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Analysis of and countermeasures against traditional Chinese medicines adulterated by synthetic drugs

中药掺杂化学药物的分析及其对策



全 文 :#专论 #
中药掺杂化学药物的分析及其对策
陆 峰 t3 o乐 健 u o陈桂良 u o吴玉田 t
ktq第二军医大学 药学院 o上海 usswvv~
uq上海市药品检验所 o上海 ussuvvl
≈摘要   对中药掺杂化学药物问题的严重性 !演变趋势 !分析检测方法及其对策进行了综述 o重点分析了此类
对象的基于色谱 !光谱及其他分析技术的特点 ∀基于色谱的掺杂分析方法作为此类问题的主流分析方法 o具有直
观 !能对掺杂化学药物进行结构确证 !灵敏度较高等优点 o但在快速 !简便等多个指标上相对有所欠缺 ~基于光谱的
掺杂分析方法的优缺点正与色谱方法相反 o但高通量的特点尤其适合于基层打假一线对大批量样品普筛的要求 ~
而免疫芯片等其他方法的适用性还有待扩展 ∀作者最后对发展各种掺杂分析技术 !药品监督管理的举措等提出了
设想和建议 ∀
≈关键词   掺杂 ~中药 ~化学药物 ~分析
≈中图分类号   • u{wqt ≈文献标识码   „ ≈文章编号   tsst2xvsukusszlst2sssy2sx
≈收稿日期   ussy2sz2tv
≈基金项目   上海市科学技术委员会技术标准专项 ksx§½sx2
ssyl
≈通讯作者   3 陆峰 oר¯}ksutluxszsv{|2{voƒ¤¬}ksutluxszs2
v{{o∞°¤¬¯}©¨±ª¯∏©¨±ªƒ «²·°¤¬¯q¦²°
受不正当商业竞争和利益的驱动 o一些不法商贩往往以
中药为幌子 o其中加入一些甚至大量的违禁化学药物 ∀这种
/加入 0即掺杂行为 o不仅严重违背法律 o而且对人民的身体
健康极其不负责任 ∀
1 中药掺杂化学药物问题的严重性
1q1 中药掺杂化学药物的危害
≠因为掺入的化学药物本身的种类 !数量 !毒性等信息
一般不为人所知 o该化学药物的安全性无法保证 ∀例如
ussv年结案的梅花 Ž案件 k黄柏胶囊中添加盐酸四环素 lo
至今为止仍有 t人处于植物人状态 ≈t  ~ 患者通常会同时服
用西药 !中药 o而此时如果中药掺杂的恰好是同种 k类 l的西
药并达到相当含量时 o由于病人服药时并不知情 o将超过中
毒甚至致死剂量 ~≈ 掺杂了化学药物的中药产品与正规中药
产品鱼龙混杂 o而且前者因为化学药物的掺入而速效 !显效 o
短期内可能胜过正规中药产品 o扰乱药品市场的正当竞争 ~
…中药因其安全 !无 k低 l毒的特点而广受青睐 o掺杂化合物
将严重破坏中药在人们心目中的良好形象 o最终可能影响中
药产业的可持续发展 ~ 当这种掺杂现象蔓延到国际上 o将
破坏中医药的国际声誉 ∀至今所有的英文文献中 o除仅有一
篇提到了印度药中掺杂合成抗炎药物苯基保泰松 !吲哚美辛
等 ≈u 以外 o其余的被掺杂对象全部为中药 ∀这一方面说明中
药拥有传统的良好声誉 o另一方面却告诫我们 }这个问题到
了非解决不可的时候了 ∀
1q2 近年来该问题的演变
其实早在 t|zx年 o美国就有掺杂了氨基比林和苯基保
泰松的中草药导致粒性白血球缺乏症的报道 ≈v  o从此这类事
件再也没有停歇过 o国际上的此类报道也屡见不鲜 ∀ t||z
年 o台湾的科研机构对澳大利亚 !台湾 !英国等应用的中药进
行分析 o在 u ys|份样品中 o发现有 uwh的样品至少掺杂有 t
种化学合成药物 ≈w  o包括对乙酰氨基酚 !氯倍他索 !安定 !氟
康唑 !格列本脲 !苯妥因 !西地那非等 us余种 ∀英国某大学
所作综述 ≈x 中 o列举了美国 !澳大利亚 !荷兰 !英国 !比利时 !
