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心室肥厚动物模型及中药抗心室肥厚研究进展



全 文 :心室肥厚动物模型及中药抗心室肥厚研究进展
陈长勋t o方文贤u
kt q上海中医药大学 中药学院 o上海 usssvu ~
u q中国中医研究院 中药研究所 o北京 tsszssl
≈中图分类号  • u{x qx ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukussvlsw2su||2sw
心室肥厚是指心室的重量增加 ∀心室肥厚不仅表现为
心肌细胞的肥大 o还有心肌间质成分和血管结构的变化 ∀长
期的负荷应激会导致不良的心肌重构 o心肌收缩力减弱 ∀心
肌重构 o心室肥厚增加了心律失常的危险性并最终导致心力
衰竭 ∀心室肥厚 !心衰可由多种原因引起 o发病率高 o危害性
大 ∀现有一些学者认为 o心室肥厚即使在早期也是一种有害
的反应≈t  ∀因此 o抑制心室肥厚的发生和发展是防治心衰的
一项重要措施 ∀近年来国内外学者对心室肥厚的发病机理
进行了深入研究 o成功制备了多种心室肥厚的动物模型和心
肌细胞肥大模型 ∀这些模型的建立不仅对深入研究心室肥
厚的发病机理 o也对筛选 !开发具有抗心室肥厚和心衰作用
的药物产生了促进作用 ∀本文重点介绍通过不同方法制备
的整体实验性心室肥厚的动物模型 ∀
1 心肌梗死导致的心室肥厚 !心衰模型
原理 }心肌梗死后 o缺血部位的心肌坏死 o非缺血区心室
肌由于心室内压提高 o室壁牵张力增加 o同时心肌局部和循
环肾素2血管紧张素系统激活以及心脏交感张力提高等促进
了心室肥厚的发生 ∀
方法 }实验可选用大鼠 !猫或狗等 ∀其中用大鼠者较多 o
本文主要以大鼠为例进行介绍 ∀取 uss ∗ uxs ª大鼠腹腔注
射戊巴比妥钠 ws ∗ xs °ª#®ªp t麻醉 ∀局部消毒后 o作气管插
管 o用呼吸机作人工呼吸k每分 zs 次 o每次 ts °#®ªp tl o开
胸 o切开心包膜 o暴露心脏 o在距冠状动脉开口 u ∗ v °° 处
结扎冠状动脉左前降枝 ∀结扎成功者可表现为心电图 ≥× 段
抬高及冠脉前降枝血液供应区心脏表面颜色由红变为灰白 o
青紫 ∀冠脉结扎后逐层缝合肌肉和皮肤 o局部消毒抗菌 ∀动
物清醒后按常规饲养 ∀结扎冠脉后约经 t 周 o左室心肌重
构 !左室肥厚即可发生 o并逐渐加重 ov ∗ w个月可发展至左心
衰竭≈u ov  ∀
注意事项 }制备心梗导致的左室肥厚 !心衰模型 o要求结
扎冠脉的位置把握适当 ∀如冠脉结扎处过于靠近冠脉开口 o
造成心肌梗死面积过大 o动物急性死亡率会很高 o但如结扎
处过于偏下 o心肌梗死面积过小 o动物的左心肥厚的发生和
≈收稿日期  ussv2st2us
≈通讯作者  ר¯ }ksutlxwuvuu|s
发展可能不显著 ∀
具有抗心肌缺血作用的药物可以预防或延缓心梗引起
的心室肥厚和心衰 o其中血管紧张素转换酶k„≤∞l抑制剂及
血管紧张素 µk„±ª µl受体阻滞剂预防或逆转心梗所致心
室肥厚的作用较好 ∀近年有报道 o钠氢交换泵2t 抑制剂
k¶²§¬∏°2«¼§µ²ª¨ ± ¬¨¦«¤±ª¨2t ¬±«¬¥¬·²µo ‘‹∞ tl有较好的预
防或逆转心梗所致心室肥厚的作用≈u ov  ∀其作用机理虽然还
不十分清楚 o但已有证据表明 o心肌梗死后 o心肌细胞内 ³‹
下降会激活钠氢交换泵 o使细胞内钠离子浓度增加 o钠离子
浓度增加可激活钠钙交换 o使细胞内钙离子浓度过度增加从
而加重心肌损伤 ∀此外 o导致心梗后心室肥厚的许多因素 o
如 „±ª µ受体 !内皮素2tk∞×2tl受体 !肾上腺素 Βt 受体等兴
奋时 o均有激活信息传导下游区 ‘‹∞ t的作用 ∀抑制 ‘‹∞
t可能是一个防治心室肥厚新的作用靶点≈w  ∀
中药对心肌缺血作用的研究已有众多报道 o其中行之有
效者被开发成新药 o用于临床的也已有不少 o但至今中药抗
心肌梗死导致的心室肥厚的研究尚少见报道 ∀
