全 文 ：青木香与其替代药材土木香对大鼠肾脏毒性的研究
乔洪翔 t o刘永晔 u o吴理茂 t3 o李连达 tov
ktq浙江大学药学院 中药药理教研室 o浙江 杭州 vtssx{~
uq哈尔滨商业大学 o黑龙江 哈尔滨 txsszy~
vq中国中医科学院 西苑医院 o北京 tsss|tl
≈摘要   目的 }评价青木香和土木香的毒性 o为临床土木香替代青木香提供实验数据 ∀方法 }灌胃给予大鼠
u1x ª# ®ªpt的青木香或 u1x ª# ®ªpt的土木香 o共 y个月 o停药恢复 t个月 ∀分别于药后第 voy个月和停药后 t个
月 o测定大鼠的血液学 !血生化等指标 o并对肾脏 !肝脏 !胃和膀胱进行病理学检查 ∀结果 }青木香组大鼠肾脏出现
严重的肾小管萎缩 !坏死 o尿素氮在 voy个月以及恢复期时分别达到 |1tzotu1y|o tw1zt °°²¯ # pt o尿 Ν2乙酰 2Β2
∆2氨基葡萄糖苷酶 k‘„Šl值在恢复期时高达 vt1{x ˜# pt o病理检查发现肝 !肾均有坏死现象 o胃和膀胱均发生癌
变 ∀而同剂量土木香组大鼠的血液生化没有出现明显的改变 o组织器官也未发现明显病理改变 ∀结论 }青木香具
有强烈的毒性 o能损害大鼠的肾脏和肝脏 o并引起胃和膀胱的肿瘤 o不能在临床上继续使用 ~土木香在本试验中末
显示有明显的肝 !肾毒性 ∀
≈关键词   青木香 ~土木香 ~毒理学比较
≈中图分类号   • u{xqx ≈文献标识码   „ ≈文章编号   tsst2xvsukusszlt|2usw{2sw
≈收稿日期   ussy2s{2tt
≈基金项目   国家 /十五 0科技攻关计划 kussw…„zut„tsl
≈通讯作者   3 吴理茂 oר¯}ksxztl{{us{wvuo∞2°¤¬¯º∏¯}¬°¤²
ƒ ½­∏q §¨∏q¦±
青木香是马兜铃科植物马兜铃 Αριστολοχηια δεβι2
λισ≥¬¨¥q ·¨∏¦¦的干燥根 o曾广泛用于临床 ∀ t|xv
年首次发现马兜铃酸可用于防病治病 o但是随着近
些年 /马兜铃酸肾病 0事件的发生 o马兜铃酸被认为
有严重的肾毒性和致癌性 ≈t  ∀所以国家食品药品
监督管理局也发布通知 o取消青木香药用标准 o凡国
家药品标准处方中含有青木香的中成药品种应将处
方中的青木香替换为 5中国药典 6usss年版一部收
载的土木香 k仅限于以菊科植物土木香 Ινυλα ηελενι2
υµ q的干燥根替换 l∀ ussx年版 5中国药典 6也作
了相应更改 ∀本实验评价了青木香和土木香的毒
性 o为临床土木香替代青木香提供实验数据 ∀
1 材料
1q1 药物 青木香 • ¤§¬¬ „µ¬¶·²¯²¦«¬¤¨ o生产批号
sxsy2st|t~土木香 • ¤§¬¬ Œ±∏¯¤¨ o生产批号 sxsy2
st|so均由北京同仁堂提供 o并粉碎为极细颗粒 o临
用前称量 o用蒸馏水配制为含生药量 s1ux ª# °pt
的混悬液 ∀
1q2 试剂 肌酐 k≤µl试剂盒 !尿素氮 k…˜‘l试剂
盒 !尿 Ν2乙酰 2Β2∆2氨基葡萄糖苷酶 k‘„Šl试剂盒
均由上海太阳生物技术有限公司提供 ∀
1q3 仪器 日立中速离心机 ≤ƒ|• ÷ ~’ ¼¯°³∏¶全自
动生化分析仪 „˜wss~北京普利生血凝仪 ≤usss p
u~光学显微镜 ‘¬®²± xs¬~岛津紫外分光光度计
