全 文 ：·药事管理·
中药滴眼剂药学研究的常见问题及建议
马秀瞡
（国家食品药品监督管理局 药品审评中心，北京 １０００８３）
［收稿日期］ ２００８０６１０
［基金项目］ 国家科技支撑计划（２００６ＢＡ１２１Ｂ１０）
［通讯作者］ 马秀瞡，Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６４２１，Ｅｍａｉｌ：ｍａｘｊ＠
ｃｄｅｏｒｇｃｎ
中药滴眼剂是中药眼用制剂的常用剂型，属于眼用液体
制剂，目前申报较多的中药眼用制剂仍为滴眼剂。中药眼用
制剂是指由药材提取物、药材制成的直接用于眼部发挥治疗
作用的制剂，分为：眼用液体制剂（滴眼剂）、眼用半固体制剂
（眼膏剂）等。也有以固态药物形式包装，另备溶剂，临用前
配成溶液或混悬液的制剂［１］。《中国药典》２００５年版二部对
滴眼剂定义为：系指药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性
澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂，也可将
药物以粉末、颗粒或片状形式包装，另备溶剂，在临用前配成
澄明溶液或混悬液［２］。由此可见，中药滴眼剂也应为无菌制
剂。
安全、有效、质量可控是药品应具有的基本特性，也是药
品评价的基本原则。药品的质量与原辅料、生产过程控制、
质量研究与质量标准制定、稳定性研究、包装贮藏考察等全
过程密切相关，需要从原料到生产贮藏进行全程质量控制。
但是，在对中药滴眼剂审评中经常发现原料药和辅料的标
准、来源不明确，辅料选择依据不足，工艺、质量研究不充分
等方面存在的问题，严重影响了产品的质量与评价。在此进
行总结分析并提出建议。
１ 原料
中药眼用制剂与化学药眼用制剂的最大区别是组方，中
药组方的原料可以是药材、饮片，也可以是有效成分、有效部
位、提取物。中药眼用制剂同其他中药制剂一样，多为在中
医理论指导下组成的复方，一般由中药材、饮片或提取物组
成。原料的质量是保障成品质量的基础，只有原料质量可靠
才能生产出质量稳定的产品。但在申报资料中原料方面，经
常出现这样或那样的问题，主要有：①组方有误，如：有以上
市的成品制剂作为原料组方，再加辅料制成滴眼剂等；②原
料的质量标准不明确或标准出处不明确，不提供质量标准及
检验报告；③当使用了无法定标准的原料时，未建立原料的
质量标准，或建立的质量标准项目简单，方法专属性不强，远
不能控制原料的质量；④处方中药材的基原、产地、药材前处
理（包括炮制）方法不明确，鲜有关注原料的资源情况；⑤处
方中含有实施批准文号管理的原料，如：滴眼剂中常用的人
工牛黄、冰片、薄荷脑等，未提供有关购货来源、检验报告等
有关证明文件。
针对上述问题，建议在研发中关注：①中药组方是在中
医药理论指导下进行的，所以组方只能是药材、饮片和富有
药性的有效成分、有效部位、提取物（实际为药材或饮片），而
不能以上市的制剂组方。所用原料一般应具有法定标准；无
法定标准的，应单独建立其质量标准，并注意质量标准项目
设置要全面且具有针对性，并在申报资料中体现；②以中药
提取物投料的，应建立中药提取物可控的质量标准，并附于
该制剂质量标准之后，仅供制备该制剂使用。申报资料中还
应明确原料的质量标准和出处，提供质量标准及检验报告；
③应明确处方中药材的基原、产地与资源状况以及药材前处
理（包括炮制）［３］的方法，若采用特殊炮制方法的，尚需明确
详细的炮制方法。对于药材的资源状况，以前关注不够，导
致产品生产的可持续出现问题，这样的教训也不少。所以在
立题时一定要关注药材的资源状况，提供药材资源情况及可
持续利用情况的调研报告；④处方中原料为批准文号管理
的，应提供其合法来源及质量控制资料，包括购货商、批准文
号、执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议复印
件等相关证明性文件。
另外，对于改剂型同时改变给药途径制成的滴眼剂，一定
在原剂型质量标准明确的基础上进行，并遵循改剂型品种不
变（如：处方药味、药味剂量比例等）与可变（工艺、质量标准检
测项目）的基本原则。尤其应注意区别处方中所用药材炮制
