全 文 ：含朱砂&雄黄的中药制剂的质量控制及
安全性评价问题分析
张永文!! 马秀瞡! 阳长明
国家食品药品监督管理局 药品审评中心! 北京 $$$)(#
$摘要%!本研究分析了中国药典(*$$ 年版一部中收载的含有朱砂&雄黄的中药制剂的处方&工艺和质量标准情况$讨
论了其质量控制和安全性方面的问题$并提出建议$为科学认识和评价含有朱砂&雄黄的中药成方制剂提供参考)
$关键词%!朱砂*雄黄*中药制剂*控制*安全性评价
$稿件编号%!*$$$)$7$$
$基金项目%!国家科技支撑计划课题!*$$#G3:*G$
$通信作者%!!张永文$博士$研究员$主要从事中药药学评价与研
究$RMS#!$$#((##$U4/BNS#W?B1D5+2-QMg.CDg-1
!!在中药方剂中较为常见的含有毒性成分的矿物药有#红
砒石&白砒石&砒霜&红升丹&白降丹&红粉&轻粉&雄黄&雌黄和
朱砂等) 按照化学成分分为
$
汞盐类#红升丹&白降丹&红粉&
轻粉和朱砂*
%
砷盐类#红砒石&白砒石&砒霜&雄黄和雌黄)
以中国药典(*$$年版一部为例+, $此类中药制剂中以朱砂
和雄黄的应用最为常见) 另外$有少数外用制剂中使用红粉&
轻粉$如九一散和九圣散方剂中含有红粉$九圣散中还含有轻
粉) 本文以含朱砂和=或雄黄的中药制剂为例进行讨论)
按照中国药典(对一般中药制剂中重金属和砷盐的限
量规定$含有朱砂&雄黄的中药制剂$其重金属&砷盐的含量
!总量均远远超过了上述限量要求) 中国药典(*$$ 年版
一部收载的含有朱砂&雄黄的制剂的质量标准$对重金属和=
或砷盐的控制水平差异很大) 少数品种建立了限量检查或
含量测定等质量控制方法$多数未予以控制) 因此$目前根
据含朱砂&雄黄的中药制剂的质量标准$难以了解其所含重
金属&砷盐的情况及对其安全性作出判断$这个问题在药学
评价和安全性评价方面一直倍受关注) 本文对朱砂和雄黄
在中药制剂中的质量控制和安全性问题进行了分析讨论并
提出了建议$希望为业界提供参考)
!含朱砂和=或雄黄的中药制剂中的处方及制法概况
U!处方!中国药典(*$$ 年版一部对朱砂和雄黄药材
的用量分别规定为 $g k$g$$g$ k$g D) 周超凡等+*,对
现行国家标准中朱砂和雄黄在中药制剂中的应用进行了总
结$指出中国药典(*$$ 年版一部中含有朱砂&雄黄药材的
成方制剂分别为 (g%j!&#=*($&g7*j!*#=*($并指出
含有朱砂和雄黄的制剂中汞和砷的含量水平均远远超出一
般规定)
中国药典(*$$ 年版一部收载的成方制剂中$有 &# 个
制剂含有朱砂$其中$牛黄千金散中朱砂的每日最大服用量
!$g7% D=日超过了上限!$g D=日规定) 万氏牛黄清心丸
!$g&) D=日用量偏高$接近上限) 其余含有朱砂的处方
中$朱砂的日服用量均未超过上限规定) 有 *# 个制剂含有
雄黄$其中$雄黄的每日最大服用量超过上限!$g D=日规
定的品种有#暑症片!$g)&* D=日&牛黄解毒片!$g) D=日&
小儿清热片!$g*(* D=日&局方至宝散!$g*&& D=日&小儿惊
风散!$g*)) D=日&安宫牛黄丸和安宫牛黄散!均为 $g# D=
日) 共有 ( 种制剂处方中同时含有朱砂和雄黄$这些品种
中$小儿惊风散&安宫牛黄丸&安宫牛黄散和暑症片等 & 个品
种在雄黄的每日最大服用量超过上限规定的品种之列)
U!制法!中国药典(*$$ 年版一部收载的含有朱砂&雄
黄的中药方剂剂型一般为散剂&丸剂和片剂$制法中均明确
表明朱砂&雄黄药材为水飞处理$以水飞后的极细粉入药)
水飞处理可除去朱砂&雄黄等有毒矿物药中的水可溶性物
质) 含有朱砂&雄黄的中药制剂质量标准中均将水飞过程列
在制法项中$而不是将该炮制方法在处方项的药味中注明)
中国药典(*$$ 年版一部附录
!