2 压力超负荷性左室肥厚
原理 }血压升高可使左室压力负荷增加 ∀心脏血流动力
长期超负荷不仅使心肌细胞肥大 o且伴有间质胶原增生 ∀其
涉及的机理既有机械因素 !神经内分泌因素 o亦有多种血管
活性物质和生长因子的参与 ∀
2 q1 自发性高血压大鼠模型方法 自发性高血压大鼠 z ∗
{周龄后左室肥厚逐渐发生 o至 tu ∗ ty周与同龄正常血压大
鼠比较心室肥厚一般已经非常显著 ∀取 tu ∗ ty周龄自发性
高血压大鼠分为给药组与对照组 o根据不同情况连续给药 w
∗ ty 周 o可检测所试药物是否具有逆转左心肥厚的作
用≈x oy  ∀
注意事项 }选用自发性高血压模型大鼠 o观察药物的逆
转左心室肥大作用时 o实验动物应尽可能选用同一周龄 !血
压升高程度较为一致的动物进行 ∀
2 q2 大鼠腹主动脉缩窄模型制备方法 取 uss ∗ uxs ª大
鼠 o麻醉 o局部消毒 o剖腹 o分离腹主动脉 o于肾动脉分支上
方 o将腹主动脉与一注射用磨去尖端的uu号针头k直径约
s qy °°l一起用丝线扎紧 o然后抽去针头 o使腹主动脉腔受
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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压缩窄 o或用特制夹子夹紧腹主动脉 o使其内径缩小至原来
的 zs h o缝合腹壁 o动物清醒后按常规饲养 ∀手术后可见外
周血压明显升高 ∀最初 v §血浆肾素2血管紧张素系统激活 o
血浆肾素 !„±ª µ水平升高 o左室开始肥厚 ∀随后 o血浆肾
素 !„±ª µ水平下降 ∀第 ts天开始血浆去甲肾上腺素k‘∞l
浓度持续提高 o心肌 „×2t受体密度 !‘∞浓度增加 ∀ u个月
左右 o左心室明显肥厚 o心肌细胞体积增大 o同时非心肌细胞
如成纤维细胞 o胶原等明显增生 o尽管有这些形态学的变化 o
心脏的泵血功能可无明显下降 ∀ w个月后 左心功能可逐渐
下降 o舒张末期压升高 o心衰逐渐发展≈z2|  ∀
注意事项 }应控制动物腹主动脉缩窄的程度尽可能一
致 ∀心衰发展的快慢与腹主动脉缩窄的程度呈正相关 ∀
2 q3 肾性高血压大鼠模型制备方法 取 uss ∗ uxs ª大鼠 o
麻醉 o取右侧卧位 o暴露肾区 o局部消毒 o在左肋弓下 o旁开脊
柱 s qx ¦°处作一切口 o入腹探出左肾 o分离出肾动脉 o在近
主动脉端套上一内径为 s qus ∗ s qux °°的 银夹 o使肾动脉
狭窄 o制成两肾一夹高血压模型 ∀如一侧肾动脉血流量减少
xs h以上 o术后大鼠血压即可逐渐升高 ou ∗ v周达高峰 ∀us
§左右已可见动物左心肥厚 o并逐渐发展 ∀
注意事项 }肾性高血压大鼠心室肥厚的程度与血压稳定
升高的程度相关 ∀而血压升高的程度又与肾动脉狭窄程度
密切相关 ∀如肾动脉狭窄程度过低 o则血压升高程度有限 o
且不能持久 ~如过度狭窄 o动物可迅速死亡 ∀
与压力超负荷相关的左心室肥大 o可能反映较长时间机
械刺激启动了细胞的一些信息传导通路 o而导致心肌肥大 ∀
例如 o活化机械敏感的离子通道 o刺激某些生长因子的释放 o
以及通过活化蛋白激酶 ≤ k°Ž≤l !丝裂原活化蛋白激酶
k  „°Žl而介导心肌肥大 ∀但值得一提的是药物抑制压力
超负荷诱导的左室肥厚作用并不一定同其抗高血压作用强
度呈正相关 ∀如直接扩张血管药肼屈嗪k«¼§µ¤¯¤½¬±¨ l降压作
用明显却无抗心室肥厚作用≈y ots  ∀新型的 ‘‹∞ t 抑制剂
≤¤µ¬³²µ¬§¨ 并无明显的降血压作用却具抗心室肥厚的效
应≈v  ∀ „≤∞抑制剂卡托普利及 „±ª µ受体拮抗剂既具有抗
高血压作用又具有抑制左心肥厚作用 ∀依钙磷酸酶k¦¤¯2
¦¬±¨ ∏µ¬±l抑制剂亦可防止上述模型的左室肥厚和纤维组织增
生≈tt  ∀
这些资料提示 o除压力刺激因素外 o可能有其他一些因
素参与 !介导了这一类型的心肌肥大 ∀其中较多的研究资料
提示局部以及循环肾素2血管紧张素系统激活是心肌肥大 !
