有关+)4&, $在一般情况下朱砂的水 飞处理收率低于 7$j+, ) 因此$各含有朱砂&雄黄的中药制剂中$由于各企业在生 产时对朱砂&雄黄的水飞工艺采用水飞的工艺规模&工艺水平 不同$即使按照上述药材炮制通则的水飞法炮制$所得的炮制 后的朱砂&雄黄的收率及可溶性汞或砷盐含量各不相同$甚至 差异较大+#4%, ) 这样一来$就有可能使得已上市的同一品种$ 由于不同生产厂家的工艺水平不同$导致朱砂&雄黄的入成药 的量及可吸收的重金属和=或砷盐的水平有较大差异) !含朱砂&雄黄的中药制剂中对重金属&砷盐的质量控制 .$. 第 ) 卷第  期 * 年 # 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[.Sg):OOTM!VT1M *( 年版一部规定朱砂药材中硫化汞
!YD8的含量不得少于 7#gj)!7(gj) 而在雄黄的药材标准中对未炮制的药材规定了三
氧化二砷!3O
*
L
)
的限量检查和雄黄中主成分二硫化二砷
!3O
*
8
*
的含量限度!不得少于 7gj对主
成分二硫化二砷的含量未作具体规定)
各中药制剂质量标准中在处方中仅规定朱砂&雄黄 的量而将其水飞炮制过程列为工艺过程的一个步骤)
从整体上看)由于不同企业采用
的水飞工艺不尽相同对可能残留的毒性成分
!以可吸收的重金属和砷盐表示的控制情况则也有较大
差异) 从目前的中药制剂质量标准看与所含有的朱砂& 雄黄有关的质量控制项目很少) 表  中列入了中国药 典(*年版一部中收载的含朱砂&雄黄的中药制剂标准 的质量控制比较情况在标准中无任何有关重金属和=或
砷盐控制项目的中药制剂未列入表内)
表 !含朱砂&雄黄的中药制剂标准质量控制项目比较
制剂名称 朱砂&雄黄服用量!每日 鉴别 限量检查 含量测定
九一散 红粉 外用 理化鉴别 无 每 D含红粉以氧化汞!YDL计7 k/D7 k&) /D 理化鉴别 无 !每丸含朱砂以硫化汞!YD8计小丸应为 #7 k7 /D*大
丸应为 )( k(/D 小儿化毒散 雄黄 &( k7# /D 理化鉴别 无 无 小儿金丹片 朱砂 + ) /D 无 无 !每片含朱砂以硫化汞!YD8计小片应为 )* k)7 /D大 片应为 &( k( /D 小儿惊风散 雄黄 *)) /D 朱砂 ) /D
理化鉴别 无 无
天王补心丸 朱砂
+
) /D!水蜜丸
朱砂
+
( /D!大&小蜜丸
理化鉴别 无 无
牙痛一粒丸 朱砂 局部用
雄黄 局部用
理化鉴别 三氧化二砷限量 无
牛黄千金散 朱砂 *( k&#( /D 理化鉴别 无 无 牛黄解毒丸 雄黄 (( k*( /D 无 三氧化二砷限量 无 牛黄解毒片 雄黄 *k)/DD!YD8应为 &k# /D
保赤散 朱砂 * k&) /D 理化鉴别 无 每 D含朱砂以硫化汞!YD8计g* kg* D 益元散 朱砂 *&% k&7) /D 理化鉴别 无 含朱砂以硫化汞!YD8计应为 )gj k&g*j
琥珀抱龙丸 朱砂
+
*# /D 无 砷盐限量 每丸含朱砂以硫化汞!YD8计% k&& /D
紫金锭 雄黄 * k# /D
朱砂 &7 k** /D
理化鉴别 无 无
暑症片 雄黄 **( k)&* /D
朱砂 **( k)&* /D
无 无 每片含朱砂以硫化汞!YD8计应为 &( k# /D
舒肝丸 朱砂 年版一部含有朱砂&雄黄等矿物药 的中药制剂的处方中含有朱砂的 &# 种中成药制剂有 && 种
为口服制剂)+(,推测这类制剂中
