全 文 ：芎归鼻用喷雾剂的制备及其体外释药
与在体吸收特性评析
陈燕军t 3 o金日显t o杨洪军t o张 鹤u o曾 静v
kt1中国中医科学院 中药研究所 o北京 tsszss ~
u1首都医科大学 中药系 o北京 tsssxw ~
v1广西中医学院 药学院 o广西 南宁 xvssstl
≈摘要  目的 }制备芎归鼻用喷雾剂 o并研究其体外释药及在体鼻黏膜吸收特性 ∀方法 }采用正交设计对芎归
鼻用喷雾剂进行处方筛选 ~通过动态透析法考察其在 •¬±ª¨µ液中的释药特性 ~通过在体大鼠鼻黏膜吸收试验考察
其在体吸收特性 ∀结果 }最优处方为 °¨ °∏¯ ±¨ ו2t s1vx h o∞⁄ׄ s1u h o°∞Šwss t h o黄原胶 s1u h o三乙醇胺适量
k调处方 ³‹ z1sl ∀其体外释药及在体吸收均符合 ‹¬ª∏¦«¬分布模型 ∀结论 }芎归鼻用喷雾剂的制备工艺基本可行 o
其体外释药与在体吸收有良好的相关性 ∀
≈关键词  芎归鼻用喷雾剂 ~体外释药 ~在体吸收
≈中图分类号  • u{v ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukussylst2ssvw2sw
≈收稿日期  ussx2sz2t{
≈通讯作者  3陈燕军 oר¯ }kstslywstwwtt2u|xu o∞2°¤¬¯}¬√¼¦¼­ƒ
tyv1¦²°
芎归散 o又称佛手散和芎 汤 o由川芎和当归 u
味中药组成 o始载于宋朝许叔所撰5普济本事方6 o具
有活血 !行血 !止痛之功效 ∀现代研究表明 o川芎和
当归中的挥发油具有解痉 !扩血管等作用≈t  o临床上
可用于治疗脑动脉硬化等症≈u  ∀由于鼻腔给药后 o
能增加药物向脑内递释≈v ow  o故根据临床需要 o利用
芎归散超临界 ≤’u萃取物k¶∏³¨µ¦µ¬·¬¦¤¯ ¦¤µ¥²± §¬²¬¬§¨
©¯∏¬§ ¬¨·µ¤¦·¬²±o≤’u2≥ƒ∞l制备鼻用喷雾剂 o并研究了
制备工艺和影响因素及其体外释药与大鼠鼻黏膜在
体吸收特性与相关性 ∀
1 材料
111 药品 !辅料和试剂
芎归散超临界 ≤’u萃取物k自制 o总苯酞含量为
u|1uv h o批号 ussxsuutl o藁本内酯对照品k自制 o系
从川芎药材中提取分离 o并经 ˜∂ oŒ• o‘ • 光谱鉴
定 o纯度经 ‹°≤ 检查无杂质峰l o聚乙二醇 wss
k°∞Š wss o北京益力精细化学品有限公司l o
°¨ °∏¯ ±¨ο• ו2tk美国诺誉公司l o黄原胶k÷Š o北京凤
礼精求商贸有限责任公司 o批号 ussws{uxl o乙二胺
四乙酸k∞⁄ׄ o济南华幸化工集团有限公司l o其余
试剂均为分析纯 ∀
112 仪器
„∞p uss电子天平k日本岛津公司l o透析袋
⁄ut°°k截留分子质量 { sss ∗ tw wss o美国l o‹± p ≤
空气浴振荡器k哈尔滨市东联电子技术开发有限公
司l o…p u„型恒温磁力搅拌器k上海雷磁新泾仪器
有限公司l o˜∂ p vss紫外分光光度计k日本岛津公
司l o⁄p tus„超声波清洗仪k上海之信仪器有限公
司l o≥≠… p ⁄精密定量输液泵k北京国营青云仪器
厂l ∀
113 动物
≥⁄大鼠 o雌雄各半 o体重 uxs ∗ vss ªo北京维通
利华实验动物技术有限公司提供≈≥≤÷Žk京lussu2
sssv  ∀
2 方法与结果
211 总苯酞的含量测定
挥发油是芎归散 ≤’u2≥ƒ∞中主要活性成分 o具
有解痉 !扩血管等作用 o挥发油中主要含有以藁本内
酯为主的苯酞类成分 o故本实验以其中总苯酞的含
量作为工艺研究中渗透量的评价指标 ∀
21111 检测波长的确定 精密吸取 v °ª#°pt藁
本内酯对照品溶液 ts ˏo加甲醇稀释至 ts °o以
甲醇做空白 ouss ∗ wss ±°绘制吸收曲线k图 tl o结
果最大吸收波长为 uzx ±° o故为测定波长 ∀
21112 干扰试验 精密吸取未加原料的空白芎归