心肌间质纤维化发生的重要病理机制 ∀此外 o也存在着这样
的可能 o即 }压力超负荷启动了介导心肌肥大的信息传导通
路后 o单纯的降低压力负荷可能不足以终止下游区已经激活
的传导通路 ∀
有报道 o大鼠腹主动脉缩窄 w周后腹腔注射黄芪注射液
ts ª#®ªp t#§p t o连续给药 {周 o结果无显著降低模型动物血
压的作用 o但与模型组动物比较 o可降低左心室重量r体重指
数 o改善心衰动物的心肌收缩功能≈tu  ∀另有报道 o制备肾性
高血压模型后 ts §o给大鼠灌服冬虫夏草煎剂 t ª#®ªp t o每
天 u次 ous §后明显降低肾性高血压大鼠的血压 o并能抑制
肾性高血压时发生的心室肥厚≈tv  ∀
3 儿茶酚胺诱导的心室肥厚
原理 }心肌缺血或心脏压力超负荷时 o交感神经活性提
高 o循环中的儿茶酚胺含量明显增加 o这是左室肥厚中最敏
感的调节代偿机制之一 ∀血浆中的 ‘∞浓度与左室重量指
数在一定程度上呈正相关 ∀因此 o给动物持续注射大剂量
‘∞或其他儿茶酚胺类活性物质可制备心肌肥大模型 ∀
3 q1 ‘∞诱导心室肥厚方法 取大鼠皮下植入微型 ‘∞渗
透泵 o可根据不同情况 o使其恒速释放 ‘∞ u qs ∗ tw qs °ª#
®ªp t#§p t连续 v ∗ tw §∀术后可见大鼠血压升高 o外周阻力
增加 o左心室重量指数 !心肌纤维直径明显增加 o心输出量减
少 ∀在给予 ‘∞后的 t ∗ v §oŒ 和 ¶型胶原表达 !心房肽
k„‘°l表达上调 ∀肾上腺 ΑoΒ受体阻滞剂合用可以缓解 ‘∞
引起的多种 °• ‘„ 表达上调 ∀钙离子阻滞剂可以降低 ‘∞
引起的后负荷增加 o但减轻心室肥厚作用不明显≈tw  ∀另外 o
‘∞可致 ∞× °• ‘„基因表达增强 ∀而每日给予 ∞× „ o ∞ׅ
授体抑制剂 o如 ¥²¶¨±·¤±可抑制植入 ‘∞渗透泵所致心室肥
厚 ∀由此推测 o内源性 ∞×2t也对 ‘∞引起的心室肥厚起一
定作用≈tx  ∀
3 q2 异丙肾上腺素kŒ≥’l诱导心室肥厚方法 取大鼠皮下
注入微型渗透泵 o使其恒速 !持续释放 Œ≥’ t ∗ w °ª#®ªp t#
§p t o连续 v §以上 o即可致心室重构 o心脏指数明显增加 o心
肌细胞体积增大 o但心肌细胞数减少 o心脏胶原组织明显增
生 ∀反映心肌细胞肥厚的相关基因 o如转移生长因子2Βt
k× Šƒ2Βtl o„‘°等表达增强≈ty  ∀
注意事项 }上述所提微型渗透泵有多种不同规格 o泵内
注入药液的类别和浓度可根据实验需要自行配制 ∀亦有研
究人员用盐酸苯福林k°∞l注入泵内取代 ‘∞o使恒速释放 °∞
vs ∗ xs °ª#®ªp t#§p t ∀每只微型渗透泵只能使用 t次 ∀根
据型号不同植入皮下后持续 !恒速释放药液有一定时限 o一
般为 z §∀亦有研究者采用皮下注射 x °ª#®ªp t#§p t Œ≥’ o取
代用渗透泵恒速给药 o亦可达到制备左心室肥厚的目的 ∀但
笔者曾用皮下注射 ‘∞与渗透泵恒速给予 ‘∞的方法进行比
较 o发现皮下注射 ‘∞法易致动物死亡 o诱导心室肥厚的效
果不太理想 ∀
另有人取大鼠 o每日递减性皮下注射 Œ≥’ us ots ox °ª#
®ªp t o再以 v °ª#®ªp t#§p t剂量维持注射 ts §o共 tv §o制备
心肌肥大 !心衰模型 ∀结果 o模型鼠可见血液 ∞× 水平提高 o
降钙素基因相关肽k≤ Š• °l显著降低 ∀而给予由人参 !麦冬 !