方法不同，属于不同的药味。如：原剂型处方为鱼腥草，改剂
型处方为鲜鱼腥草，这与原剂型处方不同。所以，改剂型时应
与原标准处方药味保持一致，而不能换成其他炮制品。
２ 辅料
眼用制剂中是否允许加入辅料与该制剂使用的部位及
用途有关。国内外药典对滴眼剂中辅料有明确规定：眼内注
射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤的眼用制
剂，均不应加抑菌剂、抗氧剂或不适当的缓冲剂，且应包装于
无菌单剂量容器内供一次性使用。滴眼剂中可加入调节渗
透压、ｐＨ值、黏度以及增加药物溶解度和制剂稳定性的辅
料，并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂。所用辅料不应降低
药效或产生局部刺激。
首先，配制眼用制剂的溶剂和辅料均应符合注射剂项下
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第３３卷第２０期
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中 国 中 药 杂 志
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对溶剂和辅料的规定。故所用辅料应采用符合注射用要求
的辅料，一般应具有法定药用辅料标准。使用已批准上市的
注射用辅料，应提供辅料的来源及质量控制的详细资料，包
括购货企业、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等［４］。
其次，慎重添加和选择辅料，以减少辅料带来的难以预
见的不良影响。如：有关滴眼剂中抑菌剂的毒性反应及对眼
组织的损害的报道日益增多。有研究结果显示，在所有使用
不含抑菌剂滴眼剂的患者中，疼痛、不适，痒，烧灼感，异物
感，干眼症，流泪等症状和体征的发生率均显著低于使用含
有抑菌剂滴眼剂的患者。长期局部点用含抑菌剂的滴眼剂，
会对眼组织细胞，如结膜、角膜上皮、角膜内皮及小梁组织等
造成损害，且有些损害是不可逆的。故合理选择抑菌剂非常
重要。抑菌剂原则上应具有有效性、安全性及稳定性。即：
选择的抑菌剂应有广谱抗菌能力，能杀灭滴眼剂中的细菌与
霉菌等，特别是铜绿假单胞菌；作用必须持久，可联合应用２
种或３种抑菌剂。应在临床规定的使用浓度和频次内，不对
眼组织产生毒副作用，尽量避免刺激性，对角膜上皮不应产
生损伤；与滴眼剂中的主要成分不可发生理化反应，无配伍
禁忌，对ｐＨ值及渗透压无明显影响等。因此，抑菌剂的选择
需要考察与制剂的相容性、灭菌的影响及其稳定性，通过充
分的研究筛选确定合适的种类和用量，而不是仅根据文献报
道确定抑菌剂。
鉴于所加抑菌剂对眼组织的损害及其他辅料带来的担
忧，建议眼用制剂中尽量少添加辅料，以便将影响产品安全
性的因素降至最低。在辅料的选择使用时，应符合必要性、
合理性和安全性原则，建议考虑以下几点：①添加的辅料是
否必要。应避免在无任何研究资料的支持下，在制剂中盲目
添加助溶剂、抗氧剂、抑菌剂等，而应从理化性质、制备工艺、
生产环境、包装贮藏等方面加以改进，尽量不加或少加辅料；
②辅料的选择是否合理，所用辅料不应降低药效或产生局部
刺激性或其他不良反应，应尽量减少使用辅料的种类；③辅
料用量是否安全，需要提供充分的试验或文献依据。但审评
中发现：①辅料的种类和用量确定依据不足，一般仅是根据
文献报道确定的；也有的由注射剂改剂型同时改变给药途径
制成滴眼剂，照搬原剂型所用的抑菌剂、增溶剂等辅料的种
类和用量，未提供任何研究资料；②随意添加辅料，如有一个
滴眼剂，同时使用了抑菌剂、金属络合剂、抗氧剂、渗透压调
节剂（尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、ＥＤＴＡＮａ２等），但并无法说
明使用这些辅料的必要性；③不提供辅料用量的安全性依
据。对添加使用的抑菌剂、抗氧剂、增溶剂等用量不提供安
全合理的依据。上述情况对中药滴眼剂来说存在较大的安
全性担忧。建议关注上述问题，提供充分的研究资料和／或
