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Advances of sustained/controlled release pellets in traditional Chinese medicine

中药缓控释微丸制剂的研究进展



全 文 :中药缓控释微丸制剂的研究进展
陈丽华 o冯 怡 3 o徐德生
k上海中医药大学 科技中心 o上海 ustusvl
≈摘要   微丸作为一种多单元释药系统 o具有流动性好 o释药稳定 !可靠 !均匀等特点 ∀随着现代制备工艺的
逐渐成熟及辅料的发展 o微丸在缓控释制剂中的应用备受瞩目 ∀作者对中药缓控释微丸制剂释药机制 !制备方法 !
辅料及其体内过程等方面的研究进行了综述 o旨在为研究开发中药口服缓控释制剂提供思路和方法 ∀
≈关键词   中药缓控释微丸 ~制备 ~辅料 ~体内过程
≈中图分类号   • u{wqt ≈文献标识码   „ ≈文章编号   tsst2xvsukusszlsy2swzu2sw
≈收稿日期   ussy2sw2u{
≈通讯作者   3 冯怡 oר¯}ksutlxtvuuw|vo∞2°¤¬¯}©¼¬ƒ √¬³q¶¬2
±¤q¦²°
缓控释微丸系将药物与阻滞剂混合制丸或先制成普通
丸芯后包控释膜衣而制备的小型丸剂 o其直径在 s1x ∗ t1x
°°∀可压制成片或不同释药速率的控释微丸以不同配比混
合后灌装于空胶囊中 o获得较理想释药速率的控释胶囊 ∀如
/康泰克 0缓释胶囊即是微丸制剂 ∀微丸属多分散体系 o具
有如下优点 ≈t  }在胃肠道表面分布的面积增大 o使生物利用
度提高而减少或消除刺激性药物对胃肠道的刺激性 ~很少受
消化道输送食物节律的影响 ~可将几种不同释药规律的小单
元组合成多单元系统以获得理想的释药速率 o取得预期的血
药浓度 o达到理想的疗效 ~其释药行为是组成一个剂量的多
个小单元释药行为的总和 o个别小单元制备工艺上的缺陷不
会对整个制剂的释药行为产生严重的影响 o因此药物释放动
力学可以得到较准确的预测而且重现性好 ~由不同的微丸组
成的复方制剂 o可增加药物的稳定性 o提高疗效 o降低不良反
应 o而且生产时便于质量控制和含量测定 ∀因此 o微丸是目
前被认为较理想的缓 !控释剂型之一 o也是缓 !控释制剂发展
的方向 ∀作者综述了中药缓控释微丸制剂的研究状况 ∀
1 缓控释微丸的分类
根据缓控释微丸组成结构及释药机制的不同 o可分为骨
架微丸 !膜控微丸和采用骨架技术与膜控技术相结合制备而
成的微丸 ∀
1q1 骨架型控释微丸
骨架型微丸一般由药物 !阻滞剂和致孔剂组成 ∀阻滞剂
可分为亲水性凝胶类 !水不溶性高分子聚合物和蜡质脂肪
类 ∀亲水性凝胶骨架材料主要为羧丙基甲基纤维素
k‹ ° ≤lo遇水后形成凝胶 ∀水溶性药物的释放速度取决药
物通过凝胶层的扩散速度 o而水中溶解度小的药物 o释放速
度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定 o其释药机制主要是骨架
溶蚀和药物扩散 ~用蜡质 !脂肪类或水不溶性高分子聚合物
为骨架的微丸 o其释药机制主要是溶蚀 2分散 2溶出过程 o其
释药方式通常符合 ‹¬ª∏¦«¬方程 ∀
陈大为等 ≈u 利用挤出滚圆法以乙基纤维素和硬脂酸
