全 文 ：天麻素离子敏感鼻用原位凝胶体外释药研究
蔡 铮１，侯世祥１，宋相容１，杨兆祥２，郑 蠫１，赵斌斌１
（１．四川大学 华西药学院，四川 成都 ６１００４１；
２．昆明制药集团 药物研究院，云南 昆明 ６５０１００）
［摘要］ 目的：研究天麻素离子敏感鼻用原位凝胶的体外释药特性与机制。方法：采用扩散池法考察天麻素
鼻用原位凝胶的释药规律，并用无膜溶出法研究其释放机制。根据鼻腔释药环境的特点，设计了动态扩散池法，考
察该原位凝胶的黏附性对释药的影响。结果：天麻素鼻用原位凝胶的释药符合一级释放模型，其溶蚀度较小且与
释放度无明显相关性。与天麻素溶液剂相比，其鼻用原位凝胶能延长释药时间，增加释药量。结论：天麻素离子敏
感鼻用原位凝胶主要通过扩散而非溶蚀方式释药，在鼻腔内的释药量可因其黏附性显著增加。
［关键词］ 天麻素；离子敏感；鼻用原位凝胶；去乙酰结冷胶；体外释药
［中图分类号］Ｒ２８４．１ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）０７０７６００３
［收稿日期］ ２００７０７２４
［通讯作者］ 侯世祥，Ｔｅｌ：（０２８）８５５０２８０９，Ｅｍａｉｌ：ｈｏｕｓｉｘ＠
２６３．ｎｅｔ
天麻素（ｇａｓｔｒｏｄｉｎ）是中药天麻的主要有效成
分，具有镇痛、镇静、扩张血管、改善血液流变性等多
种药理作用，且毒性低，不良反应小，被广泛应用于
眩晕、头痛、神经衰弱等疾病的治疗［１］。由天麻素
的作用机制可知，其主要作用部位为脑与血，这体现
了中药多靶点治疗的特点。研究表明，一些药物在
鼻腔内既可由呼吸区鼻黏膜吸收进入血液循环，又
能经嗅觉系统绕过血脑屏障转运至脑内［２］。因此，
研制天麻素鼻腔给药系统有望充分发挥其治疗作
用。
原位凝胶（ｉｎｓｉｔｕｇｅｌ），又称在体凝胶，其以溶
液状态给药，可在用药部位立即发生相转变形成凝
胶。将原位凝胶应用于鼻腔给药，能延长药物在鼻
腔内的滞留时间，同时还具有制备简单、使用方便、
给药剂量准确的优点［３］。结冷胶（ｇｅｌａｎｇｕｍ）是一
种微生物胞外多糖，脱去乙酰基后成为离子敏感型
凝胶材料，其低浓度溶液黏度小，流动性好，当遇到
生理浓度的阳离子能即刻形成无色透明的凝胶［４］。
作者以去乙酰结冷胶为凝胶基质制得天麻素离子敏
感鼻用原位凝胶，并对其体外释药特性与释放机制
进行研究。
１ 仪器与试药
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００高效液相色谱仪（美国惠普公
司）；ＴＫ－１２Ａ型透皮扩散试验仪（上海凯锴科技贸
易有限公司）；ＶＩＳＫＩＮＧ透析袋（Ｓｅｒｕａ精密生物化
学公司，德国）；ＳＨＺ－８８－１型台式水浴恒温振荡
器（江苏太仓鹿河生化仪器厂）；Ｓａｒｔｏｒｉｏｕｓ１７１２型
１／１０万分析天平（德国）。
天麻素（昆明制药集团股份有限公司，纯度
９９７％）；去乙酰结冷胶（浙江天伟生化工程有限公
司）；乙腈、甲醇为色谱纯，水为超纯水；其余试剂均
为分析纯。
２ 方法与结果
２．１ 天麻素鼻用原位凝胶的制备
取处方量去乙酰结冷胶与尼泊金乙酯，加入适
量去离子水，于９０℃水浴中搅拌溶解并放冷，再加
入处方量天麻素使溶解，溶液经垂熔玻璃漏斗滤过，
加去离子水至足量，搅匀，分装即得。
２．２ 天麻素含量的测定
２．２．１ 色谱条件 色谱柱：ＤｉａｍｏｎｓｉｌＣ１８（４６
ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ）；柱温 ２５℃；流动相乙腈水
（６５∶９３５）；流速 １０ｍＬ·ｍｉｎ－１；检测波长 ２２１
ｎｍ；进样量２０μＬ。
２．２．２ 标准曲线的制备 精密称取８０℃减压干燥
１ｈ的天麻素对照品适量，用水配制成２～４００μｇ
·ｍＬ－１的天麻素标准溶液，以峰面积（Ａ）对质量浓
度（Ｃ）进行线性回归，得回归方程 Ａ＝２５７９Ｃ＋
３７３４（ｒ＝０９９９８），表明在天麻素在２～４００μｇ·
ｍＬ－１峰面积与质量浓度有良好的线性关系。
２．３ 扩散池法
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与经皮渗透试验相似，将半透膜固定于供给池
与接受池之间，有效扩散面积为２８ｃｍ２，生理盐水
为接收液，接受池容量为７０ｍＬ，透皮扩散试验仪
的磁力搅拌转速为２００ｒ·ｍｉｎ－１，水浴温度（３２±
０２）℃。先于供给池内加入２５μＬ人工鼻液，再加
入天麻素鼻用原位凝胶１００μＬ，使其均匀覆盖于半