˜∂ uxxs∀
1q4 动物 ≥⁄大鼠 o雌雄各半 o体重 tss ∗ tus ªo
由浙江大学医学院实验动物中心提供 o动物合格证
号 }医动字第 uu2sstsstw号 o动物饲养于本中心 ≥°ƒ
级动物房 o温度 kut ? tl ε o相对湿度 kzz ? xlh ∀
2 方法
2q1 分组与给药 经环境适应性饲养 t周后 o将所
有动物随机分为 v组 }青木香组 ku1x ª# ®ªpt o生药
含量 o下同 lo土木香组 ku1x ª# ®ªpt lo正常组 o每组
ws只动物 o雌雄各半 ∀通过人与大鼠体表面积折算
后 o青木香和土木香的用量为临床常用剂量的 v1t
倍 k临床常用剂量均为 | ª# §pt lo剂量设定依据是
小鼠急毒结果和药物的水溶性 ∀各给药组连续灌胃
给药 t{s §o给药量为 ts °# ®ªpt o正常组给予等
体积的蒸馏水 ∀每周根据体重调整给药量 ∀
2q2 样本采集 在实验第 voy个月时每组各处死 tu
只大鼠 o停药恢复观察 t个月后处死剩余大鼠 o在麻
#{wsu#
第 vu卷第 t|期
ussz年 ts月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo Œ¶¶∏¨ t|
’¦·²¥¨ µo ussz
醉条件下分别从各组动物腹主动脉取血 o测定血液学
和生化学指标 ∀取肝脏 !肾脏 !胃和膀胱 owh甲醛固
定 o常规取材 !脱水 !浸蜡 !包埋 !切片 !‹∞染色 o在光
镜下进行病理检查 ∀分别于给药后 xoy个月以及恢
复观察 t个月的时候取 uw «尿液 o做尿 ‘„Š酶分析 ∀
2q3 统计分析 实验数据用 cξ ? σ表示 o采用 ≥°≥≥
ts1s医学统计软件进行单因素方差分析 ∀
3 结果
3q1 大体观察 土木香组和正常组大鼠给药期间
体重 !饮食 !生长均正常 o无明显的异常反应 ∀青木
香组大鼠从药后 w个月开始逐渐出现尿血现象 o并
且大部分动物前肢或后肢有瘤状突出 o解剖动物后
发现膀胱和胃发生实体肿瘤 ∀到停药恢复期结束时
只有 u只雄性大鼠存活 o雌性大鼠全部死亡 ∀肿瘤
发生情况见表 t∀
表 t 各组大鼠的肿瘤发生情况
组别
剂量
rª# ®ªpt
药后 s ∗ v个月
ν 肿瘤发生数
药后 w ∗ y个月
ν 肿瘤发生数
停药恢复期
ν 肿瘤发生数
青木香 u1x ws s tw ts y t
土木香 u1x ws s uw s tu s
正常 p ws s u{ s ty s
3q2 对大鼠血清生化学指标的影响 随着给药时
间的增加 o青木香组的 …˜‘显著升高 o与正常组相
比有显著性差异 kΠ  s1stl~≤µ值虽与正常组比较
无显著性差异 o但有上升的趋势 ∀结果见表 u∀
3q3 对大鼠血常规的影响 土木香组外周血红细
表 u 各时期大鼠血生化指标的变化 kcξ ? σl
组别
剂量
rª# ®ªpt
药后 v个月
ν
…˜‘
r°°²¯# pt
≤µ
rΛ°²# pt
药后 y个月
ν
…˜‘
r°°²¯# pt
≤µ
rΛ°²# pt
停药恢复期
ν
…˜‘
r°°²¯# pt
≤µ
rΛ°²# pt
青木香 uqx ts |1tz ? u1wx |x1{ ? tx1| { tu1y| ? v1xytl {x1s ? t{1v u tw1zt ? v1zttl {y1s ? u1t
