全 文 :含朱砂&雄黄的中药制剂的质量控制及
安全性评价问题分析
张永文!! 马秀瞡! 阳长明
国家食品药品监督管理局 药品审评中心! 北京 $)(# $摘要%!本研究分析了中国药典(* 年版一部中收载的含有朱砂&雄黄的中药制剂的处方&工艺和质量标准情况讨论了其质量控制和安全性方面的问题并提出建议为科学认识和评价含有朱砂&雄黄的中药成方制剂提供参考)关键词%!朱砂*雄黄*中药制剂*控制*安全性评价
稿件编号)$7
基金项目#G3:*G
通信作者博士研究员主要从事中药药学评价与研
究RMS#!#((##U4/BNS#W?B1D5+2-QMg.CDg-1
!!在中药方剂中较为常见的含有毒性成分的矿物药有#红
砒石&白砒石&砒霜&红升丹&白降丹&红粉&轻粉&雄黄&雌黄和
朱砂等) 按照化学成分分为
汞盐类#红升丹&白降丹&红粉& 轻粉和朱砂* % 砷盐类#红砒石&白砒石&砒霜&雄黄和雌黄) 以中国药典(*年版一部为例+,此类中药制剂中以朱砂
和雄黄的应用最为常见) 另外有少数外用制剂中使用红粉& 轻粉如九一散和九圣散方剂中含有红粉九圣散中还含有轻粉)本文以含朱砂和=或雄黄的中药制剂为例进行讨论)按照中国药典(对一般中药制剂中重金属和砷盐的限量规定含有朱砂&雄黄的中药制剂其重金属&砷盐的含量 !总量均远远超过了上述限量要求) 中国药典(*年版 一部收载的含有朱砂&雄黄的制剂的质量标准对重金属和=
或砷盐的控制水平差异很大) 少数品种建立了限量检查或
含量测定等质量控制方法多数未予以控制)因此目前根
据含朱砂&雄黄的中药制剂的质量标准难以了解其所含重 金属&砷盐的情况及对其安全性作出判断这个问题在药学
评价和安全性评价方面一直倍受关注) 本文对朱砂和雄黄
在中药制剂中的质量控制和安全性问题进行了分析讨论并
提出了建议希望为业界提供参考)!含朱砂和=或雄黄的中药制剂中的处方及制法概况U!处方!中国药典(∗年版一部对朱砂和雄黄药材的用量分别规定为g kgg kgD)周超凡等+∗,对现行国家标准中朱砂和雄黄在中药制剂中的应用进行了总结指出中国药典(*年版一部中含有朱砂&雄黄药材的 成方制剂分别为 (g%j!&#=*($&g7*j!*#=*($并指出 含有朱砂和雄黄的制剂中汞和砷的含量水平均远远超出一 般规定) 中国药典(* 年版一部收载的成方制剂中有 &# 个 制剂含有朱砂其中牛黄千金散中朱砂的每日最大服用量!g7% D=日超过了上限!gD=日规定)万氏牛黄清心丸!g&) D=日用量偏高接近上限)其余含有朱砂的处方中朱砂的日服用量均未超过上限规定) 有 *# 个制剂含有
雄黄其中雄黄的每日最大服用量超过上限!g D=日规 定的品种有#暑症片!g)&* D=日&牛黄解毒片!g) D=日& 小儿清热片!g*(* D=日&局方至宝散!g*&& D=日&小儿惊 风散!g*)) D=日&安宫牛黄丸和安宫牛黄散!均为 g# D= 日) 共有 ( 种制剂处方中同时含有朱砂和雄黄这些品种
中小儿惊风散&安宫牛黄丸&安宫牛黄散和暑症片等 & 个品 种在雄黄的每日最大服用量超过上限规定的品种之列) U!制法!中国药典(*年版一部收载的含有朱砂&雄 黄的中药方剂剂型一般为散剂&丸剂和片剂制法中均明确