马来西亚 !越南 !新西兰 !中国香港等国家或地区均发生过中
药掺杂化学药物的事件 ∀最近此类事件仍频有发生 o如美国
ƒ⁄„去年报道的 u种中药保健品蚁力神和 „¦·µ¤2• ¬中掺杂
了西地那非 ≈y  o造成的影响极其恶劣 ∀
在国内 o此类事件更是层出不穷 o虽被屡屡曝光 !处罚但
仍屡禁不止 ∀纵观近几年该问题的演变 o呈现以下几种趋
势 }≠发生掺杂事件的中药类型 o从治疗性中药向保健型中
药转移 o即具有降压 !降脂 !降血糖 !减肥 !性保健等作用 o因
其市场比治疗性中药的市场更广阔 o因此发生掺杂的中药范
围和化学药物的范围也更大 ∀  制假的手段更隐蔽 !更 /高
明 0 ∀中药基质更复杂 !掺入化学药物的量更低 !种类更多 o
有的在 t种中药中就掺入多种低浓度的化学药物 ∀为了躲
避检出 o制假者们对化学药物的选择也挖空心思 o有的避开
此类疾病治疗的热门药物 o有的则选择国内尚未上市的新化
合物 o更有甚者 o制备热门药物的衍生物实施掺杂 o则检出难
度更大 ∀ ≈利用监查监督的盲区或薄弱环节 o掺杂中药向经
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济 !科技欠发达地区蔓延 o使这些地区成为掺杂中药生产和
流通的孳生温床 o加大了打击难度 ∀
2 中药掺杂化学药物的分析检测
中药中掺杂化学合成药物的预防与打击 o很大程度上依
赖于分析检测的能力 ∀分析检测技术的能力是一个综合指
标 o除了核心的准确性的要求 k即很低比例的漏判率和误判
率 l以外 o还包括结构确证能力 !快速 !简便 !高通量 !经济等
多个指标 ∀在不同情况 !不同要求下 o这些指标分别可能转
换为关键性的指标 ∀比如需要进行某中药中是否掺有某化
学药物的法定性判别时 o就要求分析检测技术具有结构确证
的能力 ~再比如需要进行大批量样品的多种怀疑掺杂物的筛
选时 o就要求分析检测技术的快速 !高通量性 ~还比如准备把
某分析检测技术装备在药监局配发的快速打假车上 o就要求
该技术简便 !易操作 o对现场操作人员的培训要求低等 ~而在
经济 !科技欠发达地区 o分析检测技术的装备和运行成本便
宜可能会成为压倒性的要求 ∀由此可见 o需要发展多种各具
特色 !各擅所长的分析检测技术 o才可能在最适宜的场合发
挥最大的效益 ∀为便于讨论 o本综述将所用的分析方法归为
基于色谱的方法 !基于光谱的方法及其他方法 ∀
2q1 基于色谱的方法
基于色谱的方法一直是此类问题分析检测的主流方法 ∀
vs余年来 o它基本经历了薄层色谱法 k׏≤lψ高效液相色谱
法 2紫外检测器 k‹ °≤ 2˜∂ lψ高效液相色谱法 2二极管阵列
检测器 k‹ °≤ 2⁄„⁄lψ高效液相色谱法 2质谱检测器 k‹ °≤ 2
 ≥l的过程 ∀这个过程 o既反映了分析检测技术自身的发
展 o更多反映的是该类对象的分析复杂性日益增高 o只有更
先进的技术才可能完成正确分析的事实 ∀
׏≤用于此类问题的分析最早见于 t|{x年 ≈z  o但由于
中药基质自身的复杂性和 ׏≤的弱分离能力 !欠稳定性 o依
据 ׏≤判断掺杂存在较大的问题 ∀
‹ °≤一直是此类分析对象的所有色谱分析方法中的
主流 ∀此类报道最早见于 t|{|年 ≈{  o其后的相关文献日益
