全 文 ：基于热力学观和还原整合的中药物质基础筛选模式和方法的设想
曹俊岭１，２，李寒冰２，肖小河２
（１．北京中医药大学 东直门医院 药学部，北京１００７００；２．解放军３０２医院 全军中药研究所，北京１０００３９）
［收稿日期］ ２００７０９２０
［基金项目］ 国家自然科学基金项目（３０５００６７０）
［通讯作者］ 肖小河，Ｔｅｌ：（０１０）６６９３３３２４，Ｅｍａｉｌ：ｐｈａｒｍａ
ｃｙ３０２＠１２６ｃｏｍ
中药药效物质是中药发挥临床治疗作用的基础，多年来
一直是中药科研工作者研究的热点和难点。但鉴于中药或
复方本身的复杂性，决定着物质基础筛选又是一个艰难而复
杂的工作。回顾近年来的研究，虽取得一定进展，但尚未取
得实质性突破。通过多年的探讨和分析研究，在中医药热力
学观（Ｃｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎａｌｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ）指导下提出基于还
原整合中药物质基础筛选模式和方法的设想。
１ 中药物质基础筛选的研究现状
近年来，医药工作者提出了许多研究中药或复方物质基
础筛选的方法和思路如：薛燕的复方霰弹理论［１］，余亚刚［２］提
出中药复方系统分析三元论设计，杜冠华［３］提出了有效成分
组学的概念，刘德麟［４］又提出了分子中药学，其他诸如拆方、
血清药理学、药代动力学、化学动力学研究等等。随着科技的
发展和技术的进步，多种生物、物理、化学的方法，如多维色谱
差异显示技术、生物信息学、化学组学、蛋白组学、基因组学等
在物质基础筛选中都得到了广泛的应用。长期以来，在多种
理论及方法的结合下，中药药效物质筛选主要采用“分离解
析”的研究思路，运用植物化学的逐步分离、药理活性示踪的
模式。即从宏观到微观，从整体到局部，从３个化学层次（整
体部位成分）、４个药理水平（整体动物组织器官细胞分子
基因）进行筛选，最终确定药效物质。在中药物质基础的研究
中取得一定的进展，但同时也存在诸多问题。
２ 现在研究的不足之处
现有模式固然可以直接锁定中药活性成分，如麻黄碱、
小檗碱、紫杉醇等，但对于绝大多数中药而言，活性成分≠药
效物质≠中药，往往中药整体临床有效而“活性成分”效果
较差甚至无效。基于上述思路筛选出的“指标性成分”难以
客观的评价中药品质优劣。如６味地黄丸所含熊果酸、丹皮
酚、马钱苷等成分及其活性都不能很好地代表其临床疗效和
品质，甚至大相径庭。另外，分离所得的有效单体成分难以
在中医药理论指导下使用。问题主要有以下几个方面。
研究思路和方式与中医药理论脱节，甚至背离中医药理
论。中医治病重视高度个体化、瞬时动态的整体性治疗，强调辨
证施治，可以异病同治、同病异治；在用药上，随病情的发展变化
而加减化裁，整体观和动态观贯穿于临床用药的始终。现行的
研究模式强调分离解析，即从复方到拆方、从药材饮片到化学部
位、从化学部位到化学成分不断进行分离，并从整体、组织、细胞
乃至分子基因水平进行药理活性跟踪试验。但细加分析不难发
现：中药成分复杂，不同的分离、纯化手段得到的产物、化学组分
和化学成分千变万化，在有限的人力、物力和时间资源的条件
下，不可能对千变万化的提取分离物质一一进行药理试验。以
这种“撒大网”式的方法寻求中药的物质基础，费时耗财，几无
针对性。同时，该模式也完全背离了中医药思想的精髓———整
体调节和整合作用观念，其研究结果往往是把目标锁定在个别
化学成分、基因分子等微观水平，难以客观地反映中医药的整体
观、平衡观和动态观。所得的每一分子水平的药理作用都可能
与中药整体功效有关，但都不能代表中药整体功效；每一分子水
平的活性物质都可能与中药整体药效物质有关，但都不能代表
中药整体药效物质。在实践的过程中，也发现大部分药物，提取
