全 文 ：#药事管理 #
中药新药一般药理学研究技术要求和常见问题分析
黄芳华
k国家食品药品监督管理局 药品审评中心 o北京 tsssv{l
≈收稿日期 ussy2sw2ts
≈通讯作者 3 黄芳华 oר¯}kstsly{x{xxyy2wuxo∞2°¤¬¯}«©«u
¶¬±¤q¦²°
一般药理学研究是药物临床前安全性评价的重要组成
部分 o一般药理学研究的目的是 }确定受试物可能关系到人
的安全性的非期望出现的药物效应 ~评价受试物在毒理学
和 r或临床研究中观察到的药物不良反应和 r或病理生理作
用 ~研究所观察到的和 r或推测的药物不良反应机制 ∀通过
一般药理学研究 o可为临床研究和安全用药提供信息 o也可
为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考 ∀
笔者从近些年的审评工作中 o发现一般药理学研究资料
存在较多不完善之处 o究其原因主要是研发者对一般药理学
研究的重视程度不够 o未能充分理解其研究目的和意义 ∀现
根据申报资料中的一些常见问题 o并结合撰写 5中药新药一
般药理学研究指导原则 6 k以下简称 5指导原则 6l过程中的
一些考虑 o对中药新药一般药理学研究技术要求和常见问题
进行浅析 ∀
1 一般药理学研究定位的变化
此次 5指导原则 6最重要的变化是将一般药理学定位于
安全药理学 o纳入了安全性评价范围 ∀这主要原因是国际上
对一般药理学研究的认识已发生变化 ∀近 ts多年来 o中药 !
天然药物新药进行一般药理学研究所参考的是 t||w年卫生
部药政管理局颁布的 5中药新药研究指南 6中的 5中药新药
一般药理学研究 6和 t|||年国家药品监督管理局颁布的
5中药新药研究的技术要求 6中的 5中药新药药理毒理研究
的技术要求 6o它们在一定程度上规范了中药新药一般药理
学的研究 ∀但是随着国际上对一般药理学研究的认识日益
深入 o以往的研究指南已不再适应现在的研究形势 ∀作为新
药研究的重要一部分 o安全性评价的原则应通用于全球 o因
此 o在这种情况下 o与国际接轨是起草 5指导原则 6过程中考
虑的重要一方面 ∀
广义的一般药理学研究是指对主要药效学作用以外进
行的广泛的药理学研究 o包括安全药理学和次要药效学研
究 ∀安全药理学研究 o是探讨在治疗或治疗剂量以上剂量范
围时 o潜在的不期望出现的对生理机能的不良作用 ∀安全药
理学研究概念最早出现于 t||z年 ≤ 的 5实施新药临床研
究所需非临床安全性试验的时间安排 6 k v指导原则 l和
5生物技术药物的临床前安全性评价 6 k≥y指导原则 l中 o要
求在非临床安全性评价中必须进行的安全药理学研究 o用于
支持药物的人体临床研究 ∀在安全药理学概念被采用前 o广
泛使用的是一般药理学研究的概念 ∀日本的厚生劳动省于
t||t年颁布的一般药理研究指南中 o一般药理学的研究目
的是发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药
理学作用 o而安全药理学的研究着眼点则集中在发现新药的
不良反应上 ∀ ≤ v和 ≥y中指出 o安全药理学研究的目的
和意义在于发现可能与临床安全性有关的不期望出现的药
理作用 o评价在毒理实验或临床研究中观察到的毒性作用或
不良反应 o探讨发生不良反应的作用机制 o从而最大限度地
保障新药进入临床研究之前或上市之后 o发现可能出现的治
疗作用之外的不良反应 ∀在 usst年的 ≤会议上 o制订了
安全药理学的指导原则 o即 }≥z ¶¤©¨·¼ ³«¤µ°¤¦²¯²ª¼ ¶·∏§¬¨¶
©²µ«∏°¤± ³«¤µ°¤¦¨∏·¬¦¤¯¶o重视了对药物的安全性评价与临
床的相关意义 ∀
正是在这种情况下 o为了与国际接轨 o在起草本 5指导原
则 6时参考了 t||w年的 5中药新药一般药理学研究 6和 ≤
的 5指导原则 6o并结合国情 o将一般药理学定位于安全药理
学 o纳入了安全性评价的范围 ∀但是考虑中国 ts多年来一
直所用为一般药理学的名称 o因此本 5指导原则 6仍采用了
一般药理学的名称 o但所指内容为国际上所指安全性药理学
的内容 k下文中一般药理学即指安全药理学 l∀
2 一般药理学研究的技术要求
2q1 试验管理的要求 由于一般药理学研究已纳入安全性
评价的范畴 o因此中药新药一般药理学研究时应遵循安全性
评价应遵循的原则 o即 °原则 !随机 !对照 !重复原则及具
体问题具体分析的原则 ∀参考 ≤ ≥zo对于重要系统的安
全药理学研究应符合 °o追加和补充的安全药理学研究应
尽量符合 °∀但是由于安全药理学研究所涉及内容相当
广泛 o需要的试验条件复杂多变 k如需多种仪器 !多种生物材
料包括动物 !体外试验等 lo对一些难以满足 °要求的特
殊情况 o也要保证适当的实验管理和数据保存 ∀
此外 o受试物的要求也同于其他毒理研究 k如急毒试验
和长毒试验 lo为充分代表临床试验样品和上市药品 o应采用
制备工艺稳定 !符合临床试验用质量标准规定的样品 o一般
应用中试或中试以上规模的样品 ∀
#u{#
第 vu卷第 t期
ussz年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo ¶¶∏¨ t
¤±∏¤µ¼o ussz
2q2 一般药理学研究所包含内容和要求 根据一般药理学
研究的目的 o除了原来所广泛接受的对中枢神经系统 !心血
管系统和呼吸系统的研究外 o还承担着广泛的毒理研究及毒
性机制研究的重任 o因此所涉及内容极其广泛 o将其分为了
对重要系统的安全药理学研究 !追加的安全药理学研究 !补
充的安全药理学研究三部分 ∀其中 o心血管系统 !呼吸系统
和中枢神经系统是维持生命的重要系统 o因此重要系统的安
全药理学必须在临床研究前完成 o以提供给临床研究参考 ∀
而追加 r补充的安全药理学研究则需要根据情况来进行 o如
当其他非临床试验及临床试验中观察到或推测对人和动物
可能产生某些不良反应时 o应进一步追加对三大重要系统的
深入研究或补充对其他器官系统的研究 o并在申请生产许可
前完成 o具体的实验项目需根据具体情况来进行选择 ∀值得
注意的是 o药物的安全性评价并不因药物的上市而终止 o在
新药上市后若发现有问题 o可根据需要再进行安全药理学研
究 ∀
2q3 需进行一般药理学研究的中药新药 根据 5药品注册
管理办法 6附件 k一 lo新的有效成分及其制剂 !新发现的药
物及其制剂 !新的中药材代用品 !药材新的药用部位及其制
剂 !新的有效部位及其制剂 !现代中药复方制剂之含非法定
标准药材者 !天然药物复方制剂需进行一般药理学研究 ∀中
药注射剂因其剂型的特殊性 o也需进行一般药理学研究 ∀但
是若有需要 o其他注册分类也可能需进行一般药理学研究 o
这时需根据具体情况具体分析 ∀
3 中药新药一般药理学研究常见问题分析
因对中枢神经系统 !呼吸系统 !心血管系统三大重要系
统的安全药理学研究是目前所进行最多的 o故以下仅对申报
资料中以上三大系统研究中出现的一些问题进行分析 ∀
3q1 试验项目不齐全 !观察指标不全面 中枢神经系统 !心
血管系统和呼吸系统是维持生命的重要系统 o安全药理学研
究应以充分的指标来达到这些系统的重点观察 ∀三大系统
的一般药理学研究中 o中枢神经系统至少需观察给药后动物
的一般行为表现 !姿势 !步态 o有无流涎 !肌颤及瞳孔变化等 o
并定性和定量评价给药后动物的自发活动 !机体协调能力及
与镇静药物的协同 r拮抗作用 ~心血管系统中需观察对血压 !
心电图和心率的影响 ~呼吸系统中则需观察呼吸频率 !节律
及呼吸深度的影响 ∀在以上指标出现变化时 o应进行相应的
体内或体外试验做进一步研究 ∀
有些资料中 o中枢神经系统方面仅进行对一般状态的观
察 o未进行对自主活动的测定 o或未进行机能协调运动和睡
眠协同的影响试验 ∀中枢神经系统是一个复杂的系统 o仅以
t至 u个指标难以全面反映药物的影响 o应尽可能多进行几
个试验 ∀有些资料中则观察了以上指标 o但试验方法存在不
合理之处 o如自主活动未采用定量分析 o而仅为直观描述 ∀
心血管系统指标观察中常见的问题是心电图指标观察
不全 o仅提供 u ∗ v个指标 o对心电图重要的指标有所疏漏 o
如目前安全性评价中重点关注的 ± ×间期等 o在这种情况下
无法对心电图的影响进行评价 ~血压方面仅提供平均动脉压
的数据 o无法判断药物对收缩压和舒张压的影响 ∀呼吸系统
方面则只观察呼吸频率而无呼吸节律者 ∀而且有些资料中
对于数据仅提供曲线图 o未提供具体数据及进行数据分析 ∀
3q2 剂量设计不合理 剂量设计过低是常见问题之一 ∀部
分资料中 o一般药理学试验的给药剂量等同于药效学剂量 o
甚至低于药效学试验剂量 o这主要是受到以往认为一般药理
学是药效学研究的延伸所致 ∀事实上 o在 t|||年 5中药新药
药理毒理研究的技术要求 6中已指出一般药理学研究低剂
量应相当于药效学的有效剂量 o中 !高剂量自然需增加剂量 ∀
因一般药理学研究为安全性评价的一部分 o它需要评价药物
在治疗或治疗剂量以上剂量范围时所产生的不良作用 o因此
5指导原则 6规定低剂量应相当于主要药效学的有效剂量 o
高剂量以不产生严重毒性反应为限 ∀
剂量组过少也是剂量设计方面存在的一个常见问题 ∀
有些试验中仅设 u个剂量组 o甚至只设 t个剂量组 o因剂量
组过少 o难以观察到量效关系 o因此 5指导原则 6中指出至少
应设 v个剂量组 ∀有些试验中甚至不设对照组 o因而无法观
察到给药所带来的变化或无法判断变化是否是由给药所致 ∀
在一些情况下 o可能需根据需要来设置阳性药对照组 ∀
3q3 试验动物及动物数不合理 部分申报资料中 o对心血
管和呼吸系统的影响试验采用大鼠或者猫进行 o目前认为犬
为观察心血管系统和呼吸系统的较佳动物 ∀大鼠因动物小 o
且为啮齿类动物 o不推荐采用其来观察心血管和呼吸系统的
影响 ∀而前些年来 o猫为心血管系统试验中常用的动物之
一 o但猫来源多为市售 o动物来源 !年龄不明 o遗传背景不清 o
不符合安全性评价的要求 ∀
动物数偏少也是一般药理学研究中的常见问题之一 ∀
有些研究中 o一般药理学研究的动物数过少 o如每组仅采用
v只动物 o无法客观分析给药所带来的反应 ∀为了对试验数
据进行科学和有意义的解释 o一般药理学研究的动物数和体
外试验样本数应十分充分 ∀结合中国的国情 o在 5指导原
则 6中规定了试验的最低动物数 o即每组小鼠和大鼠数一般
不少于 ts只 o犬一般不少于 y只 ∀
3q4 试验方法不尽合理 给药途径不合理是试验方法不合
理的常见问题之一 ∀部分研究资料中给药途径与临床拟用
途径不一致 o如拟定途径为静脉注射 o但一般药理学的小鼠
试验却采用了腹腔注射的途径 ∀虽然在周期长的长期毒性
试验中腹腔注射常作为静脉注射的一个替代途径 o但两者毕
竟有一定差异 o而且一般药理学试验给药次数少 o因此在静
脉注射无明显试验难度时 o应采用静脉注射给药途径 o而不
应采用腹腔注射给药 ∀
观察时间设计不合理也是试验方法不合理的常见问题 ∀
有些申报资料中 o观察心血管系统和呼吸系统时仅观察到药
后 t «o甚至 s1x «o观察时间偏短 o难以充分观察到给药所带
#v{#
第 vu卷第 t期
ussz年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo ¶¶∏¨ t
¤±∏¤µ¼o ussz
来的影响 o尤其是对一些反应较慢的药物 o如口服给药 ∀另
外 o在一些情况下 o已观察到指标 k如心电图 l的变化 o在拟设
定的最末观察点仍未恢复时 o也应适当延长观察时间 o以观察
反应的恢复情况 ∀对于反应迅速的药物 o如中药注射剂一般
认为起效迅速 o则应加强给药后较短时间内的观察 o加大观察
力度 ∀例如有些药会出现一过性的心电图 !心率等的变化 o若
仅在给药后 t «的时间点观察 o因观察时间不合理 o即会漏失
有用的信息 ∀对于目前的心电图和呼吸系统指标 o测定仪器
可连续记录 o增加观察时间点的数据分析不难做到 ∀
对于中枢神经系统影响试验 o与催眠药物的协同 r拮抗
作用的观察是重要的一方面 o目前大多采用的为与阈下剂量
及 r或阈剂量的戊巴比妥钠的协同试验 ∀其中 o戊巴比妥钠
剂量的选择极其关键 ∀因戊巴比妥钠来源不同 !动物种系及
来源均有差异 o故在进行正式试验前应进行戊巴比妥钠剂量
的筛选 ∀有些资料中 o称之为阈剂量的戊巴比妥钠 o但对照
组仍有将近一半的动物未入睡 ~或者 o称之为阈下剂量 o但观
察指标却有睡眠时间 o这意味着该剂量已达睡眠剂量 ∀造成
这些现象的原因是未进行戊巴比妥钠剂量的筛选 ∀
3q5 忽视与其他研究 k药效学 !其他毒理学 !临床等 l之间
的关联性 一般药理学研究是药物安全性评价的一部分 o它
与其他研究如药效学 !急毒 !长毒试验以及临床应用之间有
着密切的关联性 o它与其他研究有相互映证 !相互补充的作
用 o但是有些资料却忽视他们之间的关联性 ∀如有某药物 o
一般药理学试验可观察到对中枢神经系统有一定抑制作用 o
而在急毒和长毒试验中未反映 o这种结果较难以理解 ∀也有
在药效试验中观察到心电图或中枢神经系统的影响 o而在一
般药理学试验无反应者 ∀这种相互矛盾的情况提示很可能
观察不仔细 o或者试验方法存在一定问题 o或者不同研究者
之间相互脱节 o未对研究中得到的信息及时沟通与交流 o未
能达到前期试验为后期试验提供参考信息的作用 ∀
以上结合中药新药一般药理学研究的技术要求及资料中
常见的一些问题进行了梳理 o不尽全面 o期望对研究者有所帮
助 ∀在此再一次强调 o一般药理学研究是安全性评价的重要
一部分 o它可为其后的研究提供重要的参考信息 o研究者应充
分认识到一般药理学研究的重要性并采用合适的方法进行评
价 ∀ 5指导原则 6提供的是一般性的原则 o随着新药研究的进
步 o试验方法和手段日益先进 o研究者应充分考虑药物的特
点 o具体情况具体分析 o科学 !合理的进行试验 o并对结果进行
综合评价 o以充分达到一般药理学研究的目的 ∀
≈责任编辑 古云侠
≈收稿日期 ussy2st2ts
≈通讯作者 3 王忠 oר¯}kstsl ywstwwtt2uws{oפ¬}kstsl
{wswysvvo∞2°¤¬¯}½«²±º ¶¬±¤q¦²°
中药上市后临床再评价研究
王 忠 3 o王永炎
ktq中国中医科学院 中医临床基础医学研究所 o北京 tsszssl
药物上市后再评价是药品研究的一个重要环节 o是确保
用药安全 !有效的有效手段 o也是对新药评价的扩大和延伸 ∀
上市后药物不良反应的监测 !生存质量 !死亡率等是药物再
评价的重要内容 o必需采用更先进 !更科学的方法进行再评
价 ∀如利用生存质量测定可评估人群的健康状况和各种疾
病患者的生存质量 o评价并优化临床药物治疗干预方案 o对
提高合理用药具有重要作用 ∀美国 !英国 !瑞士 !日本等国均
加大了药品上市后的监督管理力度 o并建立了各自的药品上
市后监测的管理办法和评价指南 ≈t ∀
1 临床再评价的意义与必要性
1q1 目前新药临床试验未能全面反映中药的特征 在药品
上市前临床研究过程中 o有许多人为因素的限制 k局限性 l}
≠上市前药品的临床试验病例数较少 ~ 观察期相应较短 ~
≈试验对象年龄范围窄 ~…用药条件控制较严 ~ 目的单纯 o
观察指标只限于试验所规定内容 o未列入试验内容的一般不
予评价 ∀由于上述原因 o一些发生频率低于 th的不良反应
k⁄ ¶l和一些需要较长时间应用才能发现或迟发的 ⁄ ¶
未能发现 ∀因此 o药品在 ⁄ ¶发现与管理上存在时滞现
象 ≈u ∀所以 o药物上市前的有效性和安全性评价的内容并不
充分 ∀
中药除相应的适宜疾病外 o临床试验定位还包括中医的
病和证 o其适应证候设计是中药临床研究的特点 ∀根据试验
药物的处方 !性味 !组成 !配伍与功能主治 o药效学及临床经
验结果 o设计相应的证候 o并评价其效应 ∀适应证候评价指
标包括药物疗效指标和证候属性指标 ∀重视证候功能的改
善 o并以此制定受试者的诊断 !纳入和排除标准 ∀但目前新
药的临床试验能否全面反映中药的特征 o为临床合理用药提
供充分的依据 o是一个影响中医药未来发展的重大问题 ∀
1q2 上市后存在撤出市场的可能性 一个新药上市后 o经
#w{#
第 vu卷第 t期
ussz年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo ¶¶∏¨ t
¤±∏¤µ¼o ussz