增多 ∀由于中药品种繁多 !成分繁多 o传统的相对保留时间
kτ• l定性判别的准确性存在一定问题 o而且因为可能掺入的
化学药物也有很多选择 o一一比对的方法会很繁琐 ∀ ‹ °≤ 2
⁄„⁄提供的色谱 2光谱联用信息部分解决了这个问题 ∀ ¬∏
≥²±ª2≠∏±等 ≈| 将待检测的可待因等多种化学药物用 ‹ °≤ 2
⁄„⁄分析检测得到色谱峰对应的紫外光谱图 o并汇编成紫
外图谱库 ∀然后对中药提取物进行 ‹ °≤ 2⁄„⁄分析 o根据
τ•的一致性比较初步确认 o然后与谱库中的紫外光谱进行一
致性比较 o从而进一步确定是否含有待检测化学药物 ∀本法
的判别准确性相对于 ׏≤ ! ‹ °≤ 2˜∂ 有所提高 o但由于
‹ °≤的分离效能毕竟仍有限 o对于成分极其复杂的中药 2掺
杂化合物体系而言 o很难对其进行完全分离 o两种或多种物
质的共洗脱对这一方法是一种巨大的考验 o容易出现 /假阴
性 0结果 ∀
‹ °≤ 2 ≥甚至 ‹ °≤ 2 ≥r ≥的引入 o基本上解决了前
述的检测不确定性的问题 ∀尽管 ‹ °≤的色谱分离能力本
身没有提高 o但质谱信息提供的化合物结构信息更丰富 o更
具结构确证的功能 o而且二级质谱已能部分解决色谱共洗脱
的问题 o因此 ‹ °≤ 2 ≥k‹ °≤ 2 ≥r ≥l基本成为了各国 !各
地 ≈ts2tu 对中药中掺杂化学药物终极确证的方法 ∀
除了基于 ‹ °≤的各类方法 o基于气相色谱法 kŠ≤ l和
高效毛细管电泳法 k‹ °≤∞l的方法也是近年研究的热点 ∀
尽管 Š≤对化合物有挥发性 !热稳定性等限制性要求 o‹ °≤∞
的结果稳定性稍差于 ‹ °≤o但由于 Š≤和 ‹ °≤∞的分离能
力均远高于 ‹ °≤ !样品用量少 !检测灵敏度高等优点 o这两
种方法 o尤其是 Š≤ 2 ≥!‹ °≤∞2 ≥正成为 ‹ °≤ 2 ≥的有效
拓展和补充 o有些甚至成为了如西地那非 !睾丸激素 !格列本
脲 !去甲斑蝥素等掺杂药物的标准筛选方法 ≈tv2tw  ∀
国内学者在这方面的研究开展地也较及时 !全面 ∀如张
启明等 ≈tx 运用 ‹ °≤ 2⁄„⁄!‹ °≤ 2 ≥技术检测了中药中非
法掺入的枸橼酸西地那非 o发现 uu个厂家 ts余种剂型的 yx
批产品中有 tv批非法掺入了西地那非 ∀冯家力等 ≈ty 对减
肥食品中违禁药物芬氟拉明 !安非拉酮 !马吲哚等进行了
Š≤ 2 ≥检测 ∀王庆江等 ≈tz 用 ‹ °≤∞2安培检测的方法研究了
降压中药保健品中的氢氯噻嗪 o具有相对较高的灵敏度 o而
且仪器也较简单 ∀
纵观色谱方法在这个领域的发展 o它们几乎都是向高端
前进的 o也即能完成结构确证 o检测灵敏度高 o自然地 o仪器
购买成本与使用成本高 o对技术人员的素质要求高 ∀也正因
此 o它们正与基层打假一线渐行渐远 ∀如前所述 o除了进行
法定性判别时要求分析检测技术具有结构确证的能力外 o绝
大部分情况下 o结构信息对基层打假而言是一种冗余信息 ∀
再者 o制假者一旦往中药中掺入化学药物 o就会达到一定的
掺入量如 tϕ k否则既要冒被打击的风险 o又达不到快速显
效的目的 lo高端分析技术达到的 ±ª!³ª级水平其实也变成
了一种冗余 ∀有所长必有所短 o国内中药掺杂事件的层出不
穷 !屡禁不止 o与现行的主流分析方法在快速 !简便 !高通量 !