#wv#
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂²¯1vt oŒ¶¶∏¨ t
¤±∏¤µ¼oussy
鼻用喷雾剂 s1ux °加甲醇稀释至 xs °o以甲醇做
空白 o在波长 uss ∗ wss ±°扫描 o并绘制吸光曲线
k图 tl ∀结果表明 o辅料对样品的测定基本无干扰 ∀
21113 线性范围确定 取 v °ª#°pt藁本内酯对
照品溶液 s1w °o加甲醇至 ts °o摇匀 o分别精密
吸取 s1sx os1t os1u os1w os1{ ot1u ot1y °于 ts °量
瓶中 o加甲醇稀释至刻度 o摇匀 o在 uzx ±°波长下测
定 o以含量对吸光度回归 o结果藁本内酯在 s1y ∗
t|1u Λª# °pt线性关系良好 o回归方程 Ψ €
s1su| s n s1s{v x Ξ , ρ€ s1||| w(ν € zl ∀
21114 样品测定 精密吸取芎归散 ≤’u2≥ƒ∞ s1tx
°!优化后的芎归鼻用喷雾剂 s1ux °加甲醇稀释
至 xs °o以甲醇作空白 o在波长 uss ∗ wss ±°扫描 o
结果如图 t ∀
图 t 紫外吸收图
„1 芎归散 ≤’u2≥ƒ∞~…1 芎归鼻用喷雾剂
≤1藁本内酯对照品 ~⁄1空白
212 芎归鼻用喷雾剂的制备工艺与处方优选
21211 制备工艺 将 ∞⁄ׄ溶于蒸馏水中 o搅拌溶
解 ~将 °¨ °∏¯ ±¨ο• ו2t分散于其中 o分散均匀后将药
料滴入 o并不断搅拌使之乳化 o形成 ’r • 型乳剂 o然
后向其中加入 ÷Š o搅拌均匀后加三乙醇胺 o调节 ³‹
到 z1s ~再向其中滴加适量 °∞Šwss o灌装于鼻腔喷雾
器中 ∀
21212 处方优化 根据文献≈x 和初步实验 o确定
处方的影响因素数为 w o每个因素 v个水平 o以渗透
量为评价指标 o渗透量的测定方法见体外释放实验 o
选择正交表中 |kvwl的试验设计 o因素水平安排见
表 t ∀试验结果见表 u o方差分析见表 v ∀
由方差分析看出 o°¨ °∏¯ ±¨×•2t和 ÷Š的用量对
累积渗透量影响较大 o而 ∞⁄ׄ和 °∞Šwss的用量对
累积渗透量影响较小 ∀考虑到增加黏度和减小刺激
性的问题 o芎归鼻用喷雾剂的最优处方为
Αu Βt Χt ∆v o即 °¨ °∏¯ ±¨×•2t s1vx h o∞⁄ׄ s1u h o
表 t 因素水平
水平
Α
³¨ °∏¯ ±¨×•2t
r h
Β
∞⁄ׄ
r h
Χ
°∞Šwss
r h
∆
÷Š
r h
t s1us s1u t s1su
u s1vx s1w v s1ts
v s1wx s1y x s1us
表 u 正交试验结果
‘²q 渗透量rΛª#°pt
t x|1su
u x{1z{
v {v1v{
w |x1|w
x yz1vy
y {{1xu
z xt1u{
{ yu1{u
| xy1vs
表 v 方差分析
方差来源 离差平方和 自由度 方差 Φ Π
Α t tuy1z{u u xyv1v|t yz1tx  s1sx
Β uxz1{wy u tu{1|uv tx1vz
∆ yvt1zxv u vtx1{zy vz1yx  s1sx
误差k Χl ty1z{ u {1v|
注 }Φt ∗ s1sxku oul € t|1ss
°∞Šwss t h o÷Š s1u h ∀
213 验证试验
为了验证上述优选条件 o按优选的最佳处方
Αu Βt Χt ∆v制备芎归鼻用喷雾剂 o平行做 v次 o测得
其 v « 渗透量为 ts|1v Λª# °pt k ν € v o• ≥⁄
w1yx h l ∀说明以该处方制备芎归鼻用喷雾剂 o渗透
量高 o结果稳定 ∀
214 体外释放实验
精密吸取芎归鼻用喷雾剂 s1x °o加入到已经
处理过的透析袋中 o用线扎紧至不渗漏 o分别放入装
有 •¬±ª¨µ液 ts °为介质的烧杯中 o用保鲜膜封闭