I规定的水飞法为#
取净药材$置容器内$加适量水共研细$再加多量水$搅拌$倾
出混悬液$残渣再按上法反复操作数次$合并混悬液$静置$
分取沉淀$干燥$研散) 该药材炮制通则并未规定研磨的加
水量和反复操作的次数) 据报道$朱砂&雄黄的水飞处理工
艺收率偏低且与操作方式有关+)4&, $在一般情况下朱砂的水
飞处理收率低于 7$j+, )
因此$各含有朱砂&雄黄的中药制剂中$由于各企业在生
产时对朱砂&雄黄的水飞工艺采用水飞的工艺规模&工艺水平
不同$即使按照上述药材炮制通则的水飞法炮制$所得的炮制
后的朱砂&雄黄的收率及可溶性汞或砷盐含量各不相同$甚至
差异较大+#4%, ) 这样一来$就有可能使得已上市的同一品种$
由于不同生产厂家的工艺水平不同$导致朱砂&雄黄的入成药
的量及可吸收的重金属和=或砷盐的水平有较大差异)
!含朱砂&雄黄的中药制剂中对重金属&砷盐的质量控制
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中国药典( *$$ 年版一部规定朱砂药材中硫化汞
!YD8的含量不得少于 7#g$j) 水飞后的朱砂规定了可溶
性汞盐限量检查及主成分硫化汞的含量限度 !不得少于
7(g$j) 而在雄黄的药材标准中对未炮制的药材规定了三
氧化二砷!3O
*
L
)
的限量检查和雄黄中主成分二硫化二砷
!3O
*
8
*
的含量限度!不得少于 7$g$j$对水飞后的雄黄规
定了与未炮制药材相同方法的三氧化二砷的限量检查$对主
成分二硫化二砷的含量未作具体规定)
各中药制剂质量标准中$在处方中仅规定朱砂&雄黄
的量$而将其水飞炮制过程列为工艺过程的一个步骤)
从整体上看$显然是将对饮片的控制移到了中药制剂工
艺过程控制当中) 对同一处方而言$由于不同企业采用
的水飞工艺不尽相同$实际上入药的朱砂及雄黄的量及
纯度只能由生产企业自行控制$对可能残留的毒性成分
!以可吸收的重金属和砷盐表示的控制情况则也有较大
差异) 从目前的中药制剂质量标准看$与所含有的朱砂&
雄黄有关的质量控制项目很少) 表 中列入了中国药
典(*$$ 年版一部中收载的含朱砂&雄黄的中药制剂标准
的质量控制比较情况$在标准中无任何有关重金属和=或
砷盐控制项目的中药制剂未列入表内)
表 !含朱砂&雄黄的中药制剂标准质量控制项目比较
制剂名称 朱砂&雄黄服用量!每日 鉴别 限量检查 含量测定
九一散 红粉 外用 理化鉴别 无 每 D含红粉以氧化汞!YDL计$应为 7$ k$ /D
万氏牛黄清心丸 朱砂 *7$ k&) /D 理化鉴别 无 !每丸含朱砂以硫化汞!YD8计$小丸应为 #7 k7$ /D*大
丸应为 )( k($ /D
小儿化毒散 雄黄 &( k7# /D 理化鉴别 无 无
小儿金丹片 朱砂
+
) /D 无 无 !每片含朱砂以硫化汞!YD8计$小片应为 )* k)7 /D$大
片应为 &( k( /D
小儿惊风散 雄黄 *)) /D
朱砂 )$ /D
理化鉴别 无 无
天王补心丸 朱砂
+
) /D!水蜜丸
朱砂
+
( /D!大&小蜜丸
理化鉴别 无 无
牙痛一粒丸 朱砂 局部用
雄黄 局部用
理化鉴别 三氧化二砷限量 无