经济 !普适等多个指标上的不力甚至缺失是有直接关系的 ∀
2q2 基于光谱的方法
光谱法天然具有快速 !简便 !高通量 !经济等多个指标上
的优势 o因此在打假研究领域一直占有一席之地 o尤其是近
红外 !红外光谱法等 ∀但同为打假 o因为对象特点不同 o对光
谱分析方法的要求也是有很大区别的 ∀
近红外光谱法打假的前提是必须要制备大量的模拟样
品 o即阴性对照和掺杂物必须是已知的 !可得的 o才可能建立
其中的某种掺杂物的预测模型 ∀当然一旦建立模型 o分析的
快速 !简便 !高通量 !经济等指标都可以得到保证 ∀只是中药
掺杂化学药品这个分析对象的阴性对照是未知的 !不可得
的 o所以尽管掺杂物可能是已知的 tk几 l种并且可得 o但仍
无法建立模型 o因此近红外光谱法基本上无法应用于此类对
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象的分析 ∀
一般而言 o采用红外光谱法打假也需要类似的 !较难满
足的前提 ∀虽然如此 o因为红外光谱法提供的物质结构信息
丰富 !特征 o而且快速 !简便 o仍有一些研究者无法割舍这种
优势 ∀宋占军等 ≈t{ 应用 ƒ×Œ• 分析技术快速鉴定中药伟哥
中的西地那非 o测定了原药和西地那非标准品的红外光谱 o
并进行了红外光谱定性对比分析 o对原药中提取物进行了红
外光谱分析 o对人工模拟配方进行了对比分析 ∀尽管其运用
ƒ×Œ• 之前进行了化合物有机溶剂提取 o但仍不失为一种采
用红外光谱法判别掺杂化学药物的有益尝试 ∀
陆卫等 ≈t|2us 的研究工作是真正意义上的直接利用红外
光谱法进行掺杂判别的首次实质性的探索 ∀它不需经过提
取分离 o单纯依靠掺杂化学药物的纯光谱与待检的可能发生
掺杂的中药光谱 o直接得到其中的掺杂量 ∀
该方法 k红外光谱差谱 2导数光谱最小值法 l的实质 o是
化学计量学中用矢量 k一维数据 l校正的方法解析灰色体
系 ≈ut 的方法 o按照严格的数学理论 o这种方法对灰色体系而
言是没有具有物理意义的唯一解的 ∀但如果有足够多的限
制条件 o使得可能解的域值范围足够小 o如真值为 xh o而分
析得到的可能解的范围为 w1xh ∗ x1xh o这样的判别就已
经很有实际意义了 ∀该方法利用了化学药物自身的红外光
谱特征作为限制条件 o结合导数光谱求和最小的限制条件 o
在一定程度上取得了较满意的结果 ∀
但由于该方法的假设 o即 /中药基质的红外光谱都是平
缓的 0存在一定的问题 o当以中药提取物入药或含有另一种
化学药物时 o中药基质的红外光谱并不是平缓的 ∀该方法未
能对红外光谱谱段进行合理选择 o因此得到的是所有缓变 !