ktΒul等疏水性材料为骨架 o微晶纤维素作为赋形剂 k用量
为 uwh lows ε 干燥 u «后 o{s ε 热处理 u «o进行加热熟化
处理 o制备了灯盏花素缓释微丸 ∀以蜡类材料为基质的骨架
系统 o处方中的硬脂酸 ≥„经热处理后能在乙基纤维素 ∞≤
周围形成致密结构 o有助于达到缓释目的 ~而 ∞≤则能嵌合
在 ≥„形成的溶蚀性骨架中 o起到加固作用 o同时阻塞部分
孔隙使孔道曲率增加 o减缓药物的释放速率 ∀其释药机制以
药物扩散为主 o兼有骨架溶蚀 ∀
1q2 膜控型微丸
膜控型微丸通常由丸芯和芯外包裹的控释薄膜衣组成 o
其释药规律往往不仅受一种释药机制的控制 o而是几种释药
机制的综合 o可通过连续的包衣膜的溶解 r扩散 !水性孔道的
扩散 !渗透压驱动等释药 o还可通过调节衣膜材料的种类 !厚
度和致孔剂用量 o达到定时 !定位和定速释药的目的 ∀
1q2q1 中药有效部位缓控释微丸 方芳等 ≈v 以毛冬青总皂
苷为原料制备丸芯 o采用滚动包衣法 o控制丸温 vs ∗ vx ε o
转速 wx µ# °¬±pt o制成缓释小丸 o填充入硬胶囊内可得较理
想的缓释特性毛冬青缓释胶囊 ∀通过控制乙基纤维素与
°∞Štsss的用量 o并加入一定量的精馏椰子油 !油酸为增塑
剂 o微粉硅胶为抗黏剂 o氨水为稳定剂和介质 k调 ³‹ ts1x左
右 lo加适量水 o共同形成毛冬青微丸的缓释包衣液 ∀施路
等 ≈w 以银杏叶提取物黄酮类和萜内酯类化合物为原料 o与微
晶纤维素混合 o制备素丸 o用丙烯酸树脂 ∞∏§µ¤ª¬·• vs⁄和
∞∏§µ¤ª¬·• ≥vs⁄为包衣材料 o质量比为 wΒto包衣增重 tsh o
增塑剂柠檬酸三乙酯的用量为 ush o无需熟化 o即可制备 uw
«银杏缓释微丸 ∀其中包衣量 !衣膜中 u种丙烯酸树脂的配
比和包衣温度 kvx ε l是影响药物释放的关键因素 ∀
1q2q2 中药复方缓控释微丸 中药复方缓释制剂的研究已
引起越来越多的关注 o由于其成分庞杂 o理化性质差异巨大 ∀
#uzw#
第 vu卷第 y期
ussz年 v月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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对于此类释药系统中的复方药物 o水溶性药物的释药速率必
然大于脂溶性药物 o欲使每一种药物都达到同步释放 o其制
备难度是非常大的 ∀宋洪涛等 ≈x 以舒胸片为模型药物 o将处
方药材提取精制后制成微丸剂 o然后依据人体胃肠道的自然
³‹变化情况 o分别采用低黏度羟丙基甲基纤维素 k‹ ° ≤ l
和 ³‹依赖型包衣材料甲基丙烯酸树脂 ∞∏§µ¤ª¬·vs⁄ p xx!
∞∏§µ¤ª¬·tss p ∞∏§µ¤ª¬·≥tss混合物 ktΒxl制备成 v种包衣
微丸 o‹ ° ≤包衣微丸在任何 ³‹均可释药 o∞∏§µ¤ª¬·vs⁄ p
xx包衣微丸在 ³‹ ∴ x1x时开始释药 o∞∏§µ¤ª¬·tss p ∞∏§2
µ¤ª¬·≥tsskt ν xl包衣微丸在 ³‹ ∴ y1{时开始释药 ∀由 v
种包衣微丸一定比例混合制备而成的缓释胶囊 o呈现出一种
³‹依赖型梯度缓释特征 o且处方中的主要成分三七总皂苷 !