烧杯杯口 ∀置空气浴振荡器内 o控制温度kvz ? tl
ε o水平振荡频率为 txs次r°¬±o分别于 ts ous ovs o
ws oys o|s otus °¬±从接受池中取样 { °o同时补加
等量空白 •¬±ª¨µ液 o渗透液经紫外分析 o计算累积释
药百分率 ∀结果见表 w ∀分别按零级释放 !单指数
模型 !• ¬¨¥∏¯¯ 分布 !对数正态分布及 ‹¬ª∏¦«¬分布模
型拟合 o结果见表 x ∀结果显示芎归鼻用喷雾剂的
释药动力学特性与 ‹¬ª∏¦«¬分布模型拟合最佳 ∀
215 在体鼻黏膜吸收试验
#xv#
第 vt卷第 t期
ussy年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂²¯1vt oŒ¶¶∏¨ t
¤±∏¤µ¼oussy
表 w 体外释放与在体吸收实验结果k ν € y , cξ ? σl
τr°¬± 累积释药百分率 累积吸收百分率
ts x1vs ? s1{t w1xt ? s1|w
us |1xt ? t1tw {1wv ? t1xx
vs tv1su ? t1|{ tu1uy ? u1v{
ws tx1z{ ? u1zv tx1x| ? u1|t
ys t|1{v ? u1sz us1wt ? v1sw
|s uw1uw ? u1xu uv1vs ? v1uu
tus uz1zu ? v1vt uy1ut ? v1xz
大鼠腹腔注射 us h乌拉坦麻醉 o仰卧固定于平
板上在颈部做切口 o暴露气管和食管 ∀取聚乙烯管
u支 o一支插入气管 o另一支的一端插入食管 o直至
鼻腔后部 o用胶黏剂将鼻腔与口腔的鼻腭通道封闭 o
以防药液从口腔中流失 o管子的另一端与药液接触 o
将盛有药液的循环池以 vz ε 水浴恒温 o蠕动泵使药
液经鼻腔循环≈y  o循环液流速 u1x °#°¬°ptk如图
ul ∀取 u °乳剂用 tu h ‘¤≤¯ 液稀释至 us °作为
鼻腔循环液 o分别于 ts ous ovs ows oys o|s otus °¬±取
样 s1t °o同时补加等量 tu h ‘¤≤¯ 空白液 o样液加
tu h ‘¤≤¯ 液至 x °o经紫外分析 o计算累积吸收百
分率 o结果见表 w ∀分别按零级释放 !单指数模型 !
• ¬¨¥∏¯¯ 分布 !对数正态分布及 ‹¬ª∏¦«¬分布模型拟
合 o结果见表 x ∀结果显示芎归鼻用喷雾剂的吸收
动力学特性与 ‹¬ª∏¦«¬分布模型拟合最佳 ∀
216 相关性分析
表 x 芎归鼻用喷雾剂的体外释药与在体吸收拟合
拟合方式 体外释药 在体吸收
零级释放 Θ€ y1tyx | n s1t|x sτ , ρ€ s1|wz z Θ€ x1zzt y n s1t|s {τ , ρ€ s1|tu z
单指数模型 ª¯k Θ] p Θ) € t1|zw y p s1sst svτ , ρ€ s1|yv { ª¯k Θ] p Θ) € t1|yw u p s1sss |uτ , ρ€ s1yxt z
• ¬¨¥∏¯¯分布模型 ±¯¯ ±(t p Θ) € t1xzz z p s1suw {v¯ ±τ oρ€ s1|zu | ±¯¯ ±kt p Θl € t1xzv | p s1suw w{¯ ±τ , ρ€ s1{su |
对数正态分布模型 ª¯Θ€ u1s|x y p s1ts| zw¯ ªτ oρ€ s1|zx y ª¯Θ€ s1ssv wzu n s1zs| zux¯ ªτ oρ€ s1|y| w
‹¬ª∏¦«¬分布模型 Θ€ p v1tst u n u1{zy |τt/ u , ρ€ s1||w y Θ€ p v1w|u vx n u1{ww tτt/ u , ρ€ s1|zz x
图 u 大鼠鼻腔循环实验装置图
将芎归鼻用喷雾剂的体外释药百分率与在体吸
收百分率作回归得相关方程 ∀结果表明其体外释药
与在体吸收有良好的线性相关性 ∀
吸收k h l € s1||v xz| ≅释药k h l p s1xs{ xv oρ€ s1||u z