牛黄千金散 朱砂 *$( k&#( /D 理化鉴别 无 无
牛黄解毒丸 雄黄 (( k*( /D 无 三氧化二砷限量 无
牛黄解毒片 雄黄 *$$ k)$$ /D 理化鉴别 三氧化二砷限量 无
六应丸 雄黄 不明 无 三氧化二砷限量 无
冰硼散 朱砂 局部用 理化鉴别 无 每 D含朱砂以硫化汞!YD8计$应为 &$ k#$ /D
保赤散 朱砂 * k&) /D 理化鉴别 无 每 D含朱砂以硫化汞!YD8计$应为 $g* k$g* D
益元散 朱砂 *&% k&7) /D 理化鉴别 无 含朱砂以硫化汞!YD8计$应为 )gj k&g*j
琥珀抱龙丸 朱砂
+
*# /D 无 砷盐限量 每丸含朱砂以硫化汞!YD8计$应为 $% k&& /D
紫金锭 雄黄 * k# /D
朱砂 &7 k** /D
理化鉴别 无 无
暑症片 雄黄 **( k)&* /D
朱砂 **( k)&* /D
无 无 每片含朱砂以硫化汞!YD8计$应为 &( k#$ /D
舒肝丸 朱砂 $% k#* /D 理化鉴别 无 无
&!含朱砂&雄黄的制剂标准中与安全性有关的注意事项
在中国药典(*$$ 年版一部含有朱砂&雄黄等矿物药
的中药制剂的处方中$含有朱砂的 &# 种中成药制剂有 && 种
为口服制剂$只有牙痛一粒丸和冰硼散为局部或外用制剂)
有人认为残留的汞水平可能与药效有关+(, $推测这类制剂中
的可吸收的重金属和砷盐的水平应与安全性有直接的关系)
但是$由于目前的中药药材标准和制剂标准均未列入对游离
汞水平进行检查或含量测定的控制方法$在现有的质量标准
控制水平下上述假设难以获得支持的量效关系方面的依据)
中国药典(*$$ 年版一部在部分含朱砂和=或雄黄的中药
制剂的质量标准中列入了与安全性有关的注意事项$但是这
些注意事项多为使用时的注意事项$与质量控制并无直接关
系$见表 *) 在这些含有朱砂或雄黄的中药制剂中$朱砂和=
或雄黄的最大服用量与注意事项的有无并无明确的规律)
对安全性评价有较大参考意义的为各含有朱砂和=或雄黄的
中药制剂的朱砂及=或雄黄每日最大服!使用量)
_!讨论
_U!应进一步研究提高含朱砂&雄黄的中药制剂的质量标准
!作为中药制剂安全性检查的重要指标$中国药典(对一般
制剂的重金属和砷盐的控制水平和方法均有严格要求) 随着
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!! 表 *!含朱砂&雄黄的中药制剂标准中注意事项比较
制剂名称 朱砂及=或雄黄每日最大服!使用量=/D 注意事项
一捻金 朱砂 ) 无
二十五味松石丸 朱砂 ** 无
二十五味珊瑚丸 朱砂 # 无
十香返生丸 朱砂 *%% 孕妇忌服
七珍丸 雄黄 *$ 朱砂 *$ 无
七厘散 朱砂 *7& 孕妇禁用
人参再造丸 朱砂 % 孕妇忌服
九一散 红粉外用 !本品专供外用$不可入口) 凡肌薄无肉处不能化脓$或
仅有稠水者忌用
九圣散 轻粉&红粉外用 不可内服
万氏牛黄清心丸 朱砂 &) 孕妇慎用
天王补心丸 朱砂 ( 无
小儿化毒散 雄黄 7# 无
小儿百寿丸 朱砂 *% 无
小儿至宝丸 朱砂 & 雄黄 %* 无