红花黄色素 !阿魏酸 !川芎嗪的释放度无显著性差异 o达到了
舒胸缓释胶囊中理化性质不同的各成分在缓释的同时可以
同步释放 ∀此外 o麝香保心 ³‹依赖型梯度释药微丸 ≈y  !³‹
依赖型万氏牛黄清心缓释胶囊 ≈z  !冠心苏合丸 ³‹依赖型梯
度释药微丸 ≈{ 及缓释胶囊 ≈| 等均采用了水溶性高分子材料
‹ ° ≤和 ³‹依赖型丙烯酸树脂的水分散体 ∞∏§µ¤ª¬·vs⁄ p
xx和 ∞∏§µ¤ª¬·¯ss p ∞∏§µ¤ª¬·≥ s¯s制备了 v种微丸 o体外呈
现出 ³‹依赖型的梯度释药行为 ∀
口服结肠定位给药系统 k’≤⁄⁄≥l是目前定位释放技术
研究的热点之一 o可以利用人体胃肠道 ³‹差异来设计 ’≤2
⁄⁄≥∀ ∞∏§µª¬·≥tsskµ丙烯酸树脂 l在 ³‹  z1s的环境中溶
解 o引起药物的释放 o所以可用其作为 ’≤⁄⁄≥的载体材料 ∀
闫惠俊等 ≈ts 采用滚动成圆法与流化床包衣技术 o药粉与羧
甲基淀粉钠 kyΒtlo包衣液为 ∞∏§µ¤ª¬·tss与 ∞∏§µ¤ª¬·≥tsso
加入适量增塑剂 o薄膜包衣最佳工艺条件为流量 u °#
°¬±pt o压力 s1| ®°¤o风速为 ys °v # «pt o温度为 u{ ε o制备
由黄芪 !黄连等 y味中药组成肠安康结肠定位微丸 o基本达
到结肠定位释放的目的 ∀
此外 o潘琦等 ≈tt 根据左金丸处方 o将黄连和吴茱萸提取
物制成素丸后 o以成膜材料乙基纤维素与水溶性致孔剂聚乙
烯毗咯烷酮 kvΒtl为包衣材料 o并加入适量的硬酯酸为药物
溶出阻滞剂 o增加塑性 o采用滚动包衣法制成缓释小丸 o填充
入硬胶囊内得左金缓释胶囊 o进行体外释放度测定 otu «累
积释放率为 zzh o零级释放 o达到了预期的缓释效果 ∀
2 微丸的制备 ≈tu 
随着微丸的广泛运用和现代制剂技术的不断发展 o生产
工艺从最早的手工制作 o发展到半机械化制备 o目前己进入
到全自动化制备阶段 ∀微丸的制备方法大体上可归纳成以
下 x大类 }旋转式制丸 o压缩式制丸 o层积式制丸 !球形化制
丸以及液体介质中制丸 ∀ ≠ 旋转式制丸 k¤ª¬·¤·¬²± ³µ²¦¨2
§∏µ¨l}该技术的机理是成核 !聚结 !层积过程 ∀原粉粒子随
机碰撞形成较大粒子 k成核 l和随后的聚结过程 o最终形成
丸核 o丸核以一定速度随容器旋转及丸核间相互摩擦形成球
状丸芯 ∀旋转式制丸法是研究最多最充分的制丸过程 o其主
要设备是旋转金属容器 o常用包衣锅制备微丸 ∀此法所用成
分均为常用辅料 o价格低廉 ~但成品率低 o工艺繁琐 ∀狄留庆
等 ≈tv 在获得通络微丸有效部位的基础上 o采用旋转式制丸
技术制备微丸 ∀通过比较指标性成分溶出度的差异 o探讨中
药微丸的成型方法及其关键影响因素 ∀结果 tsh °∞Šusss
制丸模和 xh °∞Šusss或 tsh 的阿拉伯胶加大时 o该浸膏
粉成丸效果较好 o微丸的圆整性 !流动性 !溶出度均较好 o粘
合剂的品种选择是中药浸膏粉制备微丸的关键 ∀  层积式
制丸 k ¤¯¼¨ µ¬±ª³µ²¦¨§∏µ¨l}指药物以溶液 !混悬液或干燥粉末
的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程 o沉积物可能是结
晶 !颗粒或丸核 ∀包括液相层积法和粉末层积法 ∀液相层积
法是药物从溶液 !混悬液中连续层积在丸核上 o粉末层积法
是干燥粉末层积在丸核上 ∀流化床制备微丸是目前常用的
方法之一 o主要通过层积过程完成 ∀该法集混合 !制丸 !干
燥 !包衣在同一容器完成 o原辅料几乎无损失 o得到的微丸大
小均匀 !形状较好 o生产过程劳动强度小 o成品率高 o产品质
量易控制 o易于自动化生产 ∀戚秋鹏等 ≈tw 采用离心造粒机