文献资料，充分说明添加辅料的必要性、安全性和合理性。
３ 制备工艺
根据《中国药典》２００５年版二部对滴眼剂、洗眼剂、眼膏
剂、眼用凝胶剂等眼用制剂的定义［２］，所有眼用制剂均明确
规定为无菌制剂。虽然中药眼用制剂中未进一步定义眼用
液体制剂（滴眼剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂）等为无菌制
剂，但对于相同给药途径的同类别药品的质量要求是相同
的，中药眼用制剂也一样为无菌制剂。故中药眼用制剂的制
备工艺应按照注射剂无菌工艺条件生产，在无菌环境下配
制，各种用具及容器均需用适当方法清洗干净并进行灭菌，
在整个操作过程中应严格按照无菌制剂操作，注意各环节的
质量控制。但是，在申报资料中并未明确具体工艺条件、是
否达到无菌制剂工艺要求。即使明确制剂进行了灭菌，也不
明确灭菌的具体方法、灭菌条件和工艺参数，不对灭菌方法、
条件及参数进行考察研究。
另外，工艺研究中还存在：①小试工艺研究不充分，成型
工艺中辅料的添加无依据，渗透压调节剂、抗氧剂、抑菌剂的
种类和用量不进行研究确定，工艺研究中渗透压不测定，抑
菌效果不考察等等；②中试放大工艺研究不充分，放大规模
太小，根本达不到中试研究的目的，无法顺利实现大生产；中
试工艺数据不详细，不提供投料量，辅料量、中间体量、药材
含量转移率等生产数据，无工艺验证资料，需要进行灭菌工
艺验证的未进行验证等；③制备工艺描述过于简单，工艺条
件及详细的工艺参数不明确。关于工艺研究，首先应全面考
虑工艺对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，制备工
艺路线及工艺参数确定应有充分的依据，应提供充分的研究
资料及工艺验证资料，以说明其合理性。其次，应特别关注
眼用制剂的灭菌方法选择。应考虑所含主要成分的理化性
质、微生物情况，通过研究，对热稳定性好的制剂优先选择无
菌保证程度较高的终端灭菌工艺，而不是在任何情况下，直
接选择过滤灭菌法。对于热稳定性差的制剂无法采用终端
灭菌工艺的，可以结合无菌生产过程控制，采用过滤灭菌法，
并进行充分的灭菌工艺验证，确保产品达到无菌保证水平要
求。从目前申报的滴眼剂工艺看，有一部分品种的制备工艺
无法达到无菌保证水平；多数品种采用过滤灭菌法，但并未
提供该方法选择的理由，未提供灭菌工艺验证资料。建议在
研发中加以关注，在申报资料中明确灭菌方法、设备、灭菌温
度、时间及选择依据；采用过滤除菌的，必须进行系统的无菌
工艺验证，并明确滤膜型号、生产厂商、孔径及孔径分布等，
以保证产品的安全和质量稳定。
４ 质量研究
作为中药滴眼剂，ｐＨ值、渗透压、无菌、刺激性检查对于
控制产品质量至关重要，还建议对产品质量影响较大的辅料
进行定量控制。
ｐＨ值：人体眼可耐受的 ｐＨ值为５０～９０，ｐＨ值小于
５０或大于１１４时则有明显的刺激，ｐＨ值不当引起的刺激
性会增加泪液的分泌，导致药物迅速流失，甚至损伤角膜。
一般ｐＨ值６～８为佳。常选用适当的缓冲液使滴眼剂的ｐＨ
值稳定在一定范围内。但有的品种确定的 ｐＨ值范围太宽，
或偏低，应进一步研究确定。并建议进行刺激性考察。
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渗透压：滴眼剂的渗透压应与泪液等渗。申报资料存在
的问题是：渗透压调节剂的种类和用量无试验依据，仅从文
献或计算得出；质量研究及质量标准中无渗透压的检查。因
此，在成型工艺研究时，需要根据处方组成对调节渗透压的
辅料及用量进行研究确定，同时在滴眼剂质量研究时对渗透
压进行检测定并列入质量标准。渗透压的计算方法与注射
剂相同，采用冰点下降数据法或氯化钠等渗当量法。
无菌检查：过去认为，用于伤口的眼用制剂要求无菌，成
品要经过严格的灭菌，不允许加入抑菌剂，一经打开，不能放
置再用，常采用单剂量包装。对于一般用于无眼外伤的滴眼
剂要求没有致病菌，不得含有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。
目前，《中国药典》２００５年版一部和二部从给药途径和用药
部位上区分了进行微生物检查还是无菌检查。《中国药典》