快变谱段的折中值 o偏离真值较大 ∀如果能解决这些导致误
差的问题 o应能得到合理的 !更窄的可信解域 ∀这类具有光
谱法所有天然优势 !基于化学计量学的掺杂判别方法 o将是
大有可为的 ∀
2q3 其他方法
既然基于色谱 !光谱的方法尚未完全解决这类对象的分
析检测问题 o仍有一些研究者在尝试其他新的方法 ∀
张庆峰等 ≈uu 以卵清白蛋白为载体蛋白合成了雌二醇的
结合物 o用 ≤¼v新型荧光染料标记结合物 o作为雌二醇的竞
争物 o建立了以竞争法为基础的检测食品 !药品中雌二醇的
免疫芯片 ¬°°∏±²¦«¬³新方法 ∀实验结果表明 o荧光信号随
待测物浓度的降低而增强 o检测范围为 t ∗ s1sst Λª#
°pt ∀免疫芯片作为 t种高通量同步多元检测系统 o其检
测操作所需样品量极少 o反应速度快 !灵敏度高 !专属性和稳
定性好 ot次可以检测多个样品 o有效地降低了成本 o因而越
来越受到人们的重视 o期待能开发更多的 !专属检测各种掺
杂化合物的芯片 ∀
3 中药掺杂化学药物问题的对策
中药掺杂化学药物的问题已经存在几十年 o有相当多的
原因导致这种违法 !恶劣现象还将持续一定时间 ∀广大的立
法机构 !行政主管和执法部门 !药品研究人员正在 !并且已经
为此做出许多的努力 o但仍需要更大的诚意和投入 ∀
3q1 分析检测技术层面的对策
分析检测技术的发展和完善是解决这类问题的关键 o也
是目前制约打假力度的瓶颈 ∀由于色谱 2质谱联用技术的发
展 o从理论上来说 o中药中是否掺杂已知种类的化学药物的
终极判断和确证已经不存在障碍 o甚至对于掺杂物种类未知
的情况 o由于 k二级甚至多级 l质谱 k ≥± l的强大解析能力 o
该类问题的解决也指日可待 ∀但正如前所述 o由于这类方法
在普及性 !实验通量等方面的限制 o在很长一个历史时期内 o
它们将无法亲临打假基层和第一现场 o只能成为最后的技术
支撑与保障 o而不是首选 ∀根据笔者的工作经验和研究心
得 o窃以为 o应该大力发展以下一些基层首选的分析检测技
术 }
3q1q1 快速色谱或电泳技术 ≈uv  这些技术应该有很强的
耐受 /脏 0样品的能力 o即对色谱前处理的要求低甚至不需
样品前处理 ~应该有短的分离柱和高的柱效 o能够快速达到
分离复杂样品的能力 ~多通道 o能够同时分离多个样品 ~应该
配置已知所有可能的掺杂化学药物的紫外 !红外等光谱库 o
并配备先进的 !智能化的 !稳健的匹配软件实现自动判别 ∀
3q1q2 直接利用红外光谱法进行掺杂判别的方法 红外光
谱法 k尤其是衰减全反射采样方式 l天然具有简便 !快速 !便
于推广等优势 o由于化学药物的红外光谱信息非常丰富 !特
征 o基于此的自模式曲线分辨方法的研究一直没有停息 ≈uw  o
只是尚无法真正建立基于矢量 k一维数据 l校正的算法 ∀笔
者在上海市科学技术委员会的支持下 o从 ussx年 ts月开始
进行的 /食品药品中掺杂违禁化合物的红外光谱法检测新
技术和新标准的研究 0 o不需样品前处理 o单纯依靠疑似掺杂
的化学药物 !待检中药各 t张红外光谱 o充分挖掘和利用化
学药物与待检中药的红外光谱特征信息 o实现掺杂化学药物
的定性 !定量分析 ∀目前该课题已经取得了一定进展 ou项
发明专利正在申请之中 ∀
3q1q3 芯片 !生物传感器等 如前所述 o这类方法具有灵
敏 !快速 !专属等优势 o尽管 t种芯片或传感器一般仅能对应
检测 t种化学药物 o但如专门开发一些热门掺杂药物的检测
芯片或传感器 o专门用于分析受灾严重的某些保健类中药 o
还是很有前景的 ∀
3q1q4 一法多检 由于掺杂的趋势之一是混合掺入多种低
浓度的化学药物 o或药物的同系物 !衍生物 o要求分析检测技
术能在基本不增加分析工作量的前提下 o同时检测到尽可能
多种掺杂化学药物 ∀这时的检出难度更大 o对分析工作者是
巨大的考验 o需要发展一些新的分析策略 o才可能应对不断
出现的新情况 ∀
3q2 行政主管和执法层面的策略
其实行政主管部门对中药掺杂化学药物的问题不可谓