制备万氏牛黄清心微丸 o并考察了影响微丸成型性 !收率和
各种理化性质的诸多因素 o为进一步制备缓释微丸提供依
据 ∀ ≈ 压缩式制丸 k¦²°³¤¦·¬²± ³µ²¦¨§∏µ¨l}即用机械力把药
物和赋形剂压制成一定大小微丸的过程 o分为加压式和挤压
式 u种工艺 ∀加压式制丸与普通压片工艺类似 o仅存在模具
的形状 !大小的差异 ∀挤压式制丸工艺是把湿颗粒移入挤压
机械中挤压成高密度条状物 o在离心式球形化机械中打碎成
颗粒并搓圆 o制成微丸 ∀挤出滚圆法是目前国际上较为广泛
应用的制丸方法之一 o该法制出的微丸大小均匀 !粒度分布
窄 !药物含量均匀 o生产效率高 o劳动强度小 o能适合工业化
生产的需要 ∀用挤出滚圆法 ≈tx 制备中药浸膏微丸的技术关
键是降低浸膏软材的黏度 o加入大量的药用辅料 k如微晶纤
维素 !硬脂酸镁等 l或通过改变黏结剂配比来改善物料的物
理性能 o达到最佳的造粒效果 ∀ …球形化制丸 kª¯²¥∏¯¤·¬²±
³µ²¦¨§∏µ¨l}将热融物 !溶液或混悬液喷雾形成球形颗粒或微
丸的过程 ∀在球形化制丸技术中 o通过蒸发或冷却作用 o雾
化过程能直接从热熔物 !溶液和混悬液得到球形颗粒 ∀液体
被雾化后 o产生很大的表面积 o这就进一步增加了雾滴的干
燥和冷却效果 ∀  液中介质中制备小丸 }将药物与辅料制成
的颗粒置于液体介质中高速搅拌而形成小丸的制备方法 ∀
此法成球性好 o粒度分布比较集中 ∀分为液中干燥法 !球型
结晶技术 !水中分散法 ∀
3 主要的辅料
药用辅料是药物制剂的重要组成部分 o在制剂成型的发
展和生产中起着很重要的作用 ∀口服缓释制剂通常根据药
物的溶出 !扩散 !渗透及离子交换和胃肠道的生理特性 o主要
是通过选择适宜的辅料 o采用制剂手段延缓药物在胃肠道内
的释药速率和制剂的输送速度 o达到缓释释放的目的 ∀近年
来 o在缓释微丸中广泛使用的辅料有纤维素衍生物及丙烯酸
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树脂类等 ∀
3q1 纤维素衍生物
羟丙基甲纤维素 k‹ ° ≤l为纤维素衍生物 o是目前国内
外用量最大的药用辅料之一 o ‹ ° ≤可溶于胃肠液中 o具有
可压性好 !流动性好 !载药能力强及释药特性不受 ³‹影响
等优点 o是缓释制剂系统中极重要的亲水载体材料 o常用作
缓释制剂的亲水凝胶骨架 !薄膜包衣材料 !粘合剂 !致孔材料
等 ∀陈修毅等 ≈ty 将人参总皂苷制成大豆磷脂复合物 o然后
利用挤出 2滚圆法制备以微晶纤维素和乳糖为主要辅料的微
丸 o采用微型流化床包衣设备 o将微丸包上 ‹ ° ≤薄膜衣 o增
强了磷脂复合物的稳定性 ∀
乙基纤维素 k∞≤l是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生
物之一 o在药物缓释制剂中有多种用途 o广泛用作缓释制剂
的载体及包衣成膜材料等 o经常单独或与亲水性辅料混合 o
使药物形成稳定而有效的缓控释体系 ∀ „ ∏´¤¦²¤·和 ≥∏µ¨2
¯¨ ¤¶¨是 u种 ∞≤水分散体品种 o可用于制备多种释药速率的
缓释制剂 o选择适宜的增塑剂和恰当的配比 o可改变聚合材
料的物理性质及增强其成膜性能 ∀在相同包衣增重和增塑
剂用量下 o„ ∏´¤¦²¤·o≥∏µ¨¯¨ ¤¶¨包衣微丸均具有和 ∞≤乙醇溶
液包衣样品相似的缓释效果 o说明水分散体可以达到与有机
溶液型包衣方法相似的衣膜致密性 ∀国内有不少学者以 ∞≤
为辅料将中药制剂改成缓释剂型 o郭建平等 ≈tz 以 ∞≤ 2°∞Š
作为难溶性药物葛根黄酮的载药系统 o调节 ∞≤ 2°∞Š2葛根黄
酮的比例为 xΒs1wΒt时 o载药系统可在 t «内突释 kys1xt ?