毛冬青等组成的养心康则能降低模型动物血浆 ∞× 水平 o升
高 ≤ Š• °含量≈tz  ∀
4 持续抑制一氧化氮合酶诱导心室肥厚
原理 }内源性一氧化氮对防止心肌缺血和心室肥厚具有
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中 国 中 药 杂 志
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积极作用 o长期抑制一氧化氮合酶则可诱导心室肥厚 ∀
方法 }uss ∗ uxs ª大鼠 o常规饲养的同时将一氧化氮合
酶抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯k‘Š2±¬·µ²2¯ 2¤µª¬±¬±¨ ° ·¨«¼¯
¶¨·¨µoΛ2‘„  ∞l放入饮水中 o使其口服量为 us ∗ tus °ª#
®ªp t#§p t ok或在饮水中加入 t ª#p t浓度 Λ2‘„  ∞l连续 w
∗ {周 o可见大鼠血压明显升高 o冠状动脉壁厚度增加 !管腔
缩小 o心肌细胞肥大 o心脏纤维组织 !胶原组织明显增生 ∀如
连续大剂量口服 Λ2‘„  ∞ {周以上 o大鼠死亡率可达 vv h ∀
亦可通过给大鼠腹腔注射 Λ2硝基精氨酸k Λ‘‘„lz ∗ { °ª#
®ªp t#§p t o共 w 周 o诱导心室肥厚 ∀ Λ2精氨酸可对抗 Λ2
‘„  ∞或 ‘‘„ 的上述作用 ∀此外 o每天口服阿替洛尔
k¤·¨±²¯²¯l !普萘洛尔k³µ²³µ¤±²¯²¯l≈t{  !„≤∞抑制剂 o„±ª µ及
Œ型受体阻滞剂等均可降低 Λ2‘„  ∞长期给药所致的血压
升高 !心室肥厚 ∀葡萄酒中的多酚类化合物 ³µ²√¬±²¯ 亦有上
述作用≈t|  ∀肼屈嗪可降低此模型大鼠的血压 o但并无抗心
室肥厚的作用≈us  ∀推测 o抑制一氧化氮合酶使 ‘’ 生成减
少 o进而使血压升高不是引起心肌肥大的唯一途径 ∀ ‘’ 降
低还可通过其他途径介导  „Ž°激活及心肌细胞肥大 ∀
中药抗持续抑制一氧化氮合酶诱导心室肥厚的作用尚
未见报道 ∀
5 野百合碱诱导的右心室肥厚
原理 }肺动脉高压是导致右心室肥厚和心衰的重要因素
之一 o并可伴有很高的死亡率 ∀野百合碱 k °²±²¦µ²·¤¯¬±¨ o
 ≤ ×l最初可损伤血管内膜 o使肺血管舒张功能下降 o血管阻
力增加 o肺动脉高压 o进而导致右心室肥厚和心力衰竭 ∀
方法 }取 uss ∗ uxs ª大鼠 o皮下注射  ≤ × xs ∗ ys °ª#
®ªp t ∀注射  ≤ × 后动物按常规饲养 ou ∗ v 周后 o模型鼠右
心室逐渐肥厚 o右心室r体重指数增加 o部分心肌细胞出现坏
死 o单核细胞浸润 o纤维增生 o右心收缩压及舒张末期压上
升 o中心静脉压可显著增加 o心输出量减少 ∀右心室 „‘°
°• ‘„基因表达增强 ∀∞×2„ 受体拮抗剂 o口服型前列环素
及 ‘‹∞2t抑制剂 ¦¤µ¬³²µ¬§¨ 对  ≤ × 引起的右心室损害 o右
心肥厚和心衰均有较好的改善作用≈ut  ∀
注意事项 } ≤ × 可用 t °²¯#p t ‹≤¯溶解后用 s qx °²¯#
p t ‘¤’ ‹ 调节至 ³‹ z qws o再用磷酸缓冲液调节至所需浓
度 o或用乙醇和生理盐水kuΒ{l混合液溶解至所需浓度 ∀
从中药防己中提取的粉防己碱是一种作用较弱的钙拮
抗剂 o对血管平滑肌具有松弛作用 o尤其对小血管的松弛作
用更明显 ∀大鼠皮下注射  ≤ × 后第 u 天灌服粉防己碱 xs
°ª#®ªp t或 tss °ª#®ªp t o每天 u次 o连续 v周对  ≤ × 诱导
的肺动脉高压有明显治疗作用 o能使肺动脉构型重新逆转 o
血管阻力降低 o肺动脉高压下降 o右心肥厚减轻≈uu  ∀
6 慢性低氧诱导的右心室肥厚
原理 }在慢性低氧环境中 o肺动脉壁细胞损伤 o结构重