土木香 u1x ts {1wx ? u1ut {z1y ? ut1t ts z1zy ? s1|| {v1u ? x1v ts y1xw ? s1{y {u1u ? x1y
正常 p ts z1ss ? t1uy {w1u ? {1v ts z1xx ? t1tz {s1t ? ts1u ts y1ty ? t1sw zy1{ ? {1s
注 }与正常组相比 tl Π  s1st
胞总数 !白细胞总数 !血小板计数以及淋巴细胞比
例 !中性细胞比例以及粒细胞比例与正常组相比无
显著性改变 o而青木香组的淋巴细胞比例下降 ≈青
木香组 kvz1{ ? tu1ulh o正常组 kyx1v ? tu1ulh  o
中性细胞比例上升 ≈青木香组 ktz1t ? u1zlh o正常
组 ktt1{ ? u1vlh  o其他各项指标与正常组相比也
有显著性改变 ∀
3q4 对大鼠尿 ‘„Š活性的影响 随着给药时间的
延长 o青木香组大鼠的 ‘„Š活性逐渐上升 o虽与正
常组比较无显著性差异 o但有明显上升的趋势 ∀而
土木香组大鼠的 ‘„Š活性在各时期与正常组相比
没有明显的变化 ∀说明青木香组大鼠的肾脏已经受
到损害 ∀结果见表 v∀
3q5 组织病理学检查 青木香组各时期均有动物
表 v 各时期大鼠尿 ‘„Š活性指标的变化 kcξ ? σl ˜# pt
组别
剂量
rª# ®ªpt
药后 x个月
ν ‘„Š
药后 y个月
ν ‘„Š
停药恢复期
ν ‘„Š
青木香 u1x x tx1sz ? |1x{ x uw1ts ? {1s{ u vt1{x ? u|1st
土木香 u1x x tt1|u ? z1v| x tz1uw ? z1uv x t{1ty ? y1x{
正常 p x tv1w{ ? v1zv x tv1s| ? z1y| x ty1zv ? x1uw
发生肝细胞坏死 !肾小管坏死 !胃鳞状细胞癌和膀胱
移行细胞癌等病变 o四肢肿瘤为腺癌 ∀土木香组和
正常组各脏器均无病变 ∀见图 t ∗ v∀
4 讨论
青木香是马兜铃属植物马兜铃的干燥根 o具有
止痛 !止泻 !解毒 !降血压等功效 o多年来一直应用于
临床 ∀菊科植物土木香具有健脾和胃 o调气解郁 o止
痛安胎等功效 o具有驱虫 !抗菌 !抗增殖等药理作用 o
同时还作用于平滑肌和心血管 ∀
自从报道马兜铃酸具有严重的肾毒性 ≈uov 和致
癌性 ≈w 后 o有关马兜铃酸以及含有马兜铃酸的药用
植物的研究就没有停止过 o积极寻求其替代药材已
成为刻不容缓的任务 ∀国家食品药品监督管理局决
定用土木香替代青木香 o同时 ussx年版 5中国药
典 6也做出相应更改 ∀但所有的更改主要是基于古
代文献记载以及专家建议 o并没有系统的实验依据 o
本研究正是从该点出发 o对土木香和青木香进行系
统的毒理学评价 ∀
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∂ ²¯qvuo Œ¶¶∏¨ t|
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实验结果显示 o青木香组动物的血清尿素氮和
‘„Š活性呈时间依赖性升高 o恢复期结束时尿素氮
浓度和 ‘„Š活性不但没有下降 o反而有进一步升高
的趋势 o说明青木香可以引起动物严重的肾损伤 o其