透膜表面。分别于５，１５，３０，６０，９０，１２０，１８０ｍｉｎ从
接受池中取出５０μＬ液体，同时补加５０μＬ等温生
理盐水。样品适当稀释后用 ＨＰＬＣ测定含量，并计
算各时间点的累积释放率（ｎ＝３），结果见图１。２ｈ
内可释放 ８０％以上的药物，将释放曲线分别用零
级、一级及Ｈｉｇｕｃｈｉ方程拟合，其中与一级方程的拟
合度最好（ｒ＝０９９６４），表明该原位凝胶中天麻素
的释放符合Ｆｉｃｋ’ｓ第一扩散定理。
图１ 天麻素鼻用原位凝胶体外释药曲线
２．４ 无膜溶出法
鼻腔内的鼻黏液与凝胶接触，可对其产生溶蚀
作用，结冷胶凝胶中药物的释放机制是否与其溶蚀
有关尚不清楚，故采用无膜溶出法［５］进行考察。取
天麻素鼻用原位凝胶０５ｍＬ，置于塑料离心管内，
加入０１２５ｍＬ人工鼻液，迅速混匀，形成凝胶。精
密称重后加入１０ｍＬ人工鼻液，在 （３２±０２）℃
恒温振荡仪中，以８０ｒ·ｍｉｎ－１的频率往复振荡，２０
ｍｉｎ后取出，冷却至室温，倾出上层液，将容器表面
用滤纸吸干后精密称定，前后２次质量之差即为溶
蚀量，收集倾出液，采用ＨＰＬＣ测定其中天麻素的含
量。重新加入１０ｍＬ人工鼻液，重复以上操作，连
续测定６次，每次２０ｍｉｎ，共计１２０ｍｉｎ。分别将累
积溶蚀率（ｎ＝３）与累积释药率（ｎ＝３）对时间作图，
得图２，３，将累积释药率对累积溶蚀率作图得图４。
由结果知，结冷胶凝胶溶蚀量较少，而药物释放较完
全，且二者间的线性关系不太明显（ｒ＝０９５５２），表
明结冷胶凝胶中的天麻素主要是通过扩散而非溶蚀
方式释药。
２．５ 动态扩散池法
由于鼻黏膜纤毛的清除作用，黏附性不同的制
图２ 天麻素鼻用原位凝胶溶蚀曲线
图３ 天麻素鼻用原位凝胶释药曲线
图４ 天麻素鼻用原位凝胶释药与溶蚀的相关性
剂在鼻腔内的滞留时间存在一定差异，导致药物的
实际释放时间有所不同，但常规扩散池法，供给池内
的药物处于静态释放，释放度的结果难以反映这种
差异。作者将扩散池法与无膜溶出法相结合，对扩
散池法稍作改变，设计了动态扩散池法，能更好地模
拟药物在鼻腔内的释放状况。
扩散池及释放条件与２．３法相同，先于供给池
内加入０１２５ｍＬ人工鼻液，再加入天麻素鼻用原位
凝胶或相同含药量的溶液剂０５ｍＬ，使其均匀覆盖
于半透膜表面。紧接着往供给池内加入１０ｍＬ人
工鼻液，２０ｍｉｎ后将其中的液体倾出，同时补加１０
ｍＬ人工鼻液，每隔２０ｍｉｎ重复这一操作，直至最后
的取样时间点。分别于５，１５，３０，６０，９０，１２０ｍｉｎ从
接受池中取出５０μＬ液体，同时补加５０μＬ等温生
理盐水，样品适当稀释后用ＨＰＬＣ测定含量，并计算
各时间点的累积释放量（ｎ＝３）。结果见图５，天麻
素鼻用原位凝胶的累积释放量是其溶液剂的１７１
倍，反映了制剂的黏附性对药物在鼻腔内释放与吸
收的影响。
３ 讨论
鼻用凝胶中的药物在鼻腔内的转运情况是：首
先，经扩散或溶蚀释放入鼻黏液，再透过鼻黏膜被吸
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图５ 动态扩散池法测得的天麻素鼻用原位
凝胶体外释药曲线
收，未被吸收以及未释放的药物则随鼻黏液被纤毛
从鼻腔清除。扩散池法与药物经鼻黏膜吸收的情况
相似，无膜溶出法则能反映凝胶在鼻黏液中的溶蚀
与释药。将这２种方法相结合，得到动态扩散池法，
即往供给池内加入一定量的溶出介质，并定时更新，
药物的释放由静态变为动态，可较好地模拟鼻腔内
的释药环境，能同时反映鼻用凝胶的释药性与黏附
性。此法还可用于其他鼻用黏附制剂体外释药性的
评价，对于从鼻腔清除后不易再经消化道吸收的药
物，有望建立良好的体内外相关性。
天麻素鼻用原位凝胶单次给药体积为２００μＬ，
人鼻腔内黏液量正常情况下约为１００μＬ，由于原位
凝胶喷（滴）入鼻腔后即刻形成凝胶，难以完全覆盖
鼻黏膜表面，实际上只有接近一半量的鼻黏液可与
原位凝胶混合形成凝胶。因此，实验中加入１／４倍
原位凝胶量的人工鼻液使之胶凝。人鼻腔内黏液
的更新速率约为２０μＬ·ｍｉｎ－１［６］，故无膜溶出法与
动态扩散池法中每隔２０ｍｉｎ更新２倍原位凝胶量
的人工鼻液作为溶蚀介质。
天麻素为水溶性药物，在凝胶中主要以扩散的
方式释放，其释放速度较快，符合鼻腔内释药时间有
限的特点。去乙酰结冷胶形成的凝胶不易被溶蚀，
这种性质一方面可延长其在鼻腔内的滞留时间，另
一方面也有可能给患者带一些不适感，因而给药时
需充分雾化，以免阻塞鼻腔。