3 结论
311 鼻腔给药是目前一种极具发展潜力的药物转
运系统 o喷雾剂给药后 o药物分散均匀并以微小的液
滴与鼻黏膜接触 ~药物在鼻腔中的滞留时间延长 o因
此药物的吸收比较完全≈z  ∀芎归散超临界 ≤’u提取
物主要成分为以挥发油为主的脂溶性成分 o本研究
应用新型辅料 o将其制成可喷雾乳剂 o以增加药物稳
定性 o并利于药物的释放和吸收 o为传统复方中药制
剂的现代化研究提供实验依据和思路 ∀
312 °¨ °∏¯ ±¨聚合物是丙烯酸类单体交联聚合而成
的聚合物 o能在水中溶胀 o当用碱中和后 o可形成半
固体喷雾剂 ∀ °¨ °∏¯ ±¨已广泛应用于外用医药制剂
中 o是一种优良的生物黏附材料 ∀ °¨ °∏¯ ±¨已载入各
国新版的药典k美国药典 !英国药典和德国药典l ~黄
原胶k¬¤±·«¤± ª∏°l系由黄单胞菌属的多种细菌以碳
水化合物为基质 o经发酵 o提炼而得的高分子天然碳
水化合物的聚糖体 o属于高分子酸性胞外杂多糖 ∀
其具有几乎不受温度和 ³‹ 影响的高黏度和悬浮
力 o并有很强的假塑性k³¶¨∏§²³¯¤¶·¬¦¬·¼l ∀正是基于
÷Š优良的流变学及良好的黏度特性 o采用其作为乳
剂的增稠剂 ∀在制剂中添加 ÷Š o既减少了局部的刺
激 o又使药物与给药部位接触的时间延长 o同时也不
因电解质的加入而使黏度降低≈{  ∀
313 对芎归鼻用喷雾剂的体外释药和在体吸收分
别以零级释放 !单指数模型 !• ¬¨¥∏¯¯ 分布 !对数正态
分布及 ‹¬ª∏¦«¬分布模型进行拟合 ∀结果显示 o芎归
鼻用喷雾剂的体外释药动力学特性与在体吸收动力
学特性均以 ‹¬ª∏¦«¬模型拟合最佳 o且体外释药与在
体吸收有良好的线性相关性 ∀
≈参考文献 
≈t  陶静仪 o梅其炳 o陈耀祖 o等 1 当归成分藁本内酯平喘作用的实
验研究 1 药学学报 ot|{w ot| }xyt1
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脑动脉硬化症病人脑血流速度的影响 1 中草药 ot||v ouwkttl }
x|t1
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂²¯1vt oŒ¶¶∏¨ t
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≈v  蒋新国 1药物的鼻腔黏膜吸收 1 中国新药杂志 oussv otukttl }
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≈x  郑俊民 1 经皮给药新剂型 1北京 }人民卫生出版社 ot||z1usx1
≈y  ‹¬µ¤¬≥ o≠¤¶«¬®¬× o¤¶·¶∏½¤º¤ × oετ αλ1 „¥¶²µ³·¬²± ²©§µ∏ª¶©µ²° ·«¨
±¤¶¤¯ °∏¦²¶¤²©µ¤·1 Ιντ ϑ πηαρµ ot|{t okzl }vtz1
≈z  ‹∏¶¶¤¬± „1 Œ±·µ¤±¤¶¤¯ §µ∏ª§¨ ¬¯√ µ¨¼1 Αδϖ ∆ρυγ ∆ελ Ρεϖot||{ oku|l }
v|1
≈{  罗明生 o高天惠 1 药剂辅料大全 1 成都 }四川科学技术出版社 o
t||v1ywy1
Πρεπαρατιον οφ Ξιονγγυι νασαλσπραψσ ανδ ιτσ εϖαλυατιον ιν ρελεασε
ιν ϖιτρο ανδ αβσορπτιον ιν ϖιϖο
≤‹∞‘≠¤±2­∏±t oŒ‘•¬2¬¬¤±t o ≠„‘Š ‹²±ª2­∏±o‹„‘Š ‹ u¨ o∞‘Š ¬±ªv
(t1 Ινστιτυτε οφ Χινεσε Ματερια Μεδιχα , Χηινα Αχαδεµψ οφ Χηινεσε Μεδιχαλ Σχιενχεσ , Βειϕινγ tsszss , Χηινα ;