表明朱砂&雄黄药材为水飞处理以水飞后的极细粉入药) 水飞处理可除去朱砂&雄黄等有毒矿物药中的水可溶性物 质) 含有朱砂&雄黄的中药制剂质量标准中均将水飞过程列 在制法项中而不是将该炮制方法在处方项的药味中注明)
中国药典(*年版一部附录 ! I规定的水飞法为# 取净药材$置容器内$加适量水共研细$再加多量水$搅拌$倾 出混悬液$残渣再按上法反复操作数次$合并混悬液$静置$ 分取沉淀$干燥$研散) 该药材炮制通则并未规定研磨的加 水量和反复操作的次数) 据报道$朱砂&雄黄的水飞处理工 艺收率偏低且与操作方式有关+)4&, $在一般情况下朱砂的水 飞处理收率低于 7$j+, ) 因此$各含有朱砂&雄黄的中药制剂中$由于各企业在生 产时对朱砂&雄黄的水飞工艺采用水飞的工艺规模&工艺水平 不同$即使按照上述药材炮制通则的水飞法炮制$所得的炮制 后的朱砂&雄黄的收率及可溶性汞或砷盐含量各不相同$甚至 差异较大+#4%, ) 这样一来$就有可能使得已上市的同一品种$ 由于不同生产厂家的工艺水平不同$导致朱砂&雄黄的入成药 的量及可吸收的重金属和=或砷盐的水平有较大差异) !含朱砂&雄黄的中药制剂中对重金属&砷盐的质量控制 .$. 第 ) 卷第 期 * 年 # 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[.Sg):OOTM!VT1M *中国药典(∗ 年版一部规定朱砂药材中硫化汞
!YD8的含量不得少于 7#gj)水飞后的朱砂规定了可溶性汞盐限量检查及主成分硫化汞的含量限度!不得少于7(gj) 而在雄黄的药材标准中对未炮制的药材规定了三
氧化二砷!3O
*
L
)
的限量检查和雄黄中主成分二硫化二砷
!3O
*
8
*
的含量限度!不得少于 7gj对水飞后的雄黄规定了与未炮制药材相同方法的三氧化二砷的限量检查对主
成分二硫化二砷的含量未作具体规定)
各中药制剂质量标准中在处方中仅规定朱砂&雄黄 的量而将其水飞炮制过程列为工艺过程的一个步骤)
从整体上看显然是将对饮片的控制移到了中药制剂工艺过程控制当中)对同一处方而言由于不同企业采用
的水飞工艺不尽相同实际上入药的朱砂及雄黄的量及纯度只能由生产企业自行控制对可能残留的毒性成分
!以可吸收的重金属和砷盐表示的控制情况则也有较大
差异) 从目前的中药制剂质量标准看与所含有的朱砂& 雄黄有关的质量控制项目很少) 表 中列入了中国药 典(*年版一部中收载的含朱砂&雄黄的中药制剂标准 的质量控制比较情况在标准中无任何有关重金属和=或
砷盐控制项目的中药制剂未列入表内)
表 !含朱砂&雄黄的中药制剂标准质量控制项目比较
制剂名称 朱砂&雄黄服用量!每日 鉴别 限量检查 含量测定
九一散 红粉 外用 理化鉴别 无 每 D含红粉以氧化汞!YDL计应为7 k/D万氏牛黄清心丸朱砂∗7 k&) /D 理化鉴别 无 !每丸含朱砂以硫化汞!YD8计小丸应为 #7 k7 /D*大
丸应为 )( k(/D 小儿化毒散 雄黄 &( k7# /D 理化鉴别 无 无 小儿金丹片 朱砂 + ) /D 无 无 !每片含朱砂以硫化汞!YD8计小片应为 )* k)7 /D大 片应为 &( k( /D 小儿惊风散 雄黄 *)) /D 朱砂 ) /D