的可吸收的重金属和砷盐的水平应与安全性有直接的关系)
但是在现有的质量标准
控制水平下上述假设难以获得支持的量效关系方面的依据)
中国药典(*年版一部在部分含朱砂和=或雄黄的中药 制剂的质量标准中列入了与安全性有关的注意事项$但是这 些注意事项多为使用时的注意事项$与质量控制并无直接关 系$见表 *) 在这些含有朱砂或雄黄的中药制剂中$朱砂和= 或雄黄的最大服用量与注意事项的有无并无明确的规律) 对安全性评价有较大参考意义的为各含有朱砂和=或雄黄的 中药制剂的朱砂及=或雄黄每日最大服!使用量) _!讨论 _U!应进一步研究提高含朱砂&雄黄的中药制剂的质量标准 !作为中药制剂安全性检查的重要指标$中国药典(对一般 制剂的重金属和砷盐的控制水平和方法均有严格要求) 随着 .*$. 第 ) 卷第  期 * 年 # 月
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[.Sg):OOTM!VT1M *!! 表 *!含朱砂&雄黄的中药制剂标准中注意事项比较 制剂名称 朱砂及=或雄黄每日最大服!使用量=/D 注意事项 一捻金 朱砂 ) 无 二十五味松石丸 朱砂 ** 无 二十五味珊瑚丸 朱砂 # 无 十香返生丸 朱砂 *%% 孕妇忌服 七珍丸 雄黄 *$ 朱砂 *$ 无 七厘散 朱砂 *7& 孕妇禁用 人参再造丸 朱砂 % 孕妇忌服 九一散 红粉外用 !本品专供外用$不可入口) 凡肌薄无肉处不能化脓$或 仅有稠水者忌用 九圣散 轻粉&红粉外用 不可内服 万氏牛黄清心丸 朱砂 &) 孕妇慎用 天王补心丸 朱砂 ( 无 小儿化毒散 雄黄 7# 无 小儿百寿丸 朱砂 *% 无 小儿至宝丸 朱砂 & 雄黄 %* 无 小儿金丹片 雄黄 )
小儿惊风散 雄黄 *)) 朱砂 )无 小儿清热片 雄黄 *(* 朱砂 & 无 牛黄千金散 朱砂 7% 无 天王补心丸 朱砂 ( 无 牙痛一粒丸 朱砂&雄黄局部用 无 牛黄千金散 朱砂 &#( 无 牛黄至宝丸 雄黄 * 孕妇忌服 牛黄抱龙丸 雄黄 *( 朱砂 %% 无 牛黄消炎片 雄黄 *7 孕妇忌服 牛黄清心丸!局方 雄黄 *& 朱砂 #7 孕妇慎用 牛黄解毒丸 雄黄 *( 孕妇禁用 牛黄解毒片 雄黄 )孕妇禁用 牛黄镇惊丸 雄黄 (# 朱砂 (# 无 六应丸 雄黄不明 无 平肝舒络丸 朱砂 )# 无 冰硼散 朱砂局部用 无 安宫牛黄丸 雄黄&朱砂 #% 孕妇慎用 安宫牛黄散 雄黄&朱砂 # 孕妇慎用
红灵散 雄黄 ((朱砂 &# 孕妇禁用
苏合香丸 朱砂 * 年 # 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[.Sg):OOTM!VT1M *$($(()(+7,对含有朱砂的制剂来说)=)进一步研究提高
含朱砂&雄黄的中药制剂的质量标准非常有必要)
_U!含朱砂&雄黄的中药制剂标准中应在处方中明确其炮 制方法!现有中药成方制剂药品标准中均将朱砂&雄黄药味 的炮制方法列在工艺中但是在工艺中明确其水飞炮制过程
与在处方中明确其炮制方法并不是等同的过程) 在处方中
明确朱砂&雄黄药味的炮制方式如将朱砂修改为朱砂!水 飞&雄黄修改为雄黄!水飞意味着其处方用量为炮制后
的朱砂或雄黄) 与此项标准修订相关的是可以要求在上述 标准中列入炮制后的朱砂&雄黄的质量控制标准同时对水
飞后的朱砂或雄黄的质量标准进行统一规定) 在含朱砂&雄
黄的中药制剂标准中!