２００５年版一部附录眼用制剂中规定：对用于伤口的眼用制剂
照无菌检查法检查应符合规定。《中国药典》２００５年版二部
规定：眼内注射液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤
的眼用制剂进行无菌检查，其他用途的眼用制剂进行微生物
检查。其中眼用液体制剂的微生物限度检查法改为薄膜过
滤法或直接接种法检查；眼用半固体及固体制剂的微生物检
查方法不变。所以滴眼剂的检查方法已改为薄膜过滤法或
直接接种法，并应进行检查方法学验证，在方法学验证时应
注意菌株来源及传代次数，按照药典规定确定供试品和培养
基的取样量等。
此外，为保证产品的安全、有效、质量稳定，建议对有药
理活性的抑菌剂、抗氧剂等研究建立定量控制方法，并注意
进行稳定性考察。
５ 结语
保证药品安全、有效、质量可控是研发和评价的目的。
中药滴眼剂的研发应遵循中药制剂研究的一般规律，从临床
需要出发，综合考虑原料、辅料、工艺过程、质量研究及质量
标准建立等方面进行全程质量控制。作者结合近年来审评
实践，总结归纳了中药滴眼剂在原料、辅料、工艺研究、质量
研究等方面的常见问题，建议关注原辅料的来源及其质量标
准、辅料的筛选研究；强调了滴眼剂的灭菌工艺及工艺验证、
质量研究关注的问题，并结合《中药注册管理补充规定》要
求，建议特别关注原药材的产地、前处理及药材资源情况，以
便研发出安全、有效、质量稳定的中药滴眼剂，更好地服务于
患者。
［参考文献］
［１］ 中国药典一部［Ｓ］２００５：附录ＩＹ
［２］ 中国药典二部［Ｓ］２００５：附录ＩＧ
［３］ 国家食品药品监督管理局《中药注册管理补充规定》，２００８年
１月
［４］ 国家食品药品监督管理局 中药、天然药物注射剂基本技术要
求，２００７年１２月
［责任编辑 李 禾］
［收稿日期］ ２００８０４１１
［基金 项 目］ “十 一 五”国 家 科 技 支 撑 计 划 项 目
（２００６ＢＡＩ２１Ｂ１０）
［通讯作者］ 张晓东，Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６４３２，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎ
ｇｘｄ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ
采用非啮齿类动物进行中药注射剂急性毒性试验的有关问题浅析
张晓东１，潘国凤２，韩 玲１
（１．国家食品药品监督管理局 药品审评中心，北京 １０００３８；
２．中国中医科学院，北京 １００７００）
国家食品药品监督管理局于２００７年１２月６日颁布了
最新的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》。该版技术
要求中明确了在中药、天然药物注射剂的非临床安全性研究
中需进行非啮齿类动物的急性毒性试验。在２００５年颁布的
相关指导原则中曾建议由中药、天然药物制成的注射剂一般
采用 ２种给药途径（血管内给药可仅采用拟临床给药途
径）、啮齿类和非啮齿类２种动物考察受试物的急性毒性反
应情况［１］。但由于种种原因，在以往申报的中药、天然药物
注射剂品种中进行过非啮齿类动物急性毒性试验的品种却
为数不多。笔者拟就目前采用非啮齿类动物进行中药注射
剂急性毒性试验可能面临的问题进行梳理，并做初步的分析
和探讨，以期为相关工作提供一些参考。
１ 采用非啮齿类动物进行中药注射剂急性毒性试验的必要性
不同种属的动物对同一药物的反应可能会有所不同。
对于同一药物，在大鼠和小鼠中观察到的毒性反应可能基本
相似，但在犬与啮齿类动物上的毒性反应却可能差别很大。
有些反应是啮齿类动物所特有的，如眼球突出、竖毛反应等；
但有些反应如呕吐、流涎等却是在大鼠和小鼠上难以观察到
的。目前，学术界普遍认为啮齿类动物和非啮齿类动物急性
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第３３卷第２０期
２００８年１０月
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