理化鉴别 无 无
天王补心丸 朱砂
+
) /D!水蜜丸
朱砂
+
( /D!大&小蜜丸
理化鉴别 无 无
牙痛一粒丸 朱砂 局部用
雄黄 局部用
理化鉴别 三氧化二砷限量 无
牛黄千金散 朱砂 *( k&#( /D 理化鉴别 无 无 牛黄解毒丸 雄黄 (( k*( /D 无 三氧化二砷限量 无 牛黄解毒片 雄黄 *k)/D理化鉴别三氧化二砷限量无六应丸雄黄不明无三氧化二砷限量无冰硼散朱砂局部用理化鉴别无每D含朱砂以硫化汞!YD8计应为 &k# /D
保赤散 朱砂 * k&) /D 理化鉴别 无 每 D含朱砂以硫化汞!YD8计应为g* kg* D 益元散 朱砂 *&% k&7) /D 理化鉴别 无 含朱砂以硫化汞!YD8计应为 )gj k&g*j
琥珀抱龙丸 朱砂
+
*# /D 无 砷盐限量 每丸含朱砂以硫化汞!YD8计应为% k&& /D
紫金锭 雄黄 * k# /D
朱砂 &7 k** /D
理化鉴别 无 无
暑症片 雄黄 **( k)&* /D
朱砂 **( k)&* /D
无 无 每片含朱砂以硫化汞!YD8计应为 &( k# /D
舒肝丸 朱砂 年版一部含有朱砂&雄黄等矿物药 的中药制剂的处方中含有朱砂的 &# 种中成药制剂有 && 种
为口服制剂只有牙痛一粒丸和冰硼散为局部或外用制剂)有人认为残留的汞水平可能与药效有关+(,推测这类制剂中
的可吸收的重金属和砷盐的水平应与安全性有直接的关系)
但是由于目前的中药药材标准和制剂标准均未列入对游离汞水平进行检查或含量测定的控制方法在现有的质量标准
控制水平下上述假设难以获得支持的量效关系方面的依据)
中国药典(*年版一部在部分含朱砂和=或雄黄的中药 制剂的质量标准中列入了与安全性有关的注意事项$但是这 些注意事项多为使用时的注意事项$与质量控制并无直接关 系$见表 *) 在这些含有朱砂或雄黄的中药制剂中$朱砂和= 或雄黄的最大服用量与注意事项的有无并无明确的规律) 对安全性评价有较大参考意义的为各含有朱砂和=或雄黄的 中药制剂的朱砂及=或雄黄每日最大服!使用量) _!讨论 _U!应进一步研究提高含朱砂&雄黄的中药制剂的质量标准 !作为中药制剂安全性检查的重要指标$中国药典(对一般 制剂的重金属和砷盐的控制水平和方法均有严格要求) 随着 .*$. 第 ) 卷第 期 * 年 # 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[.Sg):OOTM!VT1M *!! 表 *!含朱砂&雄黄的中药制剂标准中注意事项比较 制剂名称 朱砂及=或雄黄每日最大服!使用量=/D 注意事项 一捻金 朱砂 ) 无 二十五味松石丸 朱砂 ** 无 二十五味珊瑚丸 朱砂 # 无 十香返生丸 朱砂 *%% 孕妇忌服 七珍丸 雄黄 *$ 朱砂 *$ 无 七厘散 朱砂 *7& 孕妇禁用 人参再造丸 朱砂 % 孕妇忌服 九一散 红粉外用 !本品专供外用$不可入口) 凡肌薄无肉处不能化脓$或 仅有稠水者忌用 九圣散 轻粉&红粉外用 不可内服 万氏牛黄清心丸 朱砂 &) 孕妇慎用 天王补心丸 朱砂 ( 无 小儿化毒散 雄黄 7# 无 小儿百寿丸 朱砂 *% 无 小儿至宝丸 朱砂 & 雄黄 %* 无 小儿金丹片 雄黄 ) 无