v1yvlh o后按零级释放 o在 ts «左右释放完全 k|x1sz ?
v1tulh ∀
3q2 丙烯酸树脂类
丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的酯以一
定比例共聚而成的一类高分子化合物 ∀丙烯酸树脂可单独
或混合用作骨架材料制备缓释制剂 ∀选用不同性能的材料
及其用量和添加致孔剂可调节骨架片的释药速率 ∀丙烯酸
树脂用作薄膜包衣材料的发展很快 ∀在国外已有药用薄膜
的系列产品 o主要有德国罗姆药厂 k• ²«° °«¤µ°¤l生产 o产
品的总称为 ∞∏§µ¤ª¬·∀常用的品种有 ∞∏§µ¤ª¬·∞vs⁄o∞∏§µ¤ª¬·
vs⁄o∞∏§µ¤ª¬·r≥o∞∏§µ¤ª¬·• r• ≥o∞∏§µ¤ª¬·• ·¨¤µ§等 ∀其
中 ∞∏§µ¤ª¬·r≥在 ³‹ y1{以上的缓冲液中才能逐渐溶解 o可
作为肠溶衣材料 ∀张瑜等 ≈t{ 采用 ∞∏§µ¤ª¬·• ≥vs⁄和 ∞∏§2
µ¤ª¬·• vs⁄混合液包衣制备磷酸川芎嗪缓释小丸 o考察包
衣混合液中 u种丙烯酸树脂水分散体比例 !包衣增重 !溶出
介质 ³‹对磷酸川芎嗪包衣制剂体外释药的影响 ∀结果随
着包衣液中 ∞∏§µ¤ª¬·• vs⁄r∞∏§µ¤ª¬·• ≥vs⁄比例增大 !包衣
增重降低 !溶出介质 ³‹增大 o释药速率加快 ∀
3q3 其他
增塑剂的选择对药物的释放及衣膜的性质都有着较大
的影响 ∀常用的增塑剂有甘油 !聚乙二醇 !苯二甲酸二甲酯 !
葵二酸二丁酯 !枸橼酸三乙酯等 ∀在致孔剂方面 o以不溶于
水或水溶性极小的高分子材料为微丸的成膜材料时 o药物往
往无法从丸芯中溶解渗透出来 o常在这些材料的包衣液中加
入致孔性物质 o来增加包衣膜的通透性 o以获得所需释药速
率的包衣制剂 ∀常用致孔剂多为一些水溶性物质 o如 °∞Š
类 o°∂ °o蔗糖以及盐类等 ∀
4 体内过程
4q1 应用 °Ž2°⁄模型
应用 °Ž2°⁄模型更加准确地评价药物在体内的动力学
过程和产生药理效应的动态变化 ∀麝香保心 ³‹ 依赖型梯
度释药微丸和麝香保心丸体内药代动力学实验结果表
明 ≈t|  o冰片的药时曲线出现了双峰或三峰现象 o其 Τ°¤¬与原
丸剂相近 o而 Χ°¤¬明显降低 o血药浓度较平稳 o相对生物利用
度为 |yh o整个药时曲线相当于分剂量多次给药 o达到了缓
释目的 ~药效动力学 ≈us 以大鼠心肌营养性血流量为效应指
标测定药效动力学参数 o统计矩结果表明麝香保心 ³‹ 依赖
型梯度释药微丸和麝香保心丸的平均效应维持时间分别为
x1sx «和 u1vv «o效量平均滞留时间分别为 z1zs «和 v1ut
«o麝香保心 ³‹依赖型梯度释药微丸的效量相对生物利用
度为 tsw1svh o麝香保心 ³‹依赖型梯度释药微丸在体内具
有起效迅速 !药效持久 !缓和的特征 ∀
4q2 运用 Χ2闪烁扫描示踪法
本法可用来评价微丸在体内的分布和滞留时间 ∀它是
用放射性核素标记药物后给动物或人服用 o每隔一定时间用
Χ照相机照相 o可以进行精确定位 o其结果准确可靠 ∀宋洪
涛等 ≈ut 采用 Χ2闪烁显像示踪法进行 ³‹依赖型梯度释药麝
香保心微丸在健康志愿者体内示踪观察 o结果 ‹ ° ≤包衣微
丸在胃中崩解 o∞∏§µ¤ª¬·vs⁄ p xx包衣微丸在十二指肠崩