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∂ ²¯qvuo Œ¶¶∏¨ t
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不重视 ∀科技部早在 /十五 0食品安全重大科技专项行动
中 o设置的第 y项课题就是 /食品添加剂 !饲料添加剂与违禁
化学品检验方法的建立 0 o国拨经费 xss万元 o用于食品中违
禁物包括西地那非 !盐酸芬氟拉明 !罂粟碱 !四甲基咪唑等分
析方法的研究 ∀但鉴于科研成果的不可预知性 o且掺杂化学
药物种类花样翻新 !层出不穷 o分析检测技术的发展总体上
未能赶超掺假制假的 /发展 0速度 ∀因此科技部 !质监局 !药
监局等相关行政主管部门应联合加大此类科研项目的资助
力度 o鼓励广大科技人员积极参与此类分析检测技术的基础
和应用研究 ∀
前年开始 o药监局已经在广大基层装备药品快速打假
车 o配备了化学检测 !显微镜 !薄层色谱扫描仪 !近红外光谱
仪等设备 o对打假行动有很大的促进作用 ∀但由于中药中掺
杂化学药物的复杂性和特殊性 o这几种设备几乎都无法完成
此类对象的检出 o这也直接导致了此类现象的猖獗和蔓延 ∀
打假车不是一成不变的 o应根据掺伪制假的新情况新问题 o
发展和配置新的检测设备 ~打假车上的执法监查人员的科技
素质也应日新月异 o不能一味地指望科研人员能够研发出傻
瓜化 !一键式的检测技术 o面对日益狡猾的制假售假者 o只有
自己首先也变聪明了 o才能在 /道高一尺 !魔高一丈 0的拉锯
战中最终胜出 ∀
3q3 立法层面的策略
分析检测而后执法监督是必要的 o但它们只是被动的应
对已经发生的违法行径 ∀更重要的 o应该是防患于未然 o防
治结合才是问题的根本解决之道 ∀加强引导 o加强企业自
律 o加重处罚力度 o充分发挥行业协会的作用 o完善打假治劣
长效机制 o等等 ∀笔者不是这方面的专家 o不敢妄语 o只是有
感于立法治假的极端重要性 o提出个人的一点建言 ∀
总之 o中药内掺杂化学药物 o对个人 !对社会已经造成了
严重的危害 o对企业 !行业甚至整个产业的长期侵蚀也已逐
渐显露出来 ∀它已不仅是事关国计民生的大事 o而且还是中
药 !中医国粹和中国的国际形象和地位的大事 ∀只有全社会
行动起来 o治假打假 o才能还中药以本来面目 o才可能保证中
药用药安全 o才可能促进中药产业的可持续发展 o才可能让
国粹中药在我们这一代人手中继续发扬光大 ∀
≈参考文献  
≈t  张纯良 o张国浩 q对 /梅花 Ž0假药案的反思 ≈ q中国药事 o
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拉酮 !马吲哚的气相色谱 2质谱检测 ≈ q色谱 ousswouukvl}uu{q
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红外光谱检测中药中化学药物方法 i ¬³¦€Šst‘utrvvf
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第 vu卷第 t期
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中 国 中 药 杂 志
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≈责任编辑 戴 畅  
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化学工业出版社 ousss}uvw1
≈uu  张庆峰 o高志贤 o王升启 q用于雌二醇检测的免疫芯片技术
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≈责任编辑 戴 畅  
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