和纯化程度越高，疗效越不理想。甚至成分分到最后，疗效却遗
失殆尽。
研究方法和评价指标局限，难以客观准确表达中药的功
效作用及其差异。中药作用是其多成分通过多靶点和多环
节的整合作用而发挥效应，这已成为人们的共识，但现有的
方法和指标难以有效地表达方药的整合作用和整体效应；有
一些功效作用目前尚没有成熟的药理药效学模型来表达，更
不用说中医证候模型。
中药本身的复杂性，一是有相当多的中药本身的药效作
用难以反映在药理药效学指标上；二是无论中药之间还是中
药内部不同部位，无论是粗提物还是精制物，可能均伴有不
同程度上的化学差异，但不是所有的化学差异都能用药理、
药效学指标加以表征和示踪的，大多数中药的量效关系不明
确，有的甚至就没有量效关系。
采取活性跟踪的植化分离分析手段，经济上不合理。从
药材饮片到有效部位、从有效部位到有效成分，其化学分离
策略和方法多种多样，相应地可得到的提取物、化学组分或
化学单体也是千变万化，而有限的人力、物力和时间资源不
可能对千变万化的“提取分离物质”进行一一的从整体、组
织、细胞乃至分子基因水平的药理活性跟踪试验。因此，在
研究中药药效物质时，一开始就立足于药理药效学试验或以
药理药效学试验为主，不仅技术上有制约，而且工作量浩如
烟海，费时耗财［５，６］。回顾已做的有关工作，不乏有大量的
低水平重复，甚则高水平重复。
·３６８·
第３３卷第７期
２００８年４月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ．３３，Ｉｓｓｕｅ ７
Ａｐｒｉｌ，２００８
总之，现行的中药药效物质筛选的思路和方法正如肖小
河所说的“工于分解分析，疏于还原整合”［７］。因此，中药药
效物质研究应从策略、思路和评价体系等方面加以反思调整
和创新，亟需建立一套既能反映中医药整体观、系统观，又具
有高通量、普适性和经济性特点的研究模式和技术平台。
３ 整合还原思路物质基础筛选模式的设想
中药作用方式是其多组分经过多途径、多环节、多系统、
多靶点对机体进行整合调节，使内外环境协调统一，达到治
疗疾病的目的。中药多组分、多靶点的整合作用基础，可能
涉及到不同化学成分作用于不同靶点，终末效应为其优势作
用；不同化学成分序贯作用于不同靶点，终末效应为其放大
作用；特定化学成分群作用于特定靶点群，终末效应为其选
择作用；系列化合物和靶点家族的对应结合，终末效应为其
嵌合作用；机体不同机能状态引起的相应靶点数量和活性的
改变，同一活性成分群的终末效应为其适应作用等［８］。
多年来，部分中药的化学物质已经基本明确，所分得的
一部分化学物质经过活性筛选表明没有活性，但整个中药却
表现有较强的活性，如用水杨梅治疗痢疾。另外，是不是每
一味中药中的所有成分对某一病证均有作用，答案无疑也是
否定的。因此，可以针对化学物质基本明确的中药，进行还
原整合，根据中药中各成分或组分间的天然比例、最大比例、
最小比例进行配比研究，也可采取均匀设计法、计算机辅助
有效组分辨识方法研究，基线等比增减发现模式，试验设
计———非线性建模———多目标优化的三联法，药效功能筛选
模式等［９］进行还原整合。最终筛选出最佳配比的药效物质
或能表征原药或复方作用的最佳配比或组分。如人参主要
由多种单体皂苷和不同分子量的多糖所组成，其中的每一种
单体皂苷对机体会有不同方面的作用，但有一些单体皂苷可
能没有作用或者作用很弱，针对不同的疾病，采用还原整合
的思路，对其中的不同皂苷进行配比、皂苷部位与不同分子
量的多糖部位配比，通过配比后可以确定是那几种皂苷或多
糖在起作用，他们之间的比例是多少，最终发现能基本表征
人参作用的某一个配比，其他一些没有明显效果的成分就可
以舍弃，人参的质量控制也会变的不仅容易了，而且控制指
标与药效也密切相关。三七中也是富含人参皂苷类成分，但