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ＣＡＩＺｈｅｎｇ１，ＨＯＵＳｈｉｘｉａｎｇ１，ＳＯＮＧＸｉａｎｇｒｏｎｇ１，ＹＡＮＧＺｈａｏｘｉａｎｇ２，ＺＨＥＮＧＹｕ１，ＺＨＡＯＢｉｎｂｉｎ１
（１．ＷｅｓｔＣｈｉｎａＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ；
２．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，ＫｕｎｍｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５０１００，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｇａｓｔｒｏｄｉｎｉｏｎａｃｔｉｖａｔｅｄｎａｓａｌｉｎｓｉｔｕｇｅｌｉｎ
ｖｉｔｒｏ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｒｅｇｕｌａｒｉｔｙａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｏｆｇａｓｔｒｏｄｉｎｎａｓａｌｉｎｓｉｔｕｇｅｌｗｅｒｅｓｔｕｄｉｅｄｂｙｕｓｉｎｇｔｈｅｄｉｆｕｓｉｏｎｃｅｌｍｏｄ
ｅｌａｎｄｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｌｅｓｓｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｍｏｄｅｌ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ａｎｏｖｅｌｋｉｎｅｓｉｓｄｉｆｕｓｉｏｎｃｅｌｍｏｄｅｌｗａｓｄｅｓｉｇｎｅｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒ
ｉｓｔｉｃｓｏｆｒｅｌｅａｓｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆｎａｓａｌｃａｖｉｔｙ．Ｉｔｗａｓｕｓｅｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｅｃｔｏｆａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓｏｎｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆｔｈｅｉｎｓｉｔｕｇｅｌ．Ｒｅ
ｓｕｌｔ：Ｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｏｆｇａｓｔｒｏｄｉｎｎａｓａｌｉｎｓｉｔｕｇｅｌｆｏｌｏｗｅｄｔｈｅｏｎｅｏｒｄｅｒｒｅｌｅａｓｅｍｏｄｅｌ．Ｅｒｏｓｉｏｎｒａｔｅｏｆｔｈｅｇｅｌｗａｓｌｏｗａｎｄｎｏｔｌｉｎｅａｒｌｙ
ｃｏｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｇａｓｔｒｏｄｉｎｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｔｈｅｎａｓａｌｉｎｓｉｔｕｇｅｌｃｏｕｌｄｉｎｃｒｅａｓｅｒｅｌｅａｓｅｔｉｍｅａｎｄｒｅｌｅａｓｅａｍｏｕｎｔ．
Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｇａｓｔｒｏｄｉｎｉｎｔｈｅｎａｓａｌｉｎｓｉｔｕｇｅｌｉｓｒｅｌｅａｓｅｄｍａｉｎｌｙｂｙｄｉｆｕｓｉｏｎｒａｔｈｅｒｔｈａｎｅｒｏｓｉｏｎ．Ｒｅｌｅａｓｅａｍｏｕｎｔｏｆｔｈｅｉｎｓｉｔｕｇｅｌｉｎ
ｎａｓａｌｃａｖｉｔｙｍａｙｂｅｏｂｖｉｏｕｓｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｇａｓｔｒｏｄｉｎ；ｉｏｎａｃｔｉｖａｔｅｄ；ｎａｓａｌｉｎｓｉｔｕｇｅｌ；ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｅｄｇｅｌａｎｇｕｍ；ｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｉｎｖｉｔｒｏ
［责任编辑 鲍 雷］
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