损伤程度是随着药物累积量的增加而加剧的 o从本
研究所观察的时间看呈不可逆性 ∀病理学检查发现
肾损伤的主要表现是肾小管坏死 ∀此外 o胃癌和膀
胱癌的发生也符合马兜铃酸的特异性毒性反应 ≈x  ∀
这些结果都说明了青木香的毒性成分是马兜铃酸 ∀
此外 o实验中还发现了青木香可以引起外周血
液和肝脏的毒性 ∀但这些毒性是由马兜铃酸单独引
起的 o还是青木香各种组分共同作用的结果 o还需进
一步证实 ∀
同剂量土木香组大鼠的各项指标与正常组相比
并没有显著性改变 o且在恢复期时各项指标趋于正
常 ∀病理检查也没有出现肝肾损伤 o同时其他脏器
也没有明显的病变 ∀说明土木香与青木香相比具有
安全用药的可行性 ∀
仅以毒理学实验并不能作为临床应用的依据 o
还需要将药效 !植物学 !化学等各方面联系起来 o做
到全面 !系统的多领域合作 o这样不仅使中药治病救
人有了科学的依据 o也可推动制药产业的发展 o具有
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重要的学术意义和经济价值 ∀
≈参考文献  
≈t  李 彪 o李晓玫 o张春英 q马兜铃内酰胺 ´对肾小管上皮细胞
的损伤作用 ≈ q中国中药杂志 ousswou|ktl}z{q
≈u  ∂ ¤±«¨ µº ª¨«¨ ° o ⁄ ³¨¬¨µµ¨∏¬ o ׬¨¯¨°¤±¶≤o ·¨¤¯q • ¤³¬§¯¼ ³µ²2
ªµ¨¶¶¬√¨ ¬±·¨µ¶·¬·¬¤¯ µ¨±¤¯ ©¬¥µ²¶¬¶¬± ¼²∏±ª º²° ±¨} ¤¶¶²¦¬¤·¬²± º¬·«
¶¯¬°°¬±ªµ¨ª¬° ±¨ ¬±¦¯∏§¬±ª ≤«¬±¨ ¶¨ «¨ µ¥¶≈ q ¤±¦¨·o t||vovwt}
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≈v  ∂ ¤±«¤¨ ¯¨ ±  o ∂ ¤±«¤¨ ¯¨ ±2ƒ¤¶·µ¨ • o …∏·°o ·¨¤¯q Œ§¨ ±·¬©¬¦¤·¬²± ²©
¤µ¬¶·²¯²¦«¬¦¤¦¬§¬± ≤«¬± ¶¨¨ «¨ µ¥¶≈ q ¤±¦¨·o t||wovwv}tzwq
≈w  ‘²µ·¬¨µo  ¤µ·¬± ½¨  ≤ o ≥¦«° ¬¨¶¨µ‹ ‹ o ·¨¤¯q ˜µ²·«¨ ¬¯¤¯ ¦¤µ2
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≈ q  ∏·¤·¬²± • ¶¨¨¤µ¦«o ussuoxtx}yvq
Νεπηροτοξιχιτψ οφ Ρ αδιξ Αριστολοχηιχε ανδ ιτ. σσυβστιτυτιον
µ ατεριαλΡ αδιξ Ινυλαε ιν ρατσ
±Œ„’ ‹²±ª2¬¬¤±ªt o Œ˜ ≠ ²±ª2¼¨ u o • ˜ ¬2°¤²t o Œ¬¤±2§¤tov
(t. Ινστιτυτε οφ Χηινεσε Ηερβ Μεδιχινε, Χολλεγε οφ Πηαρµ αχευτιχαλΣχιενχεσ, Ζηεϕιανγ Υνιϖερσιτψ, Ηανγζηου vtssx{, Χηινα;
u. Ηαρβιν Χοµ µ ερχιαλΥνιϖερσιτψ, Ηαρβιν txsszy, Χηινα;