小儿惊风散 雄黄 *)) 朱砂 )无 小儿清热片 雄黄 *(* 朱砂 & 无 牛黄千金散 朱砂 7% 无 天王补心丸 朱砂 ( 无 牙痛一粒丸 朱砂&雄黄局部用 无 牛黄千金散 朱砂 &#( 无 牛黄至宝丸 雄黄 * 孕妇忌服 牛黄抱龙丸 雄黄 *( 朱砂 %% 无 牛黄消炎片 雄黄 *7 孕妇忌服 牛黄清心丸!局方 雄黄 *& 朱砂 #7 孕妇慎用 牛黄解毒丸 雄黄 *( 孕妇禁用 牛黄解毒片 雄黄 )孕妇禁用 牛黄镇惊丸 雄黄 (# 朱砂 (# 无 六应丸 雄黄不明 无 平肝舒络丸 朱砂 )# 无 冰硼散 朱砂局部用 无 安宫牛黄丸 雄黄&朱砂 #% 孕妇慎用 安宫牛黄散 雄黄&朱砂 # 孕妇慎用
红灵散 雄黄 ((朱砂 &# 孕妇禁用
苏合香丸 朱砂 *孕妇禁用医痫丸雄黄 年 # 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[.Sg):OOTM!VT1M *中药标准的不断提高$中国药典(对中药制剂中重金属和砷盐的检查水平和方法也在不断改进$例如从中国药典(∗年版至中国药典(∗年版就有较大的提高)中国药典(∗年版一部修订的重金属和砷盐的检查方法中仍然为总重金属和总砷盐的含量测定+7,对含有朱砂的制剂来说所测定的总汞的含量不能代表其可吸收的重金属汞的含量)而对于处方中含有朱砂和=或雄黄的中药制剂应该控制重金属和砷盐的限量是多少往往没有参考尺度)通过表列入的品种和未列入的品种质量控制项目比较可以看出进一步研究提高
含朱砂&雄黄的中药制剂的质量标准非常有必要)
_U!含朱砂&雄黄的中药制剂标准中应在处方中明确其炮 制方法!现有中药成方制剂药品标准中均将朱砂&雄黄药味 的炮制方法列在工艺中但是在工艺中明确其水飞炮制过程
与在处方中明确其炮制方法并不是等同的过程) 在处方中
明确朱砂&雄黄药味的炮制方式如将朱砂修改为朱砂!水 飞&雄黄修改为雄黄!水飞意味着其处方用量为炮制后
的朱砂或雄黄) 与此项标准修订相关的是可以要求在上述 标准中列入炮制后的朱砂&雄黄的质量控制标准同时对水
飞后的朱砂或雄黄的质量标准进行统一规定) 在含朱砂&雄
黄的中药制剂标准中在处方中明确其炮制方法!水飞与
现行的传统做法有不同的意义) 既有利于避免同一处方不
同企业生产带来的差异也有利于提高含朱砂&雄黄的中药 制剂标准) _U&!不同形态的汞&砷与疗效及安全性的关系!历史上医
家对处方中使用的朱砂有过/灵砂0 !人工合成朱砂与/辰
砂0!天然朱砂之争+,应该是 * 种不同来源的朱砂所含不
同形态的汞的水平不同所致) 对朱砂&雄黄这类矿物药来
说其毒性物质水平与其来源有很大关系实际上是与不同
形态的汞&砷含量水平有直接关系)
一般涉及重金属和砷盐与疗效及安全性的关系的研究
文献中对结果的判断多基于模糊的推理因而对含朱砂&雌
黄的中药制剂的汞&砷服用量与疗效和毒性关系难以通过现
有资料作出评价) 对这种关系要作出正确合理的评价应建
立在科学方法和科学指标的基础上仅靠模糊的猜测和推断 难以从根本上解决含有朱砂&雄黄的中药制剂与疗效及安全 性的关系问题) 进一步研究不同形态的汞&砷的毒性问题