组 o肺细小动脉壁明显增厚 o肺动脉阻力增加 o呈高压 o从而
右心收缩压提高 o并逐渐导致心肌胶原含量增加 o形态发生
变化及右心室肥厚 ∀
方法 }取大鼠间断性置常压低氧的饲养仓内 ∀仓内氧含
量通常为kts ? tl h o二氧化碳浓度为kx qx ? s qxl h ∀动物
放低氧仓内 { ∗ ts «#§p t oy §r周 o连续 tx ∗ ys §∀缺氧大鼠
tx §后右心室肥大指数开始增大 ovs §后较正常大鼠右心室
明显肥厚 ∀亦可将大鼠间断性置于减压低氧的饲养仓内 ∀
减压仓的气压约相当于海拔 w sss ∗ x sss ° 高度的状况 ∀
动物放减压仓内 { ∗ ts «#§p t oy §r周 o连续 vs ∗ ys §o可致右
心室肥厚 ∀低氧导致的右心室肥厚程度与血浆 ∞× 浓度增
高呈正相关 ∀血浆及右心组织的 „±ªµ含量提高 o同时常伴
有血液黏滞性增加 ∀已有实验显示 o„≤∞抑制剂≈uv 以及选
择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂如尼群地平≈uw 等可预防
或减轻缺氧性右心肥厚 ∀
大鼠在常压缺氧造模前 v §开始口服黄芪 ux ª#®ªp t#
§p t o缺氧 tx ∗ vs §与模型对照鼠比较 o肺动脉压明显降低 o
右心室肥大指数明显下降 o与正常动物比较无明显差异≈ux  ∀
川芎嗪腹腔注射给药 {s °ª#®ªp t#§p t o连续 u ∗ w周 o能改善
低氧高二氧化碳所致肺动脉高压 o保护血浆抗凝血酶2 ¶的
活性 o降低血液黏稠度 o减轻右心肥大≈uy  ∀
除上述模型外 o其他类型的动物心室肥厚模型还有不
少 o如用 ⁄¤«¯2盐敏感大鼠通过喂饲高钠盐饲料 w ∗ x周诱发
的左室肥厚模型≈uz  o用拟前列腺素 ƒuΑk°ŠƒuΑl药物≈u{ 以及
通过腹腔注射 Λ2甲状腺素 t °ª#®ªp t#§p t连续 ts §诱导的
心室肥厚等 ∀
不同的模型从不同侧面反映了人类心室肥厚的一些病
理变化 ∀对各种心室肥厚动物模型的研究发现 o心室肥厚并
非是一种生理性的 !良性的 !适应性的代偿过程 o而是一种可
导致心功能严重损害的病变过程 ∀心肌重构 o心室肥厚的发
病机理是多方面的 o其中局部与循环神经内分泌因素可能较
血流动力学因素起更大的作用 ∀对药物抗心室肥厚作用的
研究 o最好选择多种模型进行 ∀虽然抗心室肥厚的基础和临
床研究近年取得了显著进展 o但对心室肥厚的发病机理 o药
物预防和逆转心室肥厚的作用环节等基础理论仍有许多问
题尚待探索 ∀对各种心室肥厚动物模型的制备以及对其原
理的研究也应不断提高和完善 ∀这对深入阐明心室肥厚的
发病原理 !病理机制及对发掘有效抗心室肥厚及心衰药物具
有重要意义 ∀
中药抗心肌肥大的作用研究至今报道不是很多 o研究工
作尚待深入 ∀结合中医药理论并以之为指导从中药中发掘
具有防治心室肥厚 !心功能衰竭的药物还有大量的工作要
做 o相信随着工作的深入 o在这一领域的研究会有所收获和
突破 ∀
≈参考文献 
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第 u{卷第 w期
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中 国 中 药 杂 志
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≈责任编辑 古云霞 
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第 u{卷第 w期
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中 国 中 药 杂 志
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