小儿金丹片 雄黄 )$$ 无
小儿惊风散 雄黄 *)) 朱砂 )$ 无
小儿清热片 雄黄 *(* 朱砂 & 无
牛黄千金散 朱砂 7% 无
天王补心丸 朱砂 ( 无
牙痛一粒丸 朱砂&雄黄局部用 无
牛黄千金散 朱砂 &#( 无
牛黄至宝丸 雄黄 * 孕妇忌服
牛黄抱龙丸 雄黄 *( 朱砂 %% 无
牛黄消炎片 雄黄 *7 孕妇忌服
牛黄清心丸!局方 雄黄 *& 朱砂 #7 孕妇慎用
牛黄解毒丸 雄黄 *( 孕妇禁用
牛黄解毒片 雄黄 )$$ 孕妇禁用
牛黄镇惊丸 雄黄 (# 朱砂 (# 无
六应丸 雄黄不明 无
平肝舒络丸 朱砂 )# 无
冰硼散 朱砂局部用 无
安宫牛黄丸 雄黄&朱砂 #% 孕妇慎用
安宫牛黄散 雄黄&朱砂 #$ 孕妇慎用
红灵散 雄黄 ((朱砂 &# 孕妇禁用
苏合香丸 朱砂 *$$ 孕妇禁用
医痫丸 雄黄 %朱砂 # 本品含毒性药$不宜多服*孕妇禁用
保赤散 朱砂 &) 泄泻者忌服
补肾益脑片 朱砂 *$ 感冒发烧者忌用
局方至宝散 雄黄&朱砂 *&& 无
纯阳正气丸 雄黄 )(朱砂 #& 孕妇禁用
抱龙丸 朱砂 *)( 无
柏子养心丸 朱砂 )( 无
胃肠安丸 朱砂不明 无
香苏正胃丸 朱砂 * 无
珠黄吹喉散 雄黄局部用 无
益元散 朱砂 &7) 无
梅花点舌丸 雄黄 )$朱砂 #$ 孕妇忌服
琥珀抱龙丸 朱砂 *# 慢惊及久病&气虚者忌服
紫金锭 雄黄 #朱砂 ** 孕妇忌服
紫雪 朱砂不明 孕妇禁用
暑症片 雄黄&朱砂 )&* 孕妇禁用
舒肝丸 朱砂 #* 孕妇慎用
痧药 雄黄&朱砂 % 按规定用量服用$不宜多服*孕妇禁用
避瘟散 朱砂 ** 无
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中药标准的不断提高$中国药典(对中药制剂中重金属和砷
盐的检查水平和方法也在不断改进$例如从中国药典(*$$$
年版至中国药典(*$$ 年版就有较大的提高) 中国药典(
*$$年版一部修订的重金属和砷盐的检查方法中仍然为总重
金属和总砷盐的含量测定+7, $对含有朱砂的制剂来说$所测定
的总汞的含量不能代表其可吸收的重金属汞的含量) 而对于
处方中含有朱砂和=或雄黄的中药制剂应该控制重金属和砷
盐的限量是多少往往没有参考尺度) 通过表 列入的品种和
未列入的品种质量控制项目比较可以看出$进一步研究提高
含朱砂&雄黄的中药制剂的质量标准非常有必要)
_U!含朱砂&雄黄的中药制剂标准中$应在处方中明确其炮
制方法!现有中药成方制剂药品标准中均将朱砂&雄黄药味
的炮制方法列在工艺中$但是在工艺中明确其水飞炮制过程
与在处方中明确其炮制方法并不是等同的过程) 在处方中
明确朱砂&雄黄药味的炮制方式$如将朱砂修改为朱砂!水
飞&雄黄修改为雄黄!水飞$意味着其处方用量为炮制后
的朱砂或雄黄) 与此项标准修订相关的是$可以要求在上述
标准中列入炮制后的朱砂&雄黄的质量控制标准$同时对水
飞后的朱砂或雄黄的质量标准进行统一规定) 在含朱砂&雄
黄的中药制剂标准中$在处方中明确其炮制方法!水飞$与
现行的传统做法有不同的意义) 既有利于避免同一处方不
同企业生产带来的差异$也有利于提高含朱砂&雄黄的中药