现行的传统做法有不同的意义) 既有利于避免同一处方不
同企业生产带来的差异也有利于提高含朱砂&雄黄的中药 制剂标准) _U&!不同形态的汞&砷与疗效及安全性的关系!历史上
家对处方中使用的朱砂有过/灵砂0 !人工合成朱砂与/辰
砂0!天然朱砂之争+,应该是 * 种不同来源的朱砂所含不
同形态的汞的水平不同所致) 对朱砂&雄黄这类矿物药来
实际上是与不同
形态的汞&砷含量水平有直接关系)
一般涉及重金属和砷盐与疗效及安全性的关系的研究
文献中因而对含朱砂&雌
黄的中药制剂的汞&砷服用量与疗效和毒性关系难以通过现
有资料作出评价) 对这种关系要作出正确合理的评价应建
立在科学方法和科学指标的基础上仅靠模糊的猜测和推断 难以从根本上解决含有朱砂&雄黄的中药制剂与疗效及安全 性的关系问题) 进一步研究不同形态的汞&砷的毒性问题
并在标准中进一步明确其限量要求将有助于获得在与疗效 及安全性的关系方面的数据) _U_!应建立与可吸收的重金属&砷盐水平相关的限量控制 方法!从物理性质上看朱砂的主要成分硫化汞和雄黄的主
要成分二硫化二砷在纯水中的溶解度均很小))在中药制剂中的游离重金属或砷盐的
含量相应就越少)可以进一步明确其用量与安全性之间的
关系)
很明显)使(见表 )在这类标准中则应建立与可吸
收的重金属&砷盐水平相关的定量控制检测方法) 并且雄 黄&朱砂的主要成分几乎不溶于水可吸收程度低) 但朱砂&
雄黄的毒性是肯定的汞&砷具有明确的体内蓄积毒性主要
来自可溶性的汞&砷) 所以建议研究建立可溶性汞&砷的限
量控制方法用于质量控制更有实际意义)
_U!!(该散剂含
有朱砂)该散制剂
采用调服或煎服 *种不同的服用方法)采用不同的服用方
所含有可吸收的重金属汞的
水平有较大的差异)益元散的 *种服用方法调服或煎服不能视为等同)
所以同一处方由于制剂工艺
或剂型不同)=将对含有
朱砂或雄黄的中药制剂质量标准的全面提高有重要意义)参考文献%
+ ,!中国药典,一部+8,,*#*(7g + * ,! 周超凡$林育华,朱砂&雄黄的应用概况及评价+V,,中医杂 志 *7!)#*#, + ) ,! 李超英$魏秀德$王凯$等,雄黄水飞炮制工艺及其机制研究 +V,,中国药房$*(7!张启明,+V,,*$&!##7&, +  ,! 赵金英$田永庆$吕玉凤$等,朱砂炮制方法的改进+V,,中草 药$77#$*%!#(, + # ,! 杨国红$田南卉,炮制对朱砂中游离汞的影响+V,,中国中药 杂志$77$*$!)##, + % ,! 钟萌,雄黄炮制降毒方法的研究进展+V,,中国药房$*%(!))#*#)), + ( ,! 梁爱华商敏凤,朱砂的毒性研究概况+V,,中国中药杂志)$!&#*&7, + 7 ,!中国药典,一部+8,,*#附录 g+,! 杨威,朱砂的合理使用+V,,淮海医药!#&*#,
!.
第 ) 卷第 期
*年 # 月 !!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! ! [.Sg)$ :OOTM! VT1M$ *

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