v. Ξιψυαν ΗοσπιταλΧηινα Αχαδεµ ε οφ ΤραδιτιοναλΧηινεσε Μεδιχινε, Βειϕινγ tsss|t, Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε: ײ √¨¤¯∏¤·¨·«¨ ·²¬¬¦¬·¼ ²©• ¤§¬¬„µ¬¶·²¯²¦«¬¤¨ ¤±§• ¤§¬¬Œ±∏¯¤¨ o ¤±§·²¶∏³³¯¼ ·«¨ ·²¬¬¦¬·¼ ¬¨³¨ µ¬° ±¨·¤¯
§¤·¤·«¤·• ¤§¬¬Œ±∏¯¤¨ ¶∏³¨ µ¶¨§¨ ¶• ¤§¬¬„µ¬¶·²¯²¦«¬¤¨ ¬± ¦¯¬±¬¦q Μετηοδ : „ ²¯±ª§²¶¨ ²©• ¤§¬¬„µ¬¶·²¯²¦«¬¦¨ ¤±§• ¤§¬¬Œ±∏¯¤¨ º¤¶ª¬√2
±¨ ¬±·µ¤ª¤¶·µ¬¦¤¯ ¼¯ ·²µ¤·¶©²µ¶¬¬°²±·«¶o ·«¨ ± §µ∏ªº¬·«§µ¤º¤¯ ©²µ¤°²±·«q ׫¨ «¨ °¤·²¯²ª¼ ¤±§¥¬²¦«¨ °¬¦¤¯ ¬±§¬¦¤·²µ¶º µ¨¨ ° ¤¨¶∏µ¨§o
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²∏¶¯¼q ‹ ³¨¤·²± ¦¨µ²¶¬¶o µ¨±¤¯ ·∏¥∏¯¤µ± ¦¨µ²¶¬¶o ª¤¶·µ¬¦¦¤µ¦¬±²°¤¤±§¥¯¤§§¨ µ¦¤µ¦¬±²°¤º µ¨¨ §¬¶¦²√ µ¨¨§º¬·«³¤·«²¯²ª¬¦¤¶¶¤¼¬±ªq …∏·
·«¨ µ¤·¶²©• ¤§¬¬Œ±∏¯¤¨ §¬§ ±²·q Χονχλυσιον: • ¤§¬¬ „µ¬¶·²¯²¦«¬¤¨ ¦²∏¯§§¤°¤ª¨ ®¬§± ¼¨ ¤±§ ¬¯√ µ¨o ¤±§¦¤∏¶¨ ª¤¶·µ¬¦¦¤µ¦¬±²°¤ ¤±§
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[ Κεψ ωορδσ] • ¤§¬¬„µ¬¶·²¯²¦«¬¦¨~ • ¤§¬¬Œ±∏¯¤¨ ~ ·²¬¬¦²¯²ª¬¦¦²°³¤µ¬¶²±
≈责任编辑 古云侠  
≈收稿日期   ussz2su2ts
≈通讯作者   3 刘静 o ר¯}tv{{yt{|z|vo ∞2°¤¬¯}¬±ª¯ƒ º«∏q¨ §∏q¦±
姜黄素抑制 ‹ ³¨Šu细胞 ‹⁄„≤t活性及促进
°ut• „ƒtr≤Œ°t表达的研究
吕必华 t o张 玲 u o朱长才 u o刘 静 v3
ktq武汉大学 中南医院 药学部 o湖北 武汉 wvsszt~
uq武汉科技大学 医学院 预防医学系 o湖北 武汉 wvssyx~
vq武汉大学 药学院 o湖北 武汉 wvsszul
≈摘要   目的 }研究姜黄素 k¦∏µ¦∏°¬±o≤∏µl对 ‹ ³¨Šu细胞组蛋白去乙酰化酶 ‹⁄„≤t的作用及细胞周期依赖
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第 vu卷第 t|期
ussz年 ts月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo Œ¶¶∏¨ t|
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