其作用与人参却明显不同，是不同皂苷在药材中自然配比不
同，还是由其他原因造成的，结果都不得而知；又如黄连主要
成分是小檗碱，质量控制也是针对小檗碱，但小檗碱根本不
能代表黄连的作用，三颗针中也是以小檗碱为主要成分的，
但作用和黄连有很大的区别，相信通过还原整合的研究，二
者的区别会更加明确。
通过还原整合，既可去掉无用的化学成分或组分，也可
使中药多途径、多靶点的作用特点得以体现。同时，较为明
确的物质基础，为中药的质量控制提供了较好的科学依据。
４ 筛选方法的选择 应用还原整合的研究思路，多种成分或
组分的配比整合，需做大量的试验才有可能完成，现代药理学的
研究方法应该说是一个最好的方法，但每一批药材都靠用动物
模型，药理试验来完成的话，不仅是费时费力，更重要的是经济
上也不合理。因此，寻找一个具有灵敏、快速、高通量特点的方
法也尤为重要。生物热动力学方法近年来在在中药的药性评
价、质量控制等多个方面已经较好的应用，随着仪器设备的不断
更新，为其进一步的在中医药研究中的拓展应用打下了基础。
该方法主要基于能量代谢考察药物对机体的生物热活性的影
响，主要认为：生物体的生长代谢都伴有能量的转移和热量的
变化，并在一定范围内呈现规律性的波动；中药的生物活性实
质上就是中药药效物质对生物体生长代谢的干预作用，这种干
预作用不可避免地将影响生物体的能量转移和产热变化；通过
测定能量和产热的变化，可以间接地了解生物体生长代谢的变
化，从而判断药物的生物活性；这种能量和产热的变化可以通
过生物热动力学参数进行客观的表征。另外，该方法具有准确、
灵敏（药物样品量少，可控性好，操作步骤简单，自动化程度高，
精密度和稳定性较好）、高通量（检测通道多，可同时完成多个
样品的检测）、普适性好（研究对象广，一个方法，一台仪器，一套
指标）、实时、动态、在线（可连续直观地反映生命体系的宏观状
态变化）等优点，是对中药物质基础筛选方法的一个较好补充。
综上，在中医药理论的指导下，以化学物质基本明确的
中药或复方为代表，主要采用“还原整合”的研究模式，从微
观到宏观，从局部到整体，也就是从“成分部位整体”，运用
生物热动力学的方法，较系统地考察不同中药的成分或组分
及其配比的生物热活性，再结合化学关联分析和常规药理实
验验证，寻找既基本表征中药整体药效作用又组分基本明确
的化学实体，为中药的效物质筛选与质量控制提供新的支持
依据；在此基础上构建一套基于还原整合和生物热动力学表
达的中药药效物质筛选模式和方法。
［参考文献］
［１］ 薛 燕．中药复方霰弹理论［Ｊ］．北京：中国环境科学出版社，
１９９６：４８．
［２］ 余亚纲．中成药系统分析三元论设汁［Ｊ］．中成药，１９９３，１５
（１０）：３９．
［３］ 杜冠华．中药复方有效成分组学研究［Ｊ］．中成药，２００２，２４
（１１）：８７８．
［４］ 刘德麟．分子网络紊乱与调节［Ｊ］．北京：清华大学出版社．
１９９９：１．
［５］ 王智民．中药药效物质基础的系统研究是中药现代化的关键
［Ｊ］．中国中药杂志，２００３，２８（１２）：１１１１．
［６］ 曹治权．中药药效物质基础和作用机理研究新思路（一）［Ｊ］．
上海中医药大学学报，２０００，１４（１）：３６．
［７］ 肖培根，肖小河．２１世纪与中药现代化［Ｊ］．中国中药杂志，
２０００，２５（２）：６７．
［８］ 姜廷良，霍海如．重视中药多组分整合作用的研究［Ｊ］．世界
科学技术———中医药现代化，２００３，５（２）：１．
［９］ 张伯礼，王永炎．方剂关键科学问题的基础研究［Ｊ］．中国天
然药物，２００５，９（３）５：２５８． ［责任编辑 鲍 雷］
·４６８·
第３３卷第７期
２００８年４月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ．３３，Ｉｓｓｕｅ ７
Ａｐｒｉｌ，２００８