并在标准中进一步明确其限量要求将有助于获得在与疗效 及安全性的关系方面的数据) _U_!应建立与可吸收的重金属&砷盐水平相关的限量控制 方法!从物理性质上看朱砂的主要成分硫化汞和雄黄的主
要成分二硫化二砷在纯水中的溶解度均很小均属于不溶性物质)但是其溶解性有可能随混合物状态以及在人体内的吸收环境变化而发生较大变化)一般在同等剂量下朱砂或雄黄的入药纯度越高在中药制剂中的游离重金属或砷盐的
含量相应就越少被吸收入人体内的重金属或砷盐的量也就越低)由此而来可以进一步明确其用量与安全性之间的
关系)
很明显含有朱砂或雄黄的中药方剂采用一般重金属和砷盐的检查方法不适用)即使中国药典(一部中建立硫化汞含量测定的几个品种见表 其含量测定限度对质量控制和安全性评价并无多大意义)入药的朱砂或雄黄的量应由水飞炮制后的质量标准控制在这类标准中则应建立与可吸
收的重金属&砷盐水平相关的定量控制检测方法) 并且雄 黄&朱砂的主要成分几乎不溶于水可吸收程度低) 但朱砂&
雄黄的毒性是肯定的汞&砷具有明确的体内蓄积毒性主要
来自可溶性的汞&砷) 所以建议研究建立可溶性汞&砷的限
量控制方法用于质量控制更有实际意义)
_U!建立可吸收的重金属和砷盐与制剂工艺及剂型的关系!以中国药典(∗年版一部收载的益元散为例该散剂含
有朱砂其服用方法为调服或煎服)从表面上分析该散制剂
采用调服或煎服 *种不同的服用方法相当于同一处方采用∗种不同的工艺形式)服用相同的益元散采用不同的服用方
法有可能在患者服下的药剂中所含有可吸收的重金属汞的
水平有较大的差异其可能导致的安全性问题也可能不同)因此益元散的 *种服用方法调服或煎服不能视为等同)
所以制剂因素是影响含有朱砂或雄黄的中药方剂中重金属和砷盐的吸收的重要因素之一同一处方由于制剂工艺
或剂型不同产生的可吸收的重金属和砷盐的量可能大不相同)如能够进一步研究明确含朱砂和=或雄黄的中药制剂中可吸收的重金属和砷盐与制剂工艺及剂型的关系将对含有
朱砂或雄黄的中药制剂质量标准的全面提高有重要意义也将为新药研究和安全性评价提供重要参考)参考文献%
+ ,!中国药典,一部+8,,*#*(7g + * ,! 周超凡$林育华,朱砂&雄黄的应用概况及评价+V,,中医杂 志 *7!)#*#, + ) ,! 李超英$魏秀德$王凯$等,雄黄水飞炮制工艺及其机制研究 +V,,中国药房$*(7!∗张启明程美丽,朱砂的毒性及炮制研究进展+V,,中国药业*$&!##7&, + ,! 赵金英$田永庆$吕玉凤$等,朱砂炮制方法的改进+V,,中草 药$77#$*%!#(, + # ,! 杨国红$田南卉,炮制对朱砂中游离汞的影响+V,,中国中药 杂志$77$*$!)##, + % ,! 钟萌,雄黄炮制降毒方法的研究进展+V,,中国药房$*%(!))#*#)), + ( ,! 梁爱华商敏凤,朱砂的毒性研究概况+V,,中国中药杂志∗)$!&#*&7, + 7 ,!中国药典,一部+8,,*#附录 g+,! 杨威,朱砂的合理使用+V,,淮海医药∗!#&*#,
责任编辑!周驰.
第 ) 卷第 期
*年 # 月 !!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! ! [.Sg)$ :OOTM! VT1M$ *