u1 Χαπιταλ Υνιϖερσιτψ οφ Μεδιχαλ Σχιενχεσ , Βειϕινγ tsssxw , Χηινα ;
v1 Γυανγξι Υνιϖερσιτψ οφ Τραδιτιοναλ Χηινεσε Μεδιχινε , Ναννινγ xvssst , Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε : ײ¶·∏§¼ ÷¬²±ªª∏¬±¤¶¤¯ ¶³µ¤¼¶¤±§¬·¶ √¨¤¯∏¤·¬²±¬± µ¨¯¨ ¤¶¨ ιν ϖιτρο ¤±§¤¥¶²µ³·¬²± ιν ϖιϖο1 Μετηοδ : ∞¶·¤¥2
¬¯¶«¬±ª·«¨ ¥¨¶·³µ¨¶¦µ¬³·¬²± ²© ÷¬²±ªª∏¬±¤¶¤¯ ¶³µ¤¼¶·«µ²∏ª«²µ·«²ª²±¤¯ §¨¶¬ª± ° ·¨«²§¶o׫¨ ιν ϖιτρο µ¨¯¨ ¤¶¨ ¤¦·¬²± ²© ÷¬²±ªª∏¬±¤¶¤¯ ¶³µ¤¼¶
º¤¶¶·∏§¬¨§∏¶¬±ª§¼±¤°¬¦§¬¤¯¼¶¨ ° ·¨«²§1 ׫¨ ιν ϖιϖﵤ·±¤¶¤¯ µ¨¦¬µ¦∏¯¤·¬²± ° ·¨«²§¶º µ¨¨ ∏¶¨§·²¶·∏§¼·«¨ µ∏¯¨²©÷¬²±ªª∏¬±¤¶¤¯ ¶³µ¤¼¶¤¥2
¶²µ³·¬²±1 Ρεσυλτ : ׫¨ ²³·¬°∏° ³µ¨¶¦µ¬³·¬²± º¤¶}°¨ °∏¯ ±¨ ו2t s1vx h o∞⁄ׄ s1u h o°∞Šwss t h o¬¤±·«¤± ª∏° s1u h ~·µ²¯¤°¬±¨ }µ¬ª«·
¤°²∏±·k¤§­∏¶·³‹l1 Œ·¶µ¨¯¨ ¤¶¨ ιν ϖιτρο ¤±§¤¥¶²µ³·¬²± ιν ϖιϖο °¨¨··² ‹¬ª∏¦«¬§¬¶·µ¬¥∏·¬²±1 Χονχλυσιον : ׫¨ ³µ¨³¤µ¤·¬²± ° ·¨«²§²© ÷¬²±ªª∏¬
±¤¶¤¯ ¶³µ¤¼¶º¤¶¤³³µ²³µ¬¤·¨o׫¨ µ¨¯¨ ¤¶¨ ²©§µ∏ª¤±§¬·¶∏³·¤®¨ º¤¶º¨¯¯¦²µµ¨ ¤¯·¨§1
[ Κεψ ωορδσ] ÷¬²±ªª∏¬±¤¶¤¯ ¶³µ¤¼¶~µ¨¯¨ ¤¶¨ ιν ϖιτρο ~¤¥¶²µ³·¬²± ιν ϖιϖο
≈责任编辑 刘  
≈收稿日期  ussx2sy2s{
≈基金项目  国家自然科学基金项目kvswzut|{l ~国家中医药管理局项目ksw2sx°xsl ~广东省自然科学基金项目kswtsxwxsl
≈通讯作者  3袁旭江 oר¯ }ksuslvwszw{ts o∞2°¤¬¯}¬­¼∏¤±1¬­ƒ tyv1¦²°
复方丹参缓释片中水溶性成分体外释放度研究
朱盛山 o袁旭江 3 o李苑新
k广东药学院 中药开发研究所 o广东 广州 xtsuuwl
≈摘要  目的 }研究复方丹参缓释片溶出度 o探索中药复方缓释制剂的评价方法 ∀方法 }采用转篮法和高效液
相色谱指纹图谱评价 ∀结果 }通过对 y个时间点进行取样测定 o丹参缓释片水溶性成分能够比较均衡的释放出来 o
具有一致的均衡释放行为 o从丹酚酸 …的释放行为来看较符合 ‹¬ª∏¦«¬方程释放 o以人参皂苷 •ªt的释放行为来看
较符合零级释放 ∀结论 }丹参缓释片水溶性成分溶出度具有良好的缓释行为 ∀方法快速 !简便稳定 o可用于评价复
方丹参缓释片水溶性成分体外释放度 ∀
≈关键词  复方丹参缓释片 ~体外释放度 ~‹°≤
≈中图分类号  • u{v ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukussylst2ssvz2sw
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第 vt卷第 t期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂²¯1vt oŒ¶¶∏¨ t
¤±∏¤µ¼oussy