制剂标准)
_U&!不同形态的汞&砷与疗效及安全性的关系!历史上$医
家对处方中使用的朱砂有过/灵砂0 !人工合成朱砂与/辰
砂0!天然朱砂之争+$, $应该是 * 种不同来源的朱砂所含不
同形态的汞的水平不同所致) 对朱砂&雄黄这类矿物药来
说$其毒性物质水平与其来源有很大关系$实际上是与不同
形态的汞&砷含量水平有直接关系)
一般涉及重金属和砷盐与疗效及安全性的关系的研究
文献中$对结果的判断多基于模糊的推理$因而对含朱砂&雌
黄的中药制剂的汞&砷服用量与疗效和毒性关系难以通过现
有资料作出评价) 对这种关系要作出正确合理的评价应建
立在科学方法和科学指标的基础上$仅靠模糊的猜测和推断
难以从根本上解决含有朱砂&雄黄的中药制剂与疗效及安全
性的关系问题) 进一步研究不同形态的汞&砷的毒性问题$
并在标准中进一步明确其限量要求$将有助于获得在与疗效
及安全性的关系方面的数据)
_U_!应建立与可吸收的重金属&砷盐水平相关的限量控制
方法!从物理性质上看$朱砂的主要成分硫化汞和雄黄的主
要成分二硫化二砷在纯水中的溶解度均很小$均属于不溶性
物质) 但是其溶解性有可能随混合物状态以及在人体内的
吸收环境变化而发生较大变化) 一般在同等剂量下朱砂或
雄黄的入药纯度越高$在中药制剂中的游离重金属或砷盐的
含量相应就越少$被吸收入人体内的重金属或砷盐的量也就
越低) 由此而来$可以进一步明确其用量与安全性之间的
关系)
很明显$含有朱砂或雄黄的中药方剂采用一般重金属和
砷盐的检查方法不适用) 即使中国药典(一部中建立硫化
汞含量测定的几个品种$见表 $其含量测定限度对质量控制
和安全性评价并无多大意义) 入药的朱砂或雄黄的量应由
水飞炮制后的质量标准控制$在这类标准中则应建立与可吸
收的重金属&砷盐水平相关的定量控制检测方法) 并且$雄
黄&朱砂的主要成分几乎不溶于水$可吸收程度低) 但朱砂&
雄黄的毒性是肯定的$汞&砷具有明确的体内蓄积毒性$主要
来自可溶性的汞&砷) 所以建议研究建立可溶性汞&砷的限
量控制方法用于质量控制更有实际意义)
_U$!建立可吸收的重金属和砷盐与制剂工艺及剂型的关系
!以中国药典(*$$年版一部收载的益元散为例$该散剂含
有朱砂$其服用方法为调服或煎服) 从表面上分析$该散制剂
采用调服或煎服 *种不同的服用方法$相当于同一处方采用 *
种不同的工艺形式) 服用相同的益元散$采用不同的服用方
法$有可能在患者服下的药剂中$所含有可吸收的重金属汞的
水平有较大的差异$其可能导致的安全性问题也可能不同)
因此$益元散的 *种服用方法调服或煎服不能视为等同)
所以$制剂因素是影响含有朱砂或雄黄的中药方剂中重
金属和砷盐的吸收的重要因素之一$同一处方由于制剂工艺
或剂型不同$产生的可吸收的重金属和砷盐的量可能大不相
同) 如能够进一步研究明确含朱砂和=或雄黄的中药制剂中
可吸收的重金属和砷盐与制剂工艺及剂型的关系$将对含有
朱砂或雄黄的中药制剂质量标准的全面提高有重要意义$也
将为新药研究和安全性评价提供重要参考)
$参考文献%
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