解 o而 ∞∏§µ¤ª¬·tss2≥ s¯sktνxl包衣微丸在空回肠部崩解 o微
丸在胃和小肠的转运时间 o于禁食状态下约为 x «o标准餐后
约为 y «o在微丸到达回盲部前已基本完全崩解 ∀表明 ³‹
依赖型梯度释药麝香保心微丸在人体内具有 ³‹依赖性梯
度崩解溶散的特征 ∀
4q3 ÷射线照片法
该法可用来研究胃肠道的过程以进行体内评价 ∀ …¤≥’w
作为基质加入聚合物和药物中 o口服后通过拍摄 ÷射线照
片来分析微丸在胃肠道内转运过程中的作用 ∀ ÷射线照片
法提供了一种在不影响正常的胃肠运动情况下 o监测整个胃
肠道的滞留时间的非侵犯方法 ∀闫惠俊等 ≈uu 应用体内 ÷射
线造影技术 o将药物与硫酸钡医用干粉混合后制成微丸 o由
志愿者 „与 …同时服用 o经医用 ÷射线造影检测 o根据各时
间段图像显示 o观察和分析该微丸在健康人体的分布位置与
运行状态 o对用 ≥∏µ¨¯¨ ¤¶¨和 ∞∏§µ¤ª¬·薄膜包衣的肠安康微丸
进行结肠靶向验证 ∀结果表明 ³‹依赖性与时间相结合的
∞∏§µ¤ª¬·薄膜包衣的肠安康微丸有能力携带药物通过胃 !小
肠 o到达结肠定位释放 ∀
总之 o由于微丸具有较好的形态特征 o良好的流动性以
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中 国 中 药 杂 志
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及明确的释药特征 o使其在药品开发和应用上越来越受到重
视 o并且随着释药系统研究深入 !制丸设备的日益先进 !微丸
制备工艺的逐渐成熟及辅料的开发和利用 o促使微丸制剂成
为口服缓控释制剂研究的主要方向之一 o有很好的开发前
景 ∀但由于绝大多数中药制剂的有效成分还不清楚 o无法
确定药物在胃肠道或其他部位的吸收特点 o这给缓控释微
丸辅料的选择 !处方设计及成型工艺增加了难度 o还有赖于
新辅料的开发 o新技术的发展 ∀相信经过广大医药工作者的
不懈努力 o中药缓控释微丸的研究能够在口服中药固体制剂
中发挥更大的作用 ∀
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(Χεντεροφ Σχιενχε ανδ Τεχηνολογψ, Σηανγηαι Υνιϖερσιτψ οφ ΤρεδιτιοναλΧηινεσε Μεδιχινε, Σηανγηαι ustusv, Χηινα)
[ Αβστραχτ] °¨¯¯¨·¶¤µ¨ °∏¯·¬³¯ 2¨∏±¬·§µ∏ª §¨ ¬¯√ µ¨¼ ¶¼¶·¨°o º«¬¦« «¤√¨ ª²²§ ©¯∏¬§¬·¼o µ¨¯¨ ¤¶¨ ¶·¤¥¬¯¬·¼ ¤±§ ∏±¬©²µ°¬·¼q • ¬·«
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≈责任编辑 鲍 雷  
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第 vu卷第 y